nullnull正在攻击、杀伤肿瘤细胞的T细胞恶性肿瘤的发病情况恶性肿瘤的发病情况 恶性肿瘤是严重危害人类生命及健康的重大疾病,其死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。我国卫生部统计资料
明,我国每年癌症患者数大于200万,年死亡数130万(5人/2min)。
目前对肿瘤的研究。已经成为人类社会关注的焦点和21世纪医学研究的重点。发病率排名发病率排名 目前全世界发病率最高的癌症是肺癌,每年新增患者人数为120万;
其次是乳腺癌,每年新增大约100万患者;
随后依次是肠癌94万、胃癌87万、肝癌56万、宫颈癌47万、食道癌41万等。 null2009年3月14日,曾在《情深深雨濛濛》中饰演方瑜的女演员李钰,因患淋巴癌医治无效病逝,年仅33岁null温州著名企业家均瑶集团董事长
37岁的王均瑶
2004年11月7日不幸死于肠癌晚期改革开放风云人物王均瑶改革开放风云人物王均瑶 王均瑶,1967年出生,温州苍南县人。1991年,年仅25岁的王均瑶开辟了国内第一条私人承包的温州至长沙包机航线,被誉为“胆大包天”第一人;1994年进军乳业,1995年在整合航空和乳业的基础上成立均瑶集团,形成多元化经营格局。null 2000年投资建设湖北宜昌、当阳乳品基地;2002参股东方航空武汉责任有限公司;2002年以5.5亿元投资建设上海徐家汇“上海均瑶国际广场”。
王均瑶创立的均瑶集团目前已有航空、乳业和房产投资三大板块,集团总资产35亿元。中国当今影坛的最佳配角—傅彪走了!
傅彪因为晚期肝癌引发的脏器衰竭在北京武警总医院病逝,享年42岁.中国当今影坛的最佳配角—傅彪走了!
傅彪因为晚期肝癌引发的脏器衰竭在北京武警总医院病逝,享年42岁.null癌与恶性肿瘤的区别?
临床表现?
病因?
治疗
?请思考恶性肿瘤恶性肿瘤根据组织来源分为:
1、肉瘤 (源于间叶组织)
2、癌(源于上皮组织)
3、白血病(源于造血组织)恶性肿瘤的分类恶性肿瘤的分类根据组织来源分:
1、肉瘤:
来源于间叶组织(包括结缔组织、肌肉、脂肪、脉管、骨、软骨)的恶性肿瘤。
常见的有平滑肌瘤、淋巴肉瘤、滑膜肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤等。(左图)琼斯•迈斯特面部血管瘤(青年时
(右图) 现在的样子(51岁)(左图)琼斯•迈斯特面部血管瘤(青年时
(右图) 现在的样子(51岁)琼斯•迈斯特与姐姐琼斯•迈斯特与姐姐null 51岁的琼斯•迈斯特自青春期时起患上了一种罕见的病:面部血管瘤。
从那时起,他的脸上开始生长硕大的肿瘤,如今已经蔓延到整个脸部,令他“面目全非”。肿瘤长38厘米、重达10斤!导致琼斯一只眼睛失明,而由于面部五官受影响,琼斯每天吃饭异常困难,医学专家认为,他的生命已是危在旦夕。null2、癌:
占全部恶性肿瘤中的绝大多数,源于上皮组织。
如鳞癌常发生在身体原有鳞状上皮细胞覆盖的部位,包括皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、喉、阴茎等处。
发生于腺上皮细胞的腺癌多见于胃、肠、肝、乳腺、甲状腺、唾液腺、支气管及子宫体等处。
皮肤癌皮肤癌子宫肌瘤子宫肌瘤胃癌(左图);膀胱癌(右图)胃癌(左图);膀胱癌(右图)null
3、白血病:
来源于造血组织的恶性肿瘤。抗议:新家的气味晕人!!!抗议:新家的气味晕人!!!医生指出:儿童患白血病多数由甲醛污染导致医生指出:儿童患白血病多数由甲醛污染导致 中山大学专家指出,室内装修所散发出来的有害气体是危害人类、特别是青少年健康的重要因素.
