不同构型乳酸对乳酸-羟基乙酸直接熔融共聚产物的影响

第23卷 第2期 Vo1．2 3 No．2 科 学 与 工 程 学 报 of Materials Science& Engineering 总 第94期 Apr．2005 文章编号：1004．793X(2005)02—0172—05 不同构型乳酸对乳酸．羟基乙酸直接熔融共聚产物的影响 汪朝阳 ，赵耀明 ，王 方 (1．华南理 -I-大学材料学院，广东 广州 510640：2．华南师范大学化学系，广东 广州 510631) 【摘 要】 分别以外消旋乳酸(D，【广LA)和左旋乳酸(L—LA)为原料，与乙醇酸(GA)直接熔融共聚，以0．5％氯化哑 锡为催化剂，在 165℃、70Pa下反应 10h，合成 了不同配 比的系列生物降解高分子乳酸．乙醇酸共聚物(PLGA)。用 GPC、 FTIR、。H NMR 、DSC、X．射线衍射等进行征，发现原料乳酸(LA)的构型对聚合物的 Mw、Tg、结品性 、组成等产生影响。 单体投料摩尔比 LA／GA=50／50时，D，L—PLGA的[ ]和 Mw比 L一型大：以 D，L-LA为原料时，共聚物结构相对简单，共聚 物性质易受 GA链段控制。投料摩尔百分比IA(或 GA)≥90％时 ，共聚物易于结晶，以 I LA为原料时更为明显。利用 H NMR数据计算共聚物组成 ，发现 GA组分含最高于其投料值，且 D，L-PLGA中 GA的组成高于 L．型产物=、根据上述实验 事实，提出 D，【广LA、L．LA分别与 GA共聚时，由于 GA在 聚中反应速率 比L～高，并且D，L广LA与 L．LA存在反应速率差 异，故有不同反应机理。 【关键词】 外消旋乳酸(D，L-LA)；左旋乳酸(I，LA)；直接熔融共聚；生物降解高分子；乳酸．乙醇酸共聚物(PL— GA)；反应机理 中国分类号：TB39，TQ316 文献标识码：A Influences of Different Lactic Acid Conformation on。Copolymer of Lactic Acid and Glycolic Acid Synthesized via Direct Melt Copolymerization W ANG Zhao．yang 一．ZHAO Yao．ming ．WANG Fang (1．Institute of Materials，South China University of Technology，Guangzhou 510640，China 2．Department of Chemistry．South China Normal University，Guangzhou 510631，China) 【Abstract】 Respectively using L-lactic acid(L-LA1 and D，L-lactic acid(D，L-LA)as starting material，and via direct meh eopolyeondensation with glyeolie acid(GA)，serial poly(1actic acid—glycolie acid)(PLGA)with different tool feed were synthesized after 10h’s polymerization under 165 oC and 70Pa，and 0．5 wt％ SnC12 as catalyst．These biodegradable polymers were characterized with GPC， fTrIR， H NMR，DSC and X—ray diffraction．It was f0und that PLGA synthesized from L-LA and D，L．IJA have nlany differences in Mw，Tg， erystallity and composition．When the mol feed ratio of LA to GA was 50／50，both the intrinsic viscosity(1 ])and weight-average molecular weight(Mw)of D．L—PLGA were higher than that of L-PLGA．Using D，L-LA as starting material，the structure of eopolymer PI GA was relatively simple，and its properties were apt to be controlled by GA chain segment in copolymer．When the feed tool percentage of monomer (LA or GA)was more than or equal to 90％ ，the eopolymer was apt to be c~'stalline，and the aptness was more o})、ious fbr LA monomer． Th e Composition percentage of GA in PLGA was not only higher than the feed tool percentage of GA，hut also the GA percentage in D，L- PLGA was higher than in L-PI GA． Based on the above，the c0p0lyme rizati0n mechanism was proposed．