肠道菌群失调症的研究进展_王晓华

收稿日期: 2007- 06- 04 肠道菌群失调症的研究进展 王晓华1a ,夏文涵1b ,王晓刚2 , 黄广萍2 ( 1.南昌市卫生学校 a.免疫及微生物教研组; b.解剖教研组, 南昌 330006; 2.南昌市第一医院检验科,南昌 330008) 关键词: 肠道菌群; 肠道菌群失调症; 研究进展 中图分类号: R446. 5 文献标识码: A 文章编号: 1009- 8194( 2007) 08- 0136- 03 健康人群的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物, 这些微 生物被统称为肠道菌群[ 1]。种类不同的肠道菌群按一定的 比例组合,各菌间互相拮抗, 互相协同,在质和量上形成一种 动态生物平衡,一般情况下, 肠道菌群与人体和外部环境保 持着一个平衡状态,对人体的健康起着重要作用。但在某些 情况下,这种平衡可被打破形成肠道菌群失调,引发疾病或 者加重病情,引起并发症甚至发生多器官功能障碍综合征和 多器官功能衰竭[2]。这种由于敏感肠菌被抑制,未被抑制的 细菌便乘机繁殖,从而引起菌群失调, 导致其正常生理组合 被破坏,产生病理性组合,引起临床症状就称为肠道菌群失 调症[3] ( alteration of intestina flor a)。近年来因肠道菌群失 调而导致临床发病的机率约为 2% ~ 3%。为更好的预防和 治疗因肠道菌群失调而致的不良后果,本文针对肠道菌群的 特点与机能、肠道菌群失调症病因病理学改变、分类、检查、 治疗和预后等相关研究作如下综述。 1 肠道菌群特点 肠道内的细菌是一个巨大而复杂的生态系统, 一个人的 结肠内就有 400 个以上的菌种,从口腔进入胃的细菌绝大多 数被胃酸消灭,剩下的主要是革兰阳性需氧菌[4] , 胃内细菌 浓度< 103 @ 10- 3CFU / L ( CFU : colony form ing unit 菌落形 成单位)。小肠菌的构成则介于胃和结肠之间。学者们为了 将研究更为细致化,按照 Dubos 法将主要菌种如类杆菌属, 双歧菌属和真杆菌属等根据其存在模式分成三大类: ( 1)与 宿主共生状态的原住菌( autochlhonous m icrobio ta) ; ( 2) 普 遍存在于某种环境的普通菌( normal m icrobito ta) ; ( 3)偶然 进入宿主的病原菌( pathogens)。依照肠道菌群所持有合成 维生素,协助营养素的消化和吸收, 产生糖皮质激素作用增 强因子,产生过氧化氢、硫化氢及其各种酸、抗生素等物质并 结合其对宿主免疫机能的影响力,在机体感染防御中起积极 作用这一生理学机能,我们不难理解肠道菌群具有相互影响 的特点,任何打破其内外环境的举措都可导致菌群的失调。 2 肠道菌群失调症的发病机制 2. 1 病因学 1) 饮食因素:运用测定细菌酶类的方法研究菌丛代谢 活性的结果表明,饮食可使粪便菌丛发生明显改变。无纤维 食物能促进细菌易位。Gunffip 等[5]用大鼠作试验研究, 结 果表明食物纤维能维持肠道菌群正常生态平衡, 且细菌代谢 纤维的终产物对小肠上皮有营养作用, 纤维能维持肠黏膜细 胞的正常代谢和细胞动力学。MacF ie[6]报道加入纤维的低 渣饮食对保存肠的结构和功能有好的效果, 纤维的保护作用 是否通过直接刺激肠黏膜或诱导释放营养性胃肠激素尚不 清楚。食物纤维能减少细菌易位, 但不能使屏障功能恢复至 正常。 