幼龄儿童在家里时间达90%,儿童呼吸量按体重要比成人高50%,如果房间甲醛超标,儿童受的危害比成人更严重。儿童白血病患者当中,多数病因是由于装修污染、甲醛超标所导致。null 油漆等装修材料中所含的苯、甲醛等成分,如果超过安全的浓度,就会通过人体的呼吸、接触,影响到人体骨髓干细胞的正常增值分化,导致白血病的发生。
甲醛(释放期长达3至15年)已被世界卫生组织确定为致癌和致畸物质。 null
对此,专家建议高危人群半年做一次血常规、生化常规、胸部检查、B超检查,对早期查出肿瘤、白血病等,这利于及早发现病情,降低患病风险。
等待造血干细胞移植的小患者等待造血干细胞移植的小患者图文:白血病患者在生命的
最后3天图文:白血病患者在生命的
最后3天贝克汉姆上海行 ——
探望白血病患者大献爱心贝克汉姆上海行 ——
探望白血病患者大献爱心null临床表现临床表现因肿瘤发生部位和性质不同,临床表现多:
1 、局部表现:
(1)肿块 (2)阻塞症状 (3)压迫症状
(4)疼痛 (5)溃疡
(6)肿瘤破坏所在器官结构和功能
(7)病理性分泌物
null2、全身表现:
(1)发热
(2)进行性消瘦、贫血、乏力
(3)黄疽
3、肿瘤伴随综合征:
如免疫功能低下接病因临床表现临床表现 因肿瘤发生的部位和性质不同,临床表现多种多样:
1 、局部表现:
(1)肿块
(2)阻塞症状:多见于呼吸道、消化道,如喉癌、舌根癌引起呼吸困难;胃窦癌引起幽门梗阻,患者发生恶心、呕吐、胃胀痛。null(3)压迫症状:
如恶性淋巴瘤、胸腺瘤、畸胎瘤或纵隔转移癌压迫上腔静脉时,出现头、面、颈、上胸壁肿胀,胸壁静脉怒张,呼吸困难,发钳等症状。
(4)肿瘤破坏所在器官结构和功能:
如骨恶性肿瘤破坏骨,影响邻近关节功能障碍,甚至引起病理性骨折。null(5)疼痛:
肿瘤初期一般无疼痛,当肿瘤阻塞空腔器官,如胃肠道、泌尿道时产生疼痛,甚至剧痛。晚期肿瘤,侵犯神经丛、压迫神经根可发生顽固性疼。null(6)病理性分泌物:
发生于口、鼻、鼻咽腔、消化道、呼吸道、泌尿道、生殖道等器官的肿瘤,常有血性、脓性、黏液性或腐臭性分泌物自腔道排出。null(7)溃疡:
发生于皮肤、黏膜、口腔、鼻咽腔、呼吸道、消化道、宫颈、阴道、外阴等处肿瘤,常易溃烂。2、全身表现2、全身表现(1)发热:
常见于恶性淋巴瘤、肝癌、肺癌、骨肉瘤、胃癌、结肠癌、胰腺癌及晚期癌患者。
机制:
a) 肿瘤细胞、白细胞和体内其他正常细胞产生“内源性致热源”,作用于丘脑下部,引起体温调节障碍;
b) 肿瘤内出血、坏死,产生毒性物质,使机体对异性蛋白过敏;
c) 合并感染;
d) 体温调节中枢转移(少见)。null(2)进行性消瘦、贫血、乏力、吸收障碍。
(3)黄疽。3、肿瘤伴随综合征3、肿瘤伴随综合征(1)瘙痒、黑棘皮病、皮肌炎、带状疱疹等。
这可能是由于免疫功能低下、病毒感染的结果。
(2)肺源性骨关节增生
(3)神经系统方面表现:
多发性肌炎、周围神经炎、肌无力综合征。
(4)心血管方面表现:
游走性血栓性静脉炎、非细菌性血栓性心内膜炎。null(5)内分泌与代谢方面表现:
皮质醇增多、高钙血症、低血糖症、高血糖症、低钠血症。
(6)血液方面表现:
包括慢性贫血、红细胞增多症、类白血病反应、纤维蛋白溶解性紫癜以及血小板增多等。null 遗传因素内分泌因素精神因素致癌因素物理性致癌因素化学性致癌因素生物性致癌因素免疫缺陷病因慢性疾病因素生活方式因素发病机制——肿瘤细胞过度增殖发病机制——肿瘤细胞过度增殖1、肿瘤细胞生物学特性
1)癌细胞有超常的增殖能力;
2)癌细胞有转移和扩散的特性。
2、癌基因激活与抑癌基因失活
正常细胞中的癌基因被激活,抑癌基因对细胞增殖的抑制作用丧失,使细胞不断增殖,发生恶性转化,产生癌细胞。
3、细胞增殖与细胞凋亡失衡接细胞周期细胞凋亡的概念细胞凋亡的概念 细胞凋亡是正常生理过程中(如胚胎发育、角质细胞的形成、断奶后乳房的退化等)或病理条件下(如肿瘤衰老、变性性疾病等)细胞的一种主动死亡方式。
机体通过激活这种内在的细胞死亡程序来消除不再需要或已严重受损的细胞,故细胞凋亡又称 "细胞程序性死亡"(Progrmmedcelldeath。PCD),是一种主动的死亡。细胞凋亡与细胞坏死形态的变化特点细胞凋亡与细胞坏死形态的变化特点正常细胞2-6(细胞凋亡过程)652(细胞缩小、染色质
浓缩到核膜周围、
线粒体和细胞器
变化很少)3(细胞泡化、
凋亡小体形成)4-6(被临近的吞噬细胞吞噬)7-8(细胞坏死过程)细胞凋亡形态学特点细胞凋亡形态学特点 形态学上,凋亡细胞散发分布,从核开始变化,核与细胞首先缩小,细胞质内的线粒体及其他亚细胞器的形态基本正常,细胞皱缩、胞浆浓集、染色体凝结、形成“调亡小体”,凋亡小体被吞噬细胞吞噬,不留痕迹地被清除。不伴有炎症反应。细胞凋亡生化特点细胞凋亡生化特点 最突出的生化特征是细胞染色质的有控降解,即DNA双链在核小体联结子部位逐渐断裂。形成一系列长度约为185bp倍数的寡核育酸片断,在凝胶电泳中呈典型的梯状条带。