The different monomers may have different reaction velocities．the reaction velocity of GA was quicker than that of L-LA，and that of D，I，I A was the slowest of three．Thus， when monomer GA respectively reacting with D，L-L．A and L-IJA．the reaction mechanism of direct melt c0p0ly ()n(1ensati()n was different．． 【Key words】 D，L-lactic acid(D，L-LA)；L-lactic acid(L-LA)；Direct meh cop()lyc0ndensati0n；Biodegradable polymer；Poly (1actic acid—glycolic acid)(PLGA)；Reaction mechanism 收稿日期：2004—05．10；修订日期：2004—07—21 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助项日(98056110)、广东省自然科学基金资助项目(980504、020885) 作者简介：汪朝阳(1970一)．男，湖北孝感人 博士、华南师范大学化学系副教授，丰要从事生物降解高分子和有机台成 面的研究工作，E-mail：wangwang． zhaoyang@ tom corn 料 材 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 23卷第 2期 江朝阳，等 ．不同构型乳酸对乳酸一羟基乙酸直接熔融共聚产物的影响 。 l73 。 1 前 言 乳酸．乙醇酸共聚物(PI GA)无毒 、生物兼容、可在生物 体内外降解，是重要的生物医用材料 ，口 应用于手术缝合 线、药物缓释载体 、组织等领域 。’ 。但足，长期 以来。 PLGA通常用二步法合成，即先用乳酸、乙醇酸等分别环化 合成丙交酯、乙交酯、乙丙交酯等，再将进行开环聚合 ， 其路线长，总得率低，成奉较高，使其应用受到限制 ；而 且，乙交酯和丙交酯开环共聚时，环状 体之间的竞聚率不 同 ，对 PLGA的结构与性能有较大影响。 为了寻找 PLGA新的合成 ，近年来以乳酸(LA)、乙 醇酸(GA)为原料的亩接合成法开始引人注目 ，特别是通 过简单易行的商接熔融共聚法 ’ 。但为了提高 PLGA的相 对分子质量 ，目前多使用昂贵的左旋乳酸(L—LA)进行合成 ， 而鲜见以廉价的外消旋乳酸(D，L．LA)为起始原料 的研究。 同时，对 LA、GA熔融共聚中 LA使用不同原料时，LA的构型 是否对 PLGA共聚物结构 、性能 、乃至反应机理等存在影响， 尚未见文献报道。 因此，为了进一步降低生物降解材料 PLGA的合成成 本，并探索 I|A与 GA商接熔融共聚的反应规律，本研究采用 不同构型的 IJA，尤其是国产 D，L广IJA，分别与 GA熔融共聚， 合成了系列不同投料比的 PLGA，用多种手段对其进行了表 征，发现其对共聚物结构与性能存在重要影响，如住 GA／LA 摩尔投料比为 50／50时 D，I，型 PI GA的相对分子质量更大 等现象。在此基础上，探讨了 LA、GA直接熔融共聚的反应 机理 2．1 仪器与试剂 2 实验部分 乙醇酸(GA)，CP，上海恒信化学试剂有限公司；左旋乳 酸(L．LA)，日本和光纯药工业株式会社；外消旋乳酸(D，I广 LA)，AR，广州化学试剂厂；氯化亚锡(SnC1 )，AR，广州市东 红化工厂；其他试剂，均为市售化学纯或分析纯。 德国 Bruker Vector 33型傅里 叶红外光谱仪 (KBr压片 法)；Bruker公司 DRX．400型核磁共振仪(CDC1 为溶剂和内 标物，400MHz)；美 国 Perkin．Elemer DSC7热分析仪进行 DSC 分析(升温速率 l0cc／rain，载气氩气，流速 20mUmin)；日本 Rigaku D／max．1200X衍射仪(Cu靶， 射线，单色器滤波 ， = 1．5406 X 10 。m ， 描范 围 2e=1。～40。，步进 扫描 △2e： 0．1。，每步5秒)；聚合物的相对分子质量及其分布，由Waters 515 HPLC在以 THF为溶剂 、聚苯乙烯为f，示样、流速 1mL／min、 35cc的条件下测定： 2．2 实验方法 参考乳酸直接熔融均聚法合成聚乳酸 。，以 L．乳酸(I广 LA)、外消旋乳酸(D，LLA)和乙醇酸(GA)为原料 ，分别按不 同摩尔比投料(表 1)，先进行除水处理 ，之后加入催化剂 SnCI，(用量为反应物质量的0．