2) 菌丛的变化因素: 菌丛组成可因个体不同而存在差 异,但对同一个人来说, 在相当长的时期内菌丛组成十分稳 定。每个菌种的生态学地位由宿主的生理状态、细菌间的相 互作用和环境的影响所确定[ 7]。在平衡状态下, 所有的生态 学地位都被占据。细菌的暂时栖生可使生态平衡发生改变。 3) 药物的代谢因素: 肠道菌丛在许多药物的代谢中起 重要作用[ 8] , 包括乳果糖、水杨酸偶氮磺胺吡啶、左旋多巴 等。任何抗生素都可导致结肠菌丛的改变, 其取决于药物的 抗菌谱及其在肠腔内的浓度。氯林可霉素和氨苄青霉素可 造成大肠内生态学真空状态, 使艰难梭菌增殖。应用甲氰咪 胍等 H 2-受体拮抗剂可导致药物性低胃酸和胃内细菌增殖。 4) 年龄因素[ 9] : 随着年龄的增高, 肠道菌群的平衡可 发生改变,双歧菌减少,产气荚膜梭菌增加, 前者有可能减弱 对免疫机能的刺激, 后者导致毒素增加使免疫受到抑制。老 年人如能维持年青时的肠道菌群平衡, 也许能够提高免疫能 力。 5) 胃肠道免疫功能障碍因素[ 10] : 胃肠道正常免疫功 能来自黏膜固有层的浆细胞, 浆细胞能产生大量的免疫球蛋 白,即分泌型 IgA , 此为胃肠道防止细菌侵入的主要物质。 一旦胃肠道黏膜合成单体, 或双体 IgA , 或合成分泌片功能 发生障碍,致使胃肠道分泌液中缺乏分泌型 IgA, 则可引起 小肠内需氧菌与厌氧菌过度繁殖, 从而造成菌群失调, 引起 慢性腹泻。无症状的 IgA 缺乏者, 小肠内菌群亦可过度繁 殖。新生儿期菌群失调发生率较高, 亦可能与免疫系统发育 未成熟或不完善有关。 2. 2 病理改变 1) 细菌生长过盛: 胃肠道的解剖和生理学异常会导致 近段小肠内结肠型丛增殖, 而出现各种代谢紊乱[ 11] , 包括脂 肪泻,维生素缺乏和碳水化合物吸收不良。并可伴发生于小 #136# 实用临床医学 2007年第 8卷第 8期 Practical Clinical Medicine, 2007, Vol 8, No8 肠假性梗阻、硬皮病、糖尿病性植物神经病变、慢性营养不良 等。小肠内细菌生长过盛, 其多种厌氧菌[12] (主要有类杆 菌、双岐杆菌、韦荣氏球菌、肠球菌和梭状芽胞杆菌)能水解 结合胆盐,导致微胶粒形成障碍、肝硬化、无明显代谢紊乱的 低胃酸症等。结肠菌丛的改变能导致因广泛小肠切除后伴 有神经功能不全的 D-乳酸性酸中毒。应用广谱抗生素, 尤 其是氯林可霉素和氨苄青霉素能使艰难梭菌增殖, 产生一种 蛋白质霉素,引起结肠黏膜坏死和溃疡, 称为假膜性结肠炎。 2) 细菌产生 IgA 分解酶[13] : 溶血性链球菌、草绿色链 球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌, 淋病奈瑟 菌等菌能够产生分解 IgA 的蛋白酶, 并能分解人血清中的 IgA1 和初乳中的分泌型 IgA。其中前 2 例细菌是构成口腔 内菌群的主要菌种,后 4 种则为附着黏膜表面增殖的毒力性 强的致病菌。由此可见, IgA 蛋白酶对于这些细菌在黏膜表 面作为常住菌生存或致病都是至关重要的。 3) 肠道丛与结肠癌[ 14] : 结肠菌丛产生多种具有代谢 活性的酶类,在一些自然产物、食物保存剂、染料、添加剂及 污染物质变为致突变物质的反应中起媒介作用。许多细菌 可因长期接触底物而使细菌酶系统活性增高。若此底物为 致癌物原( pro ca rcinogen) ,则长期接触可使致癌物质的产生 增加。 3 临床常见肠道菌群失调症状类型 1) 葡萄球菌性肠炎[15] : 多见于长期应用抗生素(四环 素类、氨苄青霉素等)、肾上腺皮质激素和进行肠道手术的老 年患者或慢性病患者。 