丙肝新进展

目前国内临床上最常用的19种α干扰素（包括暂未上市的） 商品名 干扰素类型 生产单位 赛若金 α1b 深圳科兴公司 干扰灵 α1b 上海生物制品研究所 运德素 α1b 北京三元基因工程有限公司 罗荛愫 α2a 瑞士罗氏公司 派罗欣 聚乙二醇化α2a（40KD） 瑞士罗氏公司 福康泰 α2a 长春生物制品研究所 莱福隆 α2a 长生药业股份公司 迪恩安 α2a 辽宁生物制品研究所 因特芬 α2a 沈阳三生制药公司 贝尔芬 α2a 新大洲药业公司 干扰能 α2b 美国先灵葆雅公司 佩乐能（刚上市） 聚乙二醇化α2b（12KD） 美国先灵葆雅公司 安达芬 α2b 安科生物制品公司 隆化诺 α2b 丽珠集团苏州新宝药厂 安福莱 α2b 浙江汉生制药厂 利芬能 α2b 哈尔滨里亚哈尔公司 安福隆 α2b 天津华立达公司 干复津 复合α 美国安进公司 惠福仁 复合α 英国葛兰素史克公司 2007年第42届欧洲肝病研究学会年会报道(二) 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗 在本届欧洲肝病研究学会(EASL)年会上,关于慢性丙型肝炎的临床研究主要集中于治疗方面,包括聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合利巴韦林(RBV)治疗的长期疗效,抗病毒治疗策略,某些特殊人群[如无应答(NR)者及肝移植后丙型肝炎复发者]的抗病毒治疗,以及正在进行的新型抗病毒药物临床试验的阶段结果报告等。 PEG-IFN与RBV联合治疗 PEG-IFN与RBV联合治疗是慢性丙型肝炎的标准治疗,本届年会上报告了其长期疗效和阻止肝移植后疾病进展的研究,以及RBV的相关研究。 长期疗效 Swain等报告了PEG-IFNα-2a单一或联合RBV治疗慢性丙型肝炎的5年随访结果。在9项随机试验中,最终的病毒学评价提示血清丙肝病毒(HCV) RNA阴性者为随访对象,每年检测血清HCV RNA,持续5年。试验共纳入997例患者,其中163例采用PEG-IFNα-2a单一治疗,741例采用PEG-IFNα-2a与RBV联合治疗,另有93例合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者采用单一或联合治疗。 结果显示,在随访期内,99%患者(989/997例)的HCV RNA持续阴性,则被认为治愈,仅8例患者在完成治疗后平均2年内未治愈,他们是真正的复发或是再感染尚不能确定。 特殊人群的抗病毒治疗 Carrion等的研究纳入81例感染HCV的肝移植患者,评价抗病毒治疗对疾病进展的影响。其中54例慢性丙型肝炎复发伴轻度肝纤维化(0~2级)患者,随机分配至非治疗组(A组,27例)和PEG-IFNα-2b联合RBV 48周治疗组(B组,27例)。另外的27例复发患者伴严重肝纤维化(3~4级),接受抗病毒治疗(C组)。 结果显示,B组的13例(48%)和C组的5例(18.5%)复发患者,获得持续病毒应答(SVR)。81例患者中,肝纤维化进展1级以上的共40例(49%),其中A组19例(70%),B组7例(26%),C组14例(54%)。 肝纤维化恶化者的肝静脉压力梯度从6.5 mmHg增加到13 mmHg,肝纤维化得到改善者的从5 mmHg下降到3.5 mmHg,肝纤维化稳定不变者的则保持在6.5 mmHg。研究提示,抗病毒治疗是与肝纤维化进展或稳定相关的惟一独立因素,抗病毒治疗后HCV清除可减慢疾病进程,改善组织学变化,并降低肝静脉压力。 基因型与个体化治疗 现行慢性丙型肝炎抗病毒治疗的疗程是依据基因型确定。基因Ⅰ型患者采用PEG-IFN联合RBV治疗48周,基因Ⅱ型或Ⅲ型采用PEG-IFN联合RBV治疗24周。 基因Ⅰ型患者治疗12周时,未获得完全早期病毒学应答(cEVR)或部分早期病毒学应答(pEVR,即12周时病毒载量下降≥2 log10 拷贝/ml而未实现HCV RNA转阴),则提示获得SVR的可能性很小,建议停药。 近年来,有学者提出病毒在可检测限水平以下的治疗时间,是判断疗效的重要因素。通过在4周和12周时进行检测,判断患者的应答情况,从而采取不同的治疗方案。这成为目前临床研究的热点,即强调慢性丙型肝炎的个体化治疗。 Mangia等的一项多中心随机双盲对照实验,纳入663例慢性感染HCV Ⅰ型患者,分别接受PEG-IFN联合RBV标准治疗48周,或个性化治疗24周、48周、72周后,评价HCV RNA达可检测限水平以下的治疗时间与获得SVR的相关性,以及SVR与快速病毒学应答(RVR,即4周时即获得病毒转阴)的相关性。 治疗8周时,个性化治疗组和标准治疗组分别有236例(54%)和121例(55%)的患者获得病毒学应答,比较两组的HCV RNA达检测限水平以下者,分别有111/318例(35%)和45/163例(28%)获得SVR,两组无显著差异。