5％)，在温度 165cc、压力 70Pa 下反应 lOh。反应结束后 ，提纯、真空干燥得到 白色固体。 乌氏黏度汁测定聚合物特性黏度[T)]，并进行 GPC等其他测 试 3 结果与讨论 3．1 不同 LA构型对 PLGA性能的影响 3．1．1 特性黏度与相对分子质量 尽管 LA的构型不 同，不同投料比 PLGA在有机溶剂中的溶解性类似，GA投料 量≥70％时，聚合物在 CHCI 、THF巾的溶解度开始变差，乃 至不溶。因此 ，以CHCI 为溶剂(25cc)测定 PLGA的特性黏 度[T)]，以 THF为溶剂用 GPC测定其 Mw，GA投料量为 0～ 50％时的测定结果见表 1所示。 Table 1 GPC test results of PLGA respectively from D．L—LA and L-LA 从 GPC测试结果看，不同构型、相同投料 比时的保留时 间都接近；而且，在 GPC流出曲线上都仅出现一个峰，Mw， Mn也都小于 2。这些表明 ，虽然构型不同，但 L～和 GA 熔融共聚生成产物的确均为共聚物，而不是各 自的均聚物， 也没有混杂均聚物。 另外，随着 GA含量增加，D，L-PLGA的[T)]，先是低于、 后逐渐接近、最后超过 L广型时的对应值，GPC测定的 Mw也 如此。一般认为 ，bLA参与聚合时相对分子质量较 D．bLA 高，这也在乳酸直接熔融均聚的实验中得以证实。。。因此 ． D，L-PLGA50／50的[T) 和 Mw比L型大的“反常”现象 ，可能与 其熔融共聚机理有关。 3．1．2 红外光谱 不同原料构型时 PLGA的红外吸收光 谱几乎一样。但在2993～301Ocm (A)、2947～2962cm (B) 两处的吸收中，其既有 LA链节中 CH，、也有 GA链节中 CH， 贡献，从 PLGA90／10的红外光谱(图 1)、PLGA70／30的红外光 谱(图2)可以发现，D，L一型产物时(A)处相对减弱，(B)处相 维普资讯 http://www.cqvip.com · 174· 材料科学与工程学报 2005 4月 【l—PLGA 1 00／0 L—pLGA90／【0 D．L—pLGA90，10 4000 3500 3000 2500 2000 1 500 1000 500 War enumber／cm一 Fig l IR spectra of P1 GA90／10 respectively from 1,-1 A and lJ，L-LA 对增强，而 L．PI GA 是(A)处比(B)处强：而且 ，D，T，型时还 有明显属于 CH，的吸收峰 2926、2854cm 出现=叮见，以 D， L．IJA为原料时， 聚物中 GA组分 最口 能要高于 L一型 物中 GA的组成。 3．1．3 核磁共振氧谱 不 原料构型时 PLGA90／10、PL— GA70／30、PLGA50／50核磁共振氧谱相关数据，如表 2昕示(溶 剂 CDCI ，并以其为内标)。叮见，不同构型时都大致 相同 化学f讧侈。但 CH 裂分情况不同，对 D，T 一PI GA都近似于二 4000 3500 3000 2500 2000 1 5【J() 1000 500 H ’enunlber／Cnl Fig．2 IR spectra 0f Pl GA70／30 respecti xPl、from 1,-1^and D，L-1 ^ 重峰 ，而 T 型时有的为二苇峰重叠引起的三罩峰 一这表明， 不同构型的其聚机理可能存在差异，他产物的链段排列序 列有所不同， D，L．PLGA叶1相对较简单 3．1．4 热忡能 『叫原料佝型时 PL(；A的 DSC数值进行 对 比，结果受丌表 3所示：南 Tm和熔融热(△H)可知，D，T 一PT 一 GA j T，型相比，除 PI GA10／90外， 小上处于尢定， 态：这 表口月，L．， 仃利于共聚物形成晶态结构 不『一J中勾型时的 Tg变化，南表 3 i『『知，L-PLGA随着 GA含 Table 2 ’HNMR spectra data of PLGA respectively from D-L-and L-LA 量的增加，_rg晕逐渐降低的趋势 ，卜j文献[9 报道的规律一 致；而 D，L． 时，除有结品性的共聚物具有较高的 Tg外，其 他情况下 _rg显著降低，Ⅱ数值相对接近一 这种原料构型 引起的差异 ，反映出 T 一T A链节在一 定 度上能削弱山柔性 ( A链 竹引起的 Tg降低 ，而 D．L-LA 链节对 GA降低 的抵消作Ⅲ甚微 ：因此，D，L-型的 Tg基 本 卜受 GA链节控制，以敛当 GA链节含量高达 90％，其对 共聚物结晶性贝献趟过对柔顺性影响时 ， 义显著 升： 另外，从 PLGA分解 度 T(1舌，随营 ( A增加．D．L-PLGA 的 rd；l己逐渐降低 、后显著丁f高；【n】L．J 时，T 1一 白。逐渐上升． Ⅱ _rf1变化相对比 I)，T 一时平稳 这可能是由于共聚物中 同 掏型的 T 链段与 G 链段仃rL 的相互影响所敛 3．1．5 结晶性能 ／f 同构 时 PLGA的 x射线衍射对比 数据 ，如表 4所示 町以发现， j L．I LGA相 比，仅 D，L-PL- GA10／90为晶态结构，而其他不 投料比的 D，I ．