细胞坏死 (cellnecmsis)仅发生于病理条件下,细胞发生能量代谢障碍,细胞死亡… … 细胞凋亡的生理和病理意义细胞凋亡的生理和病理意义 细胞凋亡在个体形成及整个生命过程中,都发挥着重要调节作用,表现在两个阶段:
1)从受精卵到个体成熟,在器官形态、神经网络、软骨和晶状体等的形成和完善中。主动清除不必要的细胞,使特殊细胞群选择性发展,成为器官构成的基础。该阶段细胞凋亡异常,就会发生畸形。null2)成熟个体至衰老。一些细胞群不断发生功能性改变,如女性乳腺在哺乳期前后的变化、睾丸和卵巢的周期变化、免疫活性细胞的更新、骨髓造血功能等,不断有细胞凋亡的发生。
当细胞凋亡过强或过弱都可导致疾病。
例如,肿瘤、系统性红斑狼疮等疾病与细胞凋亡功能减弱有关;而获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性性疾病、再生障碍性贫血等与细胞凋亡过强有关。细胞凋亡有关的疾病细胞凋亡有关的疾病细胞凋亡与细胞坏死的区别细胞凋亡与细胞坏死的区别细胞凋亡细胞坏死发病机制发病机制1、肿瘤细胞生物学特性
(1)癌细胞内蛋白质、核酸等合成异常旺盛,而分解代谢却显著降低,即合成和分解代谢失衡,具有超常的增生能力。
(2)癌细胞具有向周围组织乃至全身转移和扩散的特性,手术治疗难以从根本上治愈。
null2、癌基因激活与抑癌基因失活
人的正常细胞中存在癌基因和抑癌基因,但不表达或其表达水平不足以引起细胞的恶性转化。
当正常细胞受到外界致癌因素的反复作用后,细胞内处于静止状态的癌基因被激活,基因结构产生突变或基因表达失去控制,抑癌基因对细胞增殖的抑制作用丧失,使细胞不断增殖,发生恶性转化,产生癌细胞。null 3、细胞增殖与细胞凋亡失衡
细胞增殖是生命的重要特征,细胞通过细胞周期完成分裂、进行增殖以繁衍后代。
细胞凋亡是细胞程序性死亡,肿瘤细胞增殖速度远超过凋亡速度。细胞增殖与细胞周期细胞增殖与细胞周期 细胞增殖是生命的重要特征,细胞通过细胞周期完成分裂、进行增殖以繁衍后代。
细胞周期是指连续分裂的细胞从一次有丝分裂的结束到下一次有丝分裂的完成所经历的整个序贯过程。
(前接发病机制——肿瘤细胞过度增殖 ) 细胞周期细胞周期G1期(DNA合成前期)
S期(DNA合成期)
G2期(DNA合成后期)
M期(有丝分裂期)(细胞分裂动画见中国自然保护区网站和医学动画网站)nullS期G1期G2期M期G0期细胞增殖周期死亡无增殖能力CCSA CCNSA 烷化剂、抗癌抗生素、铂类长春碱类抗代谢药nullDNA合成前期DNA合成期DNA合成后期有丝分裂期null细胞的有丝分裂(动画)null1234null123456null肿瘤组织主要有三种细胞群组成:
1)增殖细胞群:不断按指数分裂增殖(使肿瘤增大),对化疗药物最敏感。
2)非增殖细胞群(G0):有潜在增殖能力,暂不分裂,对化疗药物不敏感。当增殖细胞大量伤亡时,G0 期细胞迸入增殖周期,是肿瘤复发的根源。
3)无增殖能力细胞群:不分裂,最后老化死亡。null控制癌症的战略控制癌症的战略1/3癌症可以预防
1/3可藉早诊而治愈
1/3可改善症状, 延长生命1/31/31/3肿瘤的预防肿瘤的预防 由于恶性肿瘤大多数情况下一经确诊都已是中晚期。且不易根治,因此,预防胜于治疗。
临床上约有50%的肿瘤病人在确诊时已发现转移。90%肿瘤患者死于转移!!90%肿瘤患者死于转移!! 在临床治疗(手术、放化疗)后的3个月内转移的比例更高达69%,而一年内复发转移的比例几乎达到90%以上。结果是90%的肿瘤病人最终的死亡原因都是由于肿瘤的复发、侵袭和转移。
防治肿瘤的侵袭、转移是降低肿瘤死亡率的有效途径之一,抗肿瘤的关键。
预防是关键预防是关键 预防能使癌症发病率明显下降。
积极制订对高危人群的预防策略和措施,对降低发病率和死亡率具有重大意义。癌症三级预防癌症三级预防一级预防(病因预防)
维护健康、减少致癌性暴露 ——改变不良生活方式
二级预防(早发现、早诊治)
尤其是未浸润或转移的早期癌 ——肿瘤普查、化学预防
三级预防(康复预防)
——化学预防治 疗治 疗三大主要手段:
化学治疗(化疗)
外科手术
放射治疗(放疗)null 化疗发展方向
化疗从姑息性目的向根治目标迈进
抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对
机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展药
发展
肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治
疗方向发展null(1)造血系统恶性肿瘤:白血病;多发性骨髓瘤;晚期恶性淋巴瘤;非洲淋巴瘤(全身扩散);
(2)某些化疗效果较好的实体瘤:皮肤癌绒癌;睾丸癌,小细胞肺癌等。
(3)实体瘤手术或放疗后的巩固治疗,或有复发和播散者;
(4)实体瘤已有广泛转移,不适于手术或放疗者。 化疗适应证null
20世纪末一项极为重要的科学发现:
癌症是由人体中的有害基因造成的,
是由人体细胞基因的病变或缺陷引起的。