治疗12周时,两组中HCV RNA达检测限水平以下者,获得SVR的分别为32/50例(64%)和5/15例(33%)。结果显示,延长治疗时间可获得到更好的SVR。 Dalgard等报告了NORTH-C试验的结果。试验纳入428例基因Ⅱ或Ⅲ型的HCV RNA阳性的初治患者,随机分为14周(A组)和24周(B组)治疗组,采用PEG-IFNα-2b(1.5 μg/kg)和RBV(800~1400 mg/日)联合治疗。结果显示298/428例(70%)患者获得RVR。意向治疗显示A组和B组获得SVR的比率分别为81%(121/149例)和88%(131/149例),符合方案分析显示A组和B组获得的SVR比率分别为91%(115/27例)和95%(95/100例),这提示PEG-IFNα-2b联合RBV治疗基因Ⅱ或Ⅲ型患者时,24周疗效并不优于14周疗效。 RBV的相关研究 RBV在提高患者的SVR率及降低复发率方面发挥重要的作用,但其不良反应常常限制了它的应用。 Maynard等报告了4周时稳态RBV血浆浓度与SVR的相关性。研究纳入22例感染基因Ⅰ型HCV的患者,给予PEG-IFNα-2b 1.5 μg/(kg•周)联合RBV 800~1200 mg/日。治疗48周时,10例(46%)患者获得SVR,12例治疗NR。4周时RBV血浆浓度中位数为1.74 mg/ml,NR者为1.57 mg/ml,SVR者为2.32 mg/ml(P=0.04)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示,1.89 mg/ml的阈值提示最高的敏感性/特异性比,即70%RBV血浆浓度在1.89 mg/ml以上者随后获得了SVR。当RBV阈值达到2.70 mg/ml时,所有患者均取得SVR。这项研究显示,4周时RBV血浆浓度能够预测SVR,监测血浆RBV水平可指导抗病毒治疗。 Zehnter等研究了肾小球滤过率(GFR)与标准化RBV剂量的SVR、耐受性及RBV剂量调整的相关性。研究纳入1615例患者,92.8%的患者GFR>90 ml/(min•1.73 m2)(A组),6.6%(107例)的患者GFR在60~90 ml/(min•1.73 m2)之间(B组),还有10例患者的GFR≤60 ml/(min•1.73 m2)。A组与B组获得SVR的比率分别为61.4%(920/1498例)和41.1%(44/107例),治疗中断的比率分别为20.7%和29.0%,B组中RBV导致的贫血发生率为35.5%,显著高于A组(16.1%)。研究提示,GFR对预测SVR具有重要作用。 Taribavirin(TBV)是RBV的前体。Marcellin等报告了一项有关TBV的Ⅲ期试验结果。研究中的962例患者以2:1的比例随机分配到TBV组和RBV组,前者给予患者TBV600 mg,每日2次,后者则为根据体重决定RBV剂量(1000~1200 mg/日)。结果显示,TBV组贫血发生率降低,但抗病毒疗效也下降。 Palmer等的研究中,在PEG-IFN使用前,预先给予TBV,使其达到稳态血浆浓度,观察此给药方式对一级病毒动力学的影响。结果显示,预先治疗组和标准组的贫血发生率分别为4.5%和5.0%,无显著差异,但预先治疗组患者的HCV RNA下降较为显著。 抗病毒药物的新进展 白蛋白干扰素 白蛋白干扰素(Alb-IFN)是一类新的大分子物质修饰的干扰素,其半衰期较PEG-IFN 更长,本届年会上报告了Alb-IFN 的2项II期临床研究结果。 Zeuzem等评价了Alb-IFN联合RBV治疗基因Ⅰ型慢性丙型肝炎12周时疗效和安全性。研究共纳入458例患者,接受Alb-IFN 900 μg,q2w(A组),或1200 μg,q2w(B组),或1200 μg,q4w(C组)。意向治疗分析显示,治疗12周时,3个组的SVR率分别为59.3%、55.5%和52.6%,而PEG-IFN组为54.4%。研究中,坚持了80%治疗方案以上的患者和体重大于75 kg的患者,Alb-IFN治疗组的SVR率维持较高,且复发率降低。但是,Alb-IFN治疗组中因不良事件导致停药的事件,较PEG-IFN组增多。 Bain等评价了Alb-IFNα-2b治疗基因Ⅱ型或Ⅲ型慢性丙型肝炎患者的安全性和疗效。研究中,43名受试者随机按1:1分配到皮下注射Alb-IFNα-2b 1500 μg,q2w组或q4w组,均联合RBV 800 mg/d治疗。研究显示,Alb-IFNα-2b总的耐受性尚好,q4w治疗组无剂量减少的报告,而q2w治疗组中10%患者的剂量减少。结果提示,在q2w和q4w治疗组之间,HCV RNA低于检测限水平的受试者比例无显著差异。