PLGA基本 卜处于无定型态(图3)，这一结果与 DSC测试相映证： 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 23巷第2期 汀朝m，等．不同构， 乳酸对乳酸-羟基乙酸直接熔融 聚产物们影响 Table 4 Comparation of X-ray diffraction results between PLGA synthesized from D．L-and L-LA ㈣ 。 ，¨ ^ ． D．L—I D．L．1 D．L—I D．L—I ¨。 ti2(i(LA) I)．L_l LGAO／l00 LGAl()0-I】 0 20 30 40 2 ／f。1 Fig．3 x_ra ． y diffi-aetion spectra of D．L-PLGA with different ITIOl ratio feed 另外，D，L．PLGAl0／90的(1l0)而和(020)面衍射峰位置， 分别狂 20=22．2。、28．8。处，与 PGA时(即 PLGA0／100)的衍射 峰位簧1F常接近；而Ⅱ，D，I 一型时的结品度和傲晶尺寸都明 显比 L．型时大 这表明，PLGAl0／90受 GA链段的影响很大， 且 D．L．型时更突出 3．2 共聚物组成 3．2．1 GA摩尔组成 百分 比与投料值的差异 参考文献 [1]，利用 6=5．19ppm附近 CH积分值和 s=4．85ppm附近 CH，积分伉，叮求出 PO1 A中 IA链段组成摩尔比(F，)和 GA 链段组成孽尔比(F，)，计算结果如表 5所示：可见，GA摩 尔百分比 ，都大于投料值( ， ) 这与二步法文献[1j报道 的情况一致 二步法中这种现象被认为与乙交酯和 交酯Jt：环共聚 时的反应速率差异有火，GA比LA易于肝环 、类似地，由 于 GA的醇羟堆为 l级醇、而 LA的醇羟基为 2缄醇，这使 GA与 LA共聚时也仃住反 速率差异，Ⅱ GA具有较大的反 应速 ，即易于先反啦 3．2．2 不同构捌 PI GA巾 GA摩尔组成 白‘分比差异 由 表 5还叮以看出，D，L．碰 PLGA的 F 部明显地比 L．型时 ， 大 这种现象 卜j红 外光谱发现的 PI GA90／】0、PLGA70／30巾 D，L． 时 2947～2962em (B)处吸收相对比L．型时(B)处强 的现象相映证。结合 IA直接熔融均聚的反懂规律，可以认 为这 不同构型 【 A的反应速率不同仃天 、 Table 5 GA composition calculated from H NMR of PLGA respectively from D ．L-and L-LA 一 般而言，纯度较高的 L一【 A卜了D，L．u 相 比，易于聚合 而获得高相对分子r贞量的均聚物 ，即聚合条件下聚左旋乳 酸(PI I A)的相对分子质量比PDI I A高 “ ，这是因为 L I．A具 fI’比D，L—1 A更高反市活性的缘故，因此使 D，L．LA的反应 速率与 GA的差距更大，使 D，1 ．PLGA的 ，．更大? 3．3 熔融共聚法直接合成 PLGA的反应机理探讨 根据 卜述实验_ 实进行推测 ．D．I 一I,A、L—IA分别与 GA J上聚时，由于各单体的反懂速率是 同的，使它们的聚合机 珲上存在 一定的差斤，从而导致 聚物 PLGA的结构 卜j性能 不同? 3．3．1 L—LA与 GA熔融共聚反也饥 以 I．一LA为原料 时 GA具有较高的反应活性和反 速率，I 一LA自身也易于 聚合，故二者先形成各 自的齐聚物聚乙醇酸(PGA)和聚左旋 乳酸(PLLA)，再由二 术端的 OH 0 COOH相互反也，最后 形成无规共聚物 I ．PI GA(图4) 由于齐聚物 PG^ 和 PI I|A本身都具仃一定的结晶性，使 二青进行熔融反 时的链增长 限，日．呵能 于达到链段 大敛相 的程度： 此，GA投料 达到一定程度时 ，L．PL． GA的 Mw小及 D，I 一型，但相对分f质量分布较窄 同样，由于 结品的 P1 1|lA和 PGA的卡}{瓦影响，当 L．LA (GA)投料比≥90％时，L．型 聚物较 D，L．PLGA史埸表现出 结品性，甚至 PLGA90／10的 x．射线m射 20=】6．3。和 17．2。 处⋯现(1l0)面等强度的双峰(图 5)，并且 PLGA30／70也有非 常微弱的 x．射线衍射峰出现： 维普资讯 http://www.cqvip.com · 176 · 材料科学与工程学报 2005年4月 【1)HO— CH 2一 COOH GA f21 HO—— CH ——COOH I CH 3 L—LA very quick quick HO-Ecn 2一COO H oligomer 1 HO-Ec．u—COO H cop0lycOndensatiOn (4)low molecular weight copolymers H。--~CH 2--COOH 一c。。 H CH 3 low molecularⅦeight copolymers Fig．4 Melt copolyeondensation mechanism of L-LA and GA ‘ 020 ^ (G ) L ．