(有害基因产生异常细胞,又不幸的被复制成两个、多个, 不受控制的自我复制,并失去了基因对 一个新组织生长正常的调控,从而形成了不断生长的肿瘤组织。) null 2002年10月7日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是:“细胞程序性死亡”是由基因控制的。对这些基因的研究有助于发现治疗癌症等疾病的新方法。
2002年11月10日英国科学界声称:在英国癌症研究院凯.帕金森博士的带领下,不久将可以找到控制癌细胞生死大权的基因,癌基因存在与否直接决定一个人是否会患上癌症。
只要找出该基因,就能够用正常基因替代癌基因,即创造出“替代品” 治疗癌症。 null
在今后基因治疗将会成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。并将在防止转移复发方面占据极重要的地位,最终达到根治的目的。
离WHO “六年后攻克癌症”的目标还有4年时间,我们期待着这一天。让生命之树常绿抗恶性肿瘤药的分类抗恶性肿瘤药的分类(一)根据药物化学结构和来源分
1、烷化剂
氮芥类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。
2、抗代谢物
叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。
3、抗肿瘤抗生素
蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类等。null4、抗肿瘤植物药
长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物
5、激素
肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。
6、杂类
铂类配合物和酶等。
(二)根据抗肿瘤作用的生化机制
(二)根据抗肿瘤作用的生化机制
1、干扰核酸生物合成的药物
2、直接影响DNA结构与功能的药物
3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物
4、扰蛋白质合成与功能的药物
5、影响激素平衡的药物
6、其他null抗嘌呤药:
巯嘌呤、硫鸟嘌呤
喷司他丁抗叶酸药:二氢叶酸
还原霉抑制剂,
甲氨蝶呤嵌入DNA中干扰转录DNA
的药物,如放线菌素类、
柔红霉素、阿霉素等甾体激素药:雌激素、
孕激素、雄激素和肾
上腺皮质激素抗嘧啶药:
氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂
如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂
如阿糖胞苷.破坏DNA结构和功能的药物,
烷化剂、丝裂霉素、顺铂、
丙卡巴肼等可与DNA交叉联结
博莱霉素靠产生自由基
破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物,
如门冬酰胺酶、紫杉醇、
秋水仙碱、长春花生物碱类等嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质酶等微管RNAnull抗肿瘤药的作用环节(三)根据药物作用的细胞周期
或时相特异性
(三)根据药物作用的细胞周期
或时相特异性
L、细胞周期非特异性药物
杀灭增殖周期各期细胞及G0期细胞
如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等。
2、细胞周期特异性药物
抑制增殖周期某期、对G0期细胞不敏感
如:抗代谢药物(作用于S期),
长春碱类药物等(作用于M期)。null1.细胞周期非特异性药物
此类药物对恶性肿瘤的作用较强,能迅速杀死肿瘤细胞;在机体能耐受的毒性限度内,其杀伤力随剂量的增加而成倍增加。
2.细胞周期特异性药物
这类药物对肿瘤细胞的作用较弱,需要一段时间才能发挥作用。 主要不良反应主要不良反应 抗恶性肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性不强,在杀伤恶性肿瘤细胞的同时,对某些正常组织细胞也有不同程度的损害。
近期毒性 共有近期毒性
特有近期毒性
远期毒性近期毒性反应近期毒性反应(1)共有近期毒性反应
出现较早,多发生于增殖迅速的组织,主要有骨髓抑制、胃肠反应及脱发等。
(2)特有近期毒性反应
出现较晚,发生于长期大量用药后,主要是心、肺、肝脏及肾脏毒性等。null(3) 远期毒性反应
见于长期生存患者,包括不育和致畸等。 null抗恶性肿瘤药存在的问题1.对大多数恶性瘤疗效仍不高
2.毒性大:
(1)骨髓抑制; (2)胃肠反应;
(3)脱发; (4)肝肾损害。
3.耐药性:多药耐药性多药耐药性多药耐药性 指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后,产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。第二节 常用抗恶性肿瘤药第二节 常用抗恶性肿瘤药一、干扰核酸生物合成的药物