2) 白色假丝酵母菌性肠炎[ 16] : 是肠道菌群失调症最 常见的一种。多见于瘦弱的婴儿、消化不良、营养不良、糖尿 病、恶性肿瘤、长期应用抗生素或激素的患者。 3) 产气荚膜梭菌性急性坏死性肠炎[ 17] : 产气荚膜梭 菌所产生的B霉素可引起急性坏死性肿瘤、消耗性疾病、以 及使用抗生素、皮质激素等情况下最易发生感染。 4) 摩根菌属肠道感染[ 18] : 变形杆菌在一定条件下可 为条件致病菌,如普通变形杆菌、奇异变形杆菌、摩根菌属均 可引起食物中毒与腹泻。 5) 铜绿假单胞菌肠道感染:铜绿假单胞菌为条件致病 菌,常为继发感染, 在婴幼儿、老人、某些恶性肿瘤、消耗性疾 病、以及使用抗生素、皮质激素等情况下最易发生感染。 6) 肺炎克雷伯菌肠道感染:当机体抵抗力降低或其他 原因,正常寄生在肠道的肺炎克雷伯菌可引起感染, 特别是 小儿的严重腹泻。 4 化验检查 1) 菌群分析:为主要检查方法, 有定性分析和定量分 析两种。( 1)定性分析:从目前检测方法来看,大致上包括四 大类方法即直接涂片法、平板活菌计数法、16SrRNA 基因探 针法及其生物芯片法[19]等, 如葡萄球菌炎粪便涂片革兰染 色可发现成堆的阳性葡萄球菌及中性多形核细胞, 粪便培养 可有大量葡萄球菌生长。白色白色假丝酵母菌肠炎可采取 其病理材料直接涂片, 经氢氧化钾溶液处理并革兰氏染色, 镜检可见成簇的卵圆形白色白色假丝酵母菌。革兰染色阳 性,细胞内着色不均匀、细菌培养可形成奶油色表面光滑细 菌样菌落, 带有酵母气味。但除三度比例失调(即菌群交替 症)能检出外,其他比例失高则难以分析。因此, 除定性检查 外,尚需进一步作定量检查,以判断数值是否正常。( 2)定量 检查:首先需将粪质均质化,并按一定比例稀释, 培养后还须 计算各类细胞菌落计数以求出细菌总数值, 手续麻烦, 一般 实验室很少采用。正常菌群分析所用的培养基, 要求具有高 度的选择性,培养方法除需氧培养外,必要时尚需厌氧培养, 需氧培养与一般细菌培养相同, 厌氧培养则采用生物厌氧法 或厌氧缸法。 2) 结肠镜检查: 肠黏膜呈弥漫性充血、水肿、血管分支 模糊不清或消失。有散在的糜烂溃疡及出血, 有时可见黄色 假膜附着。 5 肠道菌群失调症的治疗 1) 身支持疗效: 对施行大手术患者, 手术前注意补充 营养,亦可肌注丙种球蛋白以提高机体免疫机能。有研究表 明,溃疡患者肌注入免疫球蛋白可使结肠内乳酸杆菌和双岐 杆菌增加, 某些条件致病菌减少。也可试用注射转移因子, 免疫核糖核酸、胸腺素等,亦可用白细胞介素 2, 5 万 U/次肌 肉注射, 10 d 为一疗程, 可连续应用。 2) 原因治疗: 如由于巨结肠, 胆囊炎引起的肠球菌过 度繁殖; 维生素缺乏造成的肠球菌减少或消失; 小肠蠕动过 快而引起的酵母菌过多等, 都必须祛除去这些原因, 然后再 扶持正常菌群, 方能奏效。 3) 调整菌群治疗: ( 1)饮食调整:发酵性腹泻应限制碳 水化合物;腐败性腹泻应限制蛋白质的摄入。增强肠黏膜的 局部防御屏障功能, 防止细菌易位,增加纤维食物。( 2)抗菌 药物: 立即停止原抗生素, 应根据菌群分析以及抗菌药物敏 感试验, 选用合适的抗生素以及抑制过度繁殖的细菌, 从而 间接扶持肠道繁殖不足的细菌。此外还可采用广谱抗菌药 物将肠道细菌大部分消灭, 然后再灌入正常肠道菌群的菌液 以使其恢复。( 3)活菌制剂: 目前常用的活菌制剂有嗜酸乳 杆菌、保加利亚乳杆菌、乳酸乳杆菌、芽胞乳杆菌、分叉乳杆 菌、粪链球菌、大肠埃希菌、类杆菌和枯草杆菌等。