总的治疗终点应答率为77%(33/43例),基因Ⅱ型和Ⅲ型的结果相似。SVR结果尚未报告。 IFNω Novozheov等报告了IFNω单独给药或联合RBV治疗基因Ⅰ型慢性丙型肝炎的安全性、耐受性及抗病毒疗效(Ⅱ期研究)。 研究中,102例受试者随机分组,单用IFNω治疗组有21/35例(60.0%)获得早期病毒学应答(EVR),联合治疗组有56/67例(83.6%)获得EVR。结果提示,IFNω耐受性较好,共有4例严重不良事件报告,最常见的导致减少剂量的事件为贫血和中性粒细胞减少。SVR结果尚未报告。 Valopicitabine NS5B聚合酶抑制剂valopicitabine(NM283)是一种新的抗病毒药物。 Lawitz等报告了NM283联合PEG-IFN,治疗HCV基因Ⅰ型初治患者24周和48周的结果(Ⅱb期试验)。研究提示,治疗4~12周时,病毒下降率与NM283的剂量相关。12周时,大多数患者的HCV RNA在可检测限水平以下。治疗终点(48周)的部分数据显示,NM283联合PEG-IFN可保持HCV RNA的持续抑制,且耐受良好。 Afdhal等报告了,在HCV Ⅰ型感染者及PEG-IFN/RBV治疗NR者中,NM283单用或联合PEG-IFNα-2a治疗1年的临床试验(Ⅱb期)结果。48周的试验结果显示,对于PEG-IFN/RBV治疗NR的慢性丙型肝炎患者,NM283有可能成为将来联合方案的一种药物。同时,研究还提示对于NR者,完全抑制病毒具有一定的难度。对于NR的治疗策略,应考虑不同作用机制及互补抗性药物的联合。 Telaprevir VX05-950-104研究(PROVE1)是telaprevir(TVR)的随机对照试验的Ⅱ期研究。McHutchison等报告了PROVE1的中期结果。研究纳入250名受试者,随机分成4组,其中3个治疗组随机接受TVR 750 mg,Q8h,PEG-IFNα-2a 180 μg/周和RBV 1000~1200 mg/日,治疗12周后,继续0、12和36周的PEG-IFNα-2a和RBV治疗(TVR/PR组)。对照组接受48周的PEG-IFNα-2a/RBV治疗。 结果显示,TVR/PR组和对照组的不良事件发生率(80%对75%)无显著差异,但TVR/PR组中由于不良事件导致停药者比对照组的增多(9%对3%)。12周试验结果显示,TVR/PR组HCV RNA在可检测限水平以下患者的比例为88%,对照组为52%。 Celgosivir Celgosivir活性代谢产物是α-糖苷酶-1(一种病毒装配与释放所需的宿主酶)的强效抑制剂。 Kzita等报告了一项多中心、双盲、对照研究的Ⅱ期结果。研究中的57例HCVⅠ型感染患者,包括治疗NR者和部分应答者。这项研究首次证明了,在NR者中celgosivir联合PEG-IFN/RBV治疗具有显著降低HCV RNA的作用,且耐受性好。 HCV-796 HCV-796是一种HCV RNA依赖的RNA多聚酶抑制剂,已有试验证实其单一疗法时,对多种HCV基因型具有抗病毒活性。 Villano等报告了HCV-796联合PEG-IFNα-2b的抗病毒活性、药物动力学和安全性。HCV-796联合PEG-IFNα-2b与单用HCV-796的药物动力学参数无显著差异,但联合用药后降低血浆HCV RNA水平作用显著。常见的不良事件明显与干扰素相关。HCV-796联合PEG-IFNα-2b对各型基因型均有抗病毒活性,且均较两药单用疗效显著。 BILB1941 BILB1941是一种HCV RNA依赖的RNA多聚酶的非核苷类抑制剂,在体外具有强效且特异的抗病毒作用。Erhardt等对BILB1941的体内安全性、药代动力学及抗病毒作用进行了研究。初步结果显示,BILB1941作为口服单一给药,对HCV基因Ⅰ型具有抗病毒活性,但是高剂量时,因胃肠道反应而不能耐受。 DEBIO-025 DEBIO-025是一种口服的蛋白酶抑制剂,在体外具有较强的抗HCV活性。 Herrmann等进行了一项HIV、HCV混合感染患者的随机、双盲、空白对照研究,观察了DEBIO-025对HCV病毒载量的影响。应用DEBIO-025 1200 mg,每日2次,治疗14日后,平均病毒载量下降了3.6 log10 拷贝/ml。 ACH-806 Pottage 等报告了一种NS4A拮抗剂ACH-806(GS-9132)的短期抗病毒活性及安全性。ACH-806是一种在体外实验中具有强效抗HCV基因Ⅰ型活性的复合物,其作用机制涉及与NS4A结合、抑制功能性复制复合物的形成而使病毒RNA合成降低。临床试验结果显示,ACH-806可导致血肌酐水平升高及蛋白尿,因而被终止进一步的临床研究。但是,这项研究还是证明了NS4A可作为治疗靶标的有效性,支持研发下一代的复合物。