(又称抗代谢药)
主要作用于S期细胞,属细胞周期特异性药
1、二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶蛉
2、胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶
3、嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤
4、核苷酸还原酶抑制药 羟基脲
5、DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷二、直接破坏DNA结构和功能的药物二、直接破坏DNA结构和功能的药物1、烷化剂 氮芥等
2、破坏DNA的铂类复合物 顺铂等
3、破坏DNA的抗生素类
丝裂霉素、博莱霉素等
4、拓扑异构酶抑制药
喜树碱类、鬼臼毒素
三、干扰转录过程、阻止RNA合成的药物三、干扰转录过程、阻止RNA合成的药物 放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等
四、调节体内激素平衡的药物
肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素
五、影响蛋白质合成的药物五、影响蛋白质合成的药物1、微管蛋白活性抑制药(影响纺锤体功能药):长春碱类
2、干扰核蛋白体功能药:三尖杉碱
3、干扰氨基酸供应药:L-门冬酰胺酶
null第二节 常用的抗肿瘤药一、影响核酸生物合成的药物
药理机制:化学结构与核酸代谢的必需物质(叶酸、嘌呤、嘧啶等)相似,通过竞争与酶结合或以伪代谢物参与代谢。
结果:抑制DNA、RNA、蛋白质合成,阻止细胞分裂和繁殖。
常用药:MTX、6-MP、5-FU、Ara-c、 HU等null共性: 作用于S期、是周期特异药物1.起效慢
2.大多数对白血病有效(5-FU除外)
3.长期应用可产生抗药性
4.选择性不高、不良反应常见甲氨蝶蛉(methotrexate; MTX)甲氨蝶蛉(methotrexate; MTX)药理作用:
二氢叶酸还原酶抑制药
适应症:
儿童急性白血病,绒癌
不良反应:
骨髓抑制(肌注甲酰四氢叶酸钙防治)null5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil; 5-FU)
——胸苷酸合成酶抑制药药理作用:
5FU → 5F-dUMP → 脱氧尿苷酸甲基化→ 脱氧胸苷酸
适应症:较广,是治疗实体瘤的首选药
1.绒癌
2.消化系统癌
3.头颈部癌(30%)、卵巢癌、膀胱癌等
阻止null巯嘌呤(mercaptopurine;6-MP)
——嘌呤核苷酸互变抑制药药理作用:阻止↓肌苷酸6-MP→硫代肌苷酸鸟苷酸、腺苷酸→ → →→ →嘌呤、核酸合成阻止适应症适应症1.急淋:对儿童病人的疗效较佳,用于维持治疗
急粒、慢粒、单核粒
2.绒癌:疗效不如5-FU、MTX
null阿糖胞苷(cytarabin; AraC)
——DNA多聚酶抑制药机制:
1.AraC→二或三磷酸阿糖胞苷→DNA多聚酶
→蛋白质合成↓
2.掺入DNA中→ DNA复制↓
适应症:
急粒、急单抑制null阿糖胞苷作用机制null羟基脲(hydroxyurea;HU)机制:
核苷酸还原酶抑制药
↓抑制
胞苷酸→ 脱氧胞苷酸 → DNA合成↓
适应症:
1.慢粒:疗效不亚于亚消安,二药无交叉耐药性。治后生存达50%以上
2.黑色素瘤(12%)null二、直接影响DNA结构与功能的药物(一)烷化剂
机制:活泼烷基( CH2-CH2-或N-CH2)与 细胞DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团( NH2、SH、OH、COOH或磷酸)起作用而取代 H(烷化反应)
结果:(1)通常与 DNA双螺旋上的鸟嘌呤第7位N结合(共价)(2)与链内不同碱基交叉连结,阻止DNA复制→DNA断裂→有丝分裂停止→细胞死亡null共 性1.周期非特异药物
2.广谱
缺点:选择性低,毒性大
对骨髓、胃肠、生殖系统、肝肾产生毒性、致畸
null氮芥( nitrogen mustard)特点:
1.起效快:iv 3 min内起效
2.短:数min被破坏
发 现 史发 现 史1854年,芥子气(硫芥)合成。第一次世界大战期间曾用作糜烂性毒剂。
第二次世界大战期间,约1946年,一艘装有硫芥的战船在意大利占领的一港口遭袭,硫芥散逸到海水中,落水的士兵获救后不久就发现易患感染,检查发现体内白细胞数目减少。nullPhilips等学者得到启示:
能否利用硫芥杀死癌细胞,治疗白血病?
但硫芥是糜烂性毒剂,让病人难于忍受,实验无法进行。
null 1942年春,耶鲁大学的Goodman研究氮芥时发现:实验动物通过皮肤吸收入血而造成的损害远重于皮肤的损害(起泡糜烂)。进入体内的氮芥对分裂期的细胞损伤最明显,尤其是骨髓造血细胞、淋巴细胞。null 灵感:氮芥损伤淋巴细胞,能否治疗淋巴瘤?