其中以分 叉乳杆菌制剂疗效最好。枯草杆菌制剂疗效也较好, 其疗效 机制可能是由于该菌是需氧的,能吸收氧氧,降低肠腔氧化 还原电位, 支持厌氧菌(类杆菌、乳杆菌)生长, 从而间接扶植 了正常菌菌群。还可以用正常人大便悬液做成复方活菌制 剂用来治疗葡萄球菌引起的伪膜性肠炎, 收到较好的效果。 用乳酸链球菌制成的乳酶生, 临床广泛应用效果亦好。适用 肠道正常菌群中繁殖不足的耐药株做成制剂, 以利定值,亦 是调整肠道菌群失调的有效方法。目前最新的生物制品丽 珠肠乐(回春生胶囊)为双岐杆菌活菌制剂( bifidobiogne) ,据 研究表明该制剂具有屏障作用、控制内霉素血症作用、营养 作用、抗肿瘤作用、免疫增强作用、抗衰老作用等。 ( 4)菌群 促进剂: 口服菌群促进剂, 亦可达到扶植正常菌群的目的。 如用乳醣扶植大肠埃希菌, 用叶酸扶植肠球菌, 儿童常用分 叉杆菌因子促进分叉乳杆菌生长。应用半乳糖甙-果酸, 受 细菌分解后形成乳酸或醋酸, 使 pH 值降低, 抑制其他细菌, 而支持乳酸杆菌生长。( 5)耐药性肠球菌制剂: 日本目黑氏 #137#实用临床医学 2007 年第 8 卷第 8 期 Practical Clinical Medicine , 2007, Vol 8, No8 等采用增厚传代培养法获得了耐链霉素、红霉素、四环节、氨 苄青霉素的肠球菌一类链球菌 BIO-4R 株。经动物和人体 内试验表明,本菌具有耐多种抗菌素性,故能阻止其他菌群 异常繁殖,克服菌群失调, 改善大便性异常,且比以往单用抗 菌素治疗疗效迅捷,并能防止粪链球菌 BIO-4R 株的耐药因 子向大肠杆菌 K-12 株转移。( 6)中医中药[20] : 中医认为: / 泄泻之本,无不由于脾胃0。急性泄泻病多偏实, 责在脾胃; 慢性泄泻病多为虚, 每及脾肾。前者当清热化湿, 后者应高 补脾肾。中药中的清热解毒药对体液免疫有影响, 如蒲公 英、白花蛇舌草等能促进抗体生成, 鱼腥草能提高备解素浓 度,而备解素、C3、Mg2+ 组成的备解系统对志贺氏菌、沙门氏 菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌有一定杀灭作用, 是机体 产生抗体前的一种重要的非特异性的免疫防御功能。在应 用中医辩证论治治疗肠道菌群失调时,均应考虑以上药物的 作用,于清热化湿、补气健脾、和胃渗湿、温肾健脾等法中, 适 当配伍应用则效果比较理想。 6 肠道菌群失调症预防和预后 预防:合理应用抗生素。对年老体弱、慢性消耗性疾病 者,使用抗生素或者激素时, 严格掌握适应证,最好能作药物 敏感试验,选择最敏感的抗生素。对老、细及病后体弱者, 在 用抗生素的同时并配合使用乳酸菌素或双岐杆菌活菌制 剂[21]及维生素 B族或维生素 C 等, 以防肠道菌群失调。在 大手术前,应注意配合全身支持疗法, 如提高营养、输血、肌 注丙种球蛋白、服用维生素等。预后: 肠道菌群失调症状除 引起严重吐泻脱水、失血、发生毒血症、甚至休克, 预后较差 外,一般预后良好。 鉴于以上综述我们不难看出肠道菌群因其独特的存在 模式和动态的变化形式给诸多的相关疾病带来的困惑, 为了 更好的做到肠道菌群失调症的预防,客观清晰的判断便显的 尤为重要。 参考文献: [ 1] 贝谦. 肠道菌群与菌群失调 [ J] . 中华内科杂志, 1997, 17( 6) : 56-58. 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