PLGAI L．PLGA L—PLOA L。PLGA L．PLGA — ^ — L-PLGA’ 110(LA) ^ 02 — 0(LA) L．PLGA 10 20 30 40 20／(。) Fig．5 X—ray diffraction spectra of L-PLGA with different mol ratio feed (1)HO— cH 2一 cOOH—very — quick GA f21 HO —— CH ——COOlI I CH 3 D．L—LA (3)oligomer I+oligomer 2 (or D，L—LA) 3．3．2 D，L—LA与 GA熔融共聚反应机理 以 D，L广LA为 原料时，在反应开始时 D，L广LA的反应速率不仅落后于 GA， 也比L广LA要慢 ，故熔融共聚初期的主要齐聚物为 PGA。然 后 ，D，L广LA的 OH、COOH在 PGA的两个末端缓慢反应 ，通过 向两个方向增长，最终形成无规共聚物 D，L．PLGA(图 6)。 因此，对于 GA与 D，L—LA的共聚，链增长缺乏一致性 ， 随机性加大，使 D，L—PLGA时的分散度相对较 L广型时大(表 1)；而且，也因反应速率差异显著和齐聚物 PGA具有一定的 结晶性，使共聚物的性质主要受 GA链段控制。 同时，当GA达到一定比例时，由于 PGA链足够长，其柔 性导致链段活动性明显增大，故在同样熔融聚合条件下，D， L-LA可以通过在 PGA齐聚物末端的缓慢增长 ，使 D，L—PL— GA50／50的 Mw能超过 L广型共聚物(表 1)。 HO-ECH 2--COO H oligomer 1 H。+ 一c。。}l{ cH 3 0lig0n1er 2 【less and with relatively low molecular weight) 一 H。+ —c。。Hc 。*i“一c。。 H CH 3 CH 3 low molecular weight copolymers (4)low molecular weight copolymers+D，L—LA———。- hlgh molecular weight D，L—PLGA 【or oligorner 2．or PGA oligomer I) Fig 6 Melt copolycondensation mechanism of D，L-LA and GA 4 结 论 分别以 D，L．LA和 L广LA为原料，与 GA通过熔融聚合 法 ，直接 合成 了不 同构 型的 系列 PLGA，用 GPC、FTIR、 H NMR、DSC、x一射线衍射等进行表征，发现原料 LA的构型对 聚合物的 Mw、Tg、结晶性 、组成等产生一定的影响，如 D．L广 PLGA50／50的[1]和 Mw比L广型大，D，L-PGLA中GA实际组 成 比 L广型高，D，L-PLGA的性质易受 GA链段控制，L-PLGA 易于结 晶。 上述实验事实表明，D，L广LA、L—L～分别与 GA共聚时， 由于 GA在共聚中反应速率比 I,A高，并且 D，L—LA与 L—IJA 存在反应速率差异，故有不同反应机理，以致生成不同性能 的产物。 参 考 文 献 [1] Gilding D K，Reed A M Biodegradable polymers for use in surgery polyglycolic／poly(1actic acid)homo．and copolymers：1[J]．Polymer， 1979．2O：1459～1464． (下转第 225页) 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 23卷第 2期 李向华，等．光纤 Bragg光栅用于三维编织复合材料结构的内应变测量 ‘225 ‘ (上接第 176页) 【2 j Wang N，Wu X S．Stabilization of aspirin by using a lactic／glycolic acid oligomerl J]．Polym Prep，1997，38(2)：568～569． [3 J Li J K，Wang N．Wu X S．Novel approach to stabihzation of protein drugs in poly(1actic-co-glyeolic acid)microspheres[J]．Polym Prep． 1997，38(2)：604—605． 【4 j Cleland J L，Johnson O L，Putney S，Jones A J S Recombinant human growth hormone poly(1actic·eo-glyeolic acid)microshpere formulation development[J]Advanced Drug Delivery Reviews，1997，28(1)：71 — 84． 1 5] Rebert N W．Synthesis of O-(2 prime-bromopropiony1)glyeolic acid and its 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