于是,Goodman就氮芥对小鼠移植性淋巴瘤的影响做进一步的研究。
结果发现注射氮芥后,小鼠的淋巴瘤变软、缩小,甚至有些小鼠的瘤消失了。临床实验临床实验 48岁的淋巴瘤患者,已扩散到胸部和面部,不能咀嚼和吞咽,疼痛激烈,濒临死亡。
注射氮芥后刚两天,肿块开始缩小,第四天,病人可以吞咽,两周后查不到肿块。几周后骨髓细胞开始再生,癌细胞也死灰复燃。第二个疗程有一定效果,第三个疗程疗效不大,最后患者死亡。null 第二年,对65名血液系统癌症患者进行临床实验。结果发现,对何杰金氏病、淋巴瘤、慢性白血病效果显著。
这些结果吸引了许多化学家、医药学家,他们不仅合成了更多的类似物,还研究了作用机理,发展了烷化剂类抗癌药。null 二战结束后,一方面受烷化剂研究成果的鼓舞,另外受链霉素发现的提示(从十万份土壤样品中大规模抗菌筛选,发现链霉菌产生的物质可抑制多种细菌)。
当时认为:只要通过大量筛选,就会发现有效药物——随机筛选。犹如大量的泥沙中淘金。null 从1930年—1986年的56年中,研究筛选50多万种样品,最后批准为抗癌药在临床使用的仅有52个。开发一个抗癌药平均需要9年左右。
亚硝基脲类烷化剂就是这种随机筛选的一个成果。氮芥的作用机制——DNA合成↓ 氮芥的作用机制——DNA合成↓ null氮芥的适应症1.恶性淋巴瘤疗效显著:
淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵隔受压迫者
肿瘤医院治疗1180例,总有效率65~71%,其中的423例重获放疗机会
不良反应:常见、明显(见共性)
此外,iv不能漏出皮下(可致坏死) null环磷酰胺( Cyclosphosphamide;CTX)药理作用:
CTX→磷酰胺氮芥→与DNA交联 特 点特 点1.抗瘤谱广
2.化疗指数较多种烷化剂大
3.大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持续给药
4.可po
null环磷酰胺的适应症1.恶性淋巴瘤类:淋巴肉瘤、何杰金氏病、网
织细胞瘤,有效50—90%
2.卵巢癌(44%)、乳腺癌(32%)、多发
性骨髓瘤(29%)、精原细胞瘤(40%)
3.急性淋巴性白血病:常用诱导缓解
4.治疗自身免疫性疾病
几乎什么瘤都用null不良反应:1.骨髓抑制
2.脱发较其他烷化剂大(30~60%)
3.出血性膀胱炎null噻替派( Thio-TEPA)
——乙酰亚胺类特点:
1.选择性高、抗瘤谱广
2.刺激性少:可作iA、iv、im及胸内、
腹内、膀胱内注射
3.胃肠反应少而轻null适应症:乳腺癌(30%)
卵巢癌(31%)
肝癌
膀胱癌
null白消安( Busulfan,马利兰 Myleran)
慢粒:80~90%,缓解期,3~4年,首选
卡莫斯汀(卡氮芥,Carmustine)
脂溶性好,能透过血脑屏障,
用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病null顺铂( Cisplatin)及卡铂( Carboplatin)药理作用:
与DNA单链(或双链)上的碱基形成交叉联结→破坏DNA结构与功能
(二)破坏DNA的铂类配合物null适应症和不良反应适应症:
1.非精原细胞性睾丸癌(首选药):+长春碱、博莱霉素,80%完全缓解、部份治愈
2.食道癌:+平阳、+VCR,有效70%
3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等有效
不良反应:
(顺铂)胃肠道、耳、肾毒性、骨髓↓、神经炎
(卡铂)骨髓抑制顺铂 (发音:bo) 发现史顺铂 (发音:bo) 发现史 1961年,纽约大学物理学家B·Rosenberg被聘去密西根州立大学建立生物物理系,对生物学是外行的Rosenberg便从头学生物学。他以一个物理学家的头脑去思考生物现象。有时想法非常奇特。
一次,当他看到细胞有丝分裂的丝状物时他却习惯性地联想到这种形状非常象电场或磁偶极场方向图(只要把铁粉撒在一个磁棒上方的纸面上,就能看到这种图形)。产生奇异想法产生奇异想法电磁场对细胞分裂有什么影响?于是,
1、他装置了一个细胞连续培养器,在培养室里安装一对铂电极。
(因为铂被认为是非常惰性的,采用铂电极能免除电极金属的影响,突出电场的作用)
null2、把大肠杆菌接种在培养液中,等它们生长稳定后,通电造成电场,观察细菌的形状改变:
在电场作用下,大肠杆菌竟然从原来的短杆状变成比正常长300倍的丝状物(即大肠杆菌被丝状化,失去了分裂增殖能力)。如何解释这一现象?
如何解释这一现象?
为确定这只是由于电场的影响,他们更换了其他材料的电极代替铂电极。但更换电极后,却看不到上述现象。
——这说明大肠杆菌被丝状化现象不是由于电场的作用,或不单纯是电场的作用。还有别的原因!!!
寻找答案寻找答案 一直以来,铂都被公认为是非常惰性的。谁会去怀疑用了上百年的铂电极不稳定呢?
但如何解释更换了其他材料的电极大肠杆菌却不能丝状化呢?
打破传统、敢于怀疑——答案只有一个:铂是不稳定的,它发生了溶解、电离。null那铂电极要在什么溶液中才能溶解?
实验发现:把铂电极放在水或无机盐水溶液中,即使通电也不溶解,但放在培养液中就溶解。
于是,Rosenberg请化学家帮忙对放了铂电极的培养液进行了分离,得到一种含铂化合物。
大肠杆菌正是在这种含铂化合物作用下被丝状化的。最 终 答 案最 终 答 案 铂放在培养液中通电,溶解产生一
种含铂化合物,后者使大肠杆菌丝状化。
null灵感和启发:
Rosenberg认为大肠杆菌丝状化,不能再分裂增殖,那能否用这种含铂化合物来抑制癌细胞的分裂增殖?研发它的抗癌活性。
实验论证:
小鼠抗癌试验发现所有顺式含铂化合物有抗癌活性,反式没有。于是命名为顺铂。有惊无险有惊无险发表: Rosenberg把结果寄给一家学报,审稿人认为当时
的所谓抗癌新药实在太多了,顺铂没什么突出的,就退稿不发表。
1969年才在Nature上以简报形式发表。
幸好,当时伦敦的Cheste Beatty研究所所长Haddow看到这篇文章并对它发生兴趣,邀请Rosenberg到英国去做深入研究才使顺铂得以大放光彩。顺铂的作用机制最终也被揭示。null(三)破坏DNA的抗生素类为细胞周期非特异性药
丝裂霉素(Mitomycin)
药理作用:与DNA的双链交叉联结,↓DNA复制
适应症: 广谱
乳癌(34.7%)、胃癌(26.9%)
结、直肠癌(18.5%)、胰癌(20.8%)
胆道癌(16.9%)、慢粒、恶性淋巴瘤null不良反应:除常见的毒性除外,还可引起下述毒性:
1.心脏毒性:突发心衰
2.漏出血管外可致坏死
3.肝、肾毒性、间质性肺炎null博莱霉素( Bleomycin,平阳霉素)作用:使 DNA单链断裂→DNA复制↓ 博莱霉素适应症博莱霉素适应症1.鳞状上皮癌、食道(30-50%,首选)、头颈(20~55%)、阴茎、外阴、宫颈癌
2.睾丸癌:
与DDP及 VLB合用可根治null博莱霉素不良反应:肺毒性严重:
间质性肺炎或肺纤维化
与剂量正相关>70岁,14.5%;
<70岁,6~8%
null三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物嵌入DNA碱基间,阻止RNA合成
放线菌素 D( Dactinomycin)
机制:
嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之
间,抑制RNA多聚酶→mRNA合成null适应症:1.绒癌:恶性葡萄胎:50-70%
2.肾母细胞瘤:手术+放疗+本药,治好80% 3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤
不良反应:
胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等
null阿霉素(Doxorubicin,ADM)
——为细胞周期非特异性药 药理作用:
嵌入DNA之间→与DNA结合成复合体→ mRNA合成和DNA复制↓
特点:抗瘤谱窄、疗效高 null不良反应:消化道反应、骨髓抑制、脱发等
适应症:
恶性葡萄胎、绒癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤(30%)、何杰金氏病等
柔红霉素( Daunorubicin)
小儿急淋(60%)、急粒
骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性null四、影响蛋白质合成药(一)微管蛋白抑制药
(干扰有丝分裂药)
长春碱类
长春新碱null长春碱类的来源——长春花null夹竹桃科植物 长春花长春碱类作用机制长春碱类作用机制主要作用于M期细胞
与纺锤丝微管蛋白结合→抑制微管聚合 →纺锤丝不能形成、染色体不能向两极移动→细胞有丝分裂停止于中期
null适应症和不良反应长春碱:急白、淋巴瘤、绒癌
不良反应:骨髓抑制、脱发、胃肠
长春新碱:急淋(诱导剂)、恶性淋巴瘤(20%)、乳癌(20%)、肺癌
不良反应:骨髓抑制不明显,外周神经炎明显
null紫杉醇( Taxol)药理机制:抑制有丝分裂纺锤体形成
适应症:
是卵巢癌、乳腺癌的一线药物,对
肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴癌、脑瘤、白血病也有效
来源:短叶紫杉或红豆杉nullnull紫杉醇__红豆杉__植物黄金null枝头挂满红果的红豆杉紫杉醇——最畅销药紫杉醇——最畅销药 抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6%, 年增速15%以上.
2004年,全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元,2010年将突破500亿美元。
紫杉醇(销售额为10亿美元左右)是全球抗肿瘤药物最畅销的药物之一。抗肿瘤药品市场的巨大潜力抗肿瘤药品市场的巨大潜力紫杉醇的来源紫杉醇的来源 主要是从紫杉、红豆杉的根、皮、茎、叶中来提取。树皮中的含量最高,达万分之一左右。
因野生红豆杉数量非常稀少,紫杉醇的身价贵得惊人,目前每公斤价格近100万,比黄金要贵好几倍。 紫杉醇供远不应求紫杉醇供远不应求 目前、全球每年大约死于癌症的病人在630万左右。仅美国、欧洲、日本每年就在400万人左右。治疗这些病人每年需要消耗1500---2500公斤紫杉醇。
而全世界每年大约只能生产350-500公斤紫杉醇。其中美国可生产25--50公斤、中国只能生产40-50公斤左右。
我国只有2万/年癌症患者能用上紫杉醇,可实际上我国需要用紫杉醇的病人在80万/每年左右。狡猾的美国狡猾的美国 特别说明:美国也有大量的野生红豆杉,但美国法律允许从境外进口紫杉醇,却绝不允许利用美国自己的红豆杉来提取紫杉醇。
由于发展中国家对红豆杉价值认识上和立法上的滞后,自1992年紫杉醇正式通过美国食品与药物管理局(FDA)认证,被批准上市后,全球除美国、加拿大等少数国家之外,关于野生红豆杉遭到人为破坏的报道不断出现在各环保网站和媒体上。null 正是在这种背景下,我国主要是低价出售红豆杉的粗提物紫杉醇原料,其最终产品紫杉醇针剂主要产自发达国家。他们再反销到中国,从中获取暴利。暴 利暴 利 中国初提的纯紫杉醇原料,出口价(人民币800元/g),在国外每克紫杉醇可制成33支针剂(30mg/支),反销到我国大约人民币600元-6000元/支。也就是说我国的癌症病人,每使用1 g进口紫杉醇要付出2万-20万元人民币。
即:我国800元卖出1克紫杉醇原料,再花2万-20万元元买回1克紫杉醇针剂。紫杉醇针剂最高限价555元/支紫杉醇针剂最高限价555元/支 刚上市时,紫杉醇曾卖到八九千元/支,经多次降价后,特别是2006年5月18日国家发改委下发《关于制定阿霉素等抗肿瘤药品最高零售价格的通知》,其中对紫杉醇针剂也制订了“最高零售价格”,规定紫杉醇30mg注射剂,价格被限制在555元以下。对紫杉醇的
对紫杉醇的评价 紫杉醇具有独特的抗癌机理,对多种癌症疗效好(尤其卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌有特效);且毒副作用远远小于当时发现的其他抗癌物质。
美国国立肿瘤研究所所长BRODER博士称紫杉醇是继顺铂后,十五年来在抗癌领域的最重要发现。
null温莪术(音zhu)null喜树碱和羟喜树碱——
来源于喜树种子或皮喜树碱(喜树素,CTP)喜树碱(喜树素,CTP)本品系喜树的种子或根皮中提取的一种生物碱,主要靠抑制DNA拓朴异构酶I,产生DNA断裂,使肿瘤细胞死亡。主要作用于S期。
临床用于消化道肿瘤近期疗效好,但缓解期短。主要用于胃癌、肠癌、直肠癌、头颈部癌、膀胱癌、卵巢癌、、肺癌、以及急、慢性粒细胞白血病的治疗。
不良反应主要为泌尿系统反应,多用到100-140mg时出现动物类抗癌药——甲基斑蝥胺片 动物类抗癌药——甲基斑蝥胺片 以传统中药斑蝥虫对有效成分斑蝥素经过结构改造而成的抗癌特效药,可治疗肝癌、肺癌、食道癌、结肠癌和乳腺癌等。斑 蝥(南方称“放屁虫”,是害虫 ) 斑 蝥(南方称“放屁虫”,是害虫 ) 斑蝥——原来就是鲁迅《从百草园到三味书屋》里提到的那种昆虫。
摘录一段:“油蛉在这里低唱,蟋蟀们在这里弹琴。翻开断砖来,有时会遇见蜈蚣;还有斑蝥,倘若用手指按住它的脊梁,便会拍的一声,从后窍喷出一阵烟雾。”null斑 蝥null南方斑蝥null联合应用抗肿瘤药物的原则联合用药的目的:
1.↑抗瘤效果
2.↓耐药瘤株产生
3.↓药物毒副作用null联合用药原则1.根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药
1.1 实体瘤(G0期细胞多):
先用周期非特异药物,后用周期特异药物
1.2 对增长快的肿瘤(如急性白血病):
用药先后与实体瘤相反
联合应用作用于不同时期药,分别打击各期细胞以提高疗效null2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药(1)序贯抑制:采用两种以上药物对同
一代谢过程的不同阶段/靶点
例1:羟基脲 阿糖胞苷
核苷酸还原酶 抑制DNA多聚酶
例2:甲氨蝶呤和巯嘌呤↓↓null巯嘌呤(6-MP)甲氨蝶呤和巯嘌呤阿糖胞苷羟基脲和阿糖胞苷null(2)互补抑制
抑制核酸合成药+直接损伤生物大分子的药物,共同抑制DNA的修复
例 阿霉素 + 环磷酰胺 治疗淋巴肉瘤 ↑
抑RNA合成 抑DNA复制null3.从毒性角度考虑联合用药
不同毒性药物合作,↑疗效,毒性不↑
如 多数抗癌药会抑制骨髓造血功能+无骨髓抑制的药(泼尼松、博莱霉素)
如 合用某些减轻毒性的药物:甲酰四氢叶酸钙可减轻甲氨蝶呤的骨髓抑制
null4.从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药
例:长春新碱可↓甲氨蝶呤溢出胞外,而↑胞内甲氨蝶呤浓度,两药合用疗效↑, 所以用大剂量甲氨蝶呤前常先用长春新碱null5.从抗瘤谱考虑:
胃肠腺癌:5-FU、环磷酰胺、羟基脲、丝裂霉素等
鳞状上皮癌:博莱霉素、甲氨蝶呤MTX
肉瘤:环磷酰胺CTX、顺铂、阿霉素
6.给药方法:
大剂量间歇用药法优于较少剂量连续给药法影响免疫功能的药物影响免疫功能的药物 免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物,以维持机体的内环境稳定。
当免疫功能异常时,可出现免疫病理反应,包括变态反应(过敏反应)、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。null机体免疫系统在抗原刺激下发生免疫应答反应:①感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段;②增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段;③效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触,可产生细胞免疫或体液免疫效应。
正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤和抗器官移植排斥方面具有重要意义。药物通过影响以上的环节发挥免疫抑制或增强的作用。一、免疫抑制药一、免疫抑制药共同特点:①缺乏选择性和特异性,对正常和异常免疫反应均有抑制作用;②对初次免疫应答反应的抑制作用较强,对再次则弱;③药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关; ④多数有非特异性抗炎作用。null主要药物:
环孢素,他克莫司,肾上腺皮质激素类,抗代谢药(硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤),烷化剂(环磷酰胺),抗淋巴细胞球蛋白,霉酚酸酯,莱氟米特。二、免疫增强药二、免疫增强药增强机体特异性免疫功能,主要用于免疫缺陷病、慢性感染性疾病、肿瘤的辅助治疗药。
主要药物:
免疫佐剂,干扰素,白细胞介素-2,依他西脱,转移因子,胸腺素,左旋咪唑,异丙肌苷。