SLE病理治疗修改

null狼疮性肾炎的病理与治疗 狼疮性肾炎的病理与治疗 华中科技大学同济医学院 附属协和医院肾内科 刘 建 社 前言前言发病率 —国内 约11-70/10万人 —国外 约6-35/10万人 男女比1:9 育龄女性多见 发病年龄高峰13-40岁 >60岁约5%前言前言LM:肾脏受累者>90% EM和IF：肾脏受累约100% 肾脏病变影响预后 —肾功能衰竭— SLE主要死亡原因病 理 诊 断病 理 诊 断(一) ISN/PRS 2003年分型标准(一) ISN/PRS 2003年分型标准 是对WHO1995年分型标准作出的修改。变更之处：1、将Ⅰ型—正常肾小球改为Ⅰ型—轻微病变，没有再分亚型。2、Ⅱ型中不再分亚型。3、对Ⅲ型病变进行了明确的界定，即受累肾小球50%以下。根据病变的性质将其分为活动性（A），活动性/慢性硬化性（A/C）和慢性硬化性（C）三种亚型。 null I型 轻微病变型LN II型 系膜增殖型LN III型 局灶性LN(受累肾小球<50%) III型 局灶性LN(受累肾小球<50%)III(A)－ 局灶增殖型LN III(A/C)－ 局灶增殖和硬化型LN III(C)－ 局灶硬化型LN IV 型 弥漫型LN(受累肾小球>50%) IV 型 弥漫型LN(受累肾小球>50%)IV-S(A)－弥漫节段增殖型LN IV-G(A)－弥漫球性增殖型LN IV-S(A/C)－弥漫节段增殖和硬化型 LN IV-G(A/C)－弥漫球性增殖和硬化型LN IV-S(C)－弥漫节段硬化型LN IV-G(C)－弥漫球性硬化型LN V型－膜型LNV型－膜型LNV 型合并III型 V型合并IV型 V型伴终末型硬化性病变  VI型 终末硬化型LN 球性硬化>90%（二）肾脏形态学改变及各型临床现 （二）肾脏形态学改变及各型临床表现 LN活动的基本病理特点：LN活动的基本病理特点：肾组织炎症反应： 渗出 浸润（单核巨噬细胞、T淋巴细胞）、增殖（肾固有细胞） 坏死（毛细血管襻节段性） 微血栓 纤维化I型 轻微病变型LN 肾脏形态学改变及临床表现I型 轻微病变型LN 肾脏形态学改变及临床表现II型 系膜增殖型LN的 肾脏形态学改变及临床表现II型 系膜增殖型LN的 肾脏形态学改变及临床表现II型 系膜增殖型LN的临床表现II型 系膜增殖型LN的临床表现血尿 蛋白尿(通常＜1g／d罕见肾病范围的蛋白尿 III型 局灶性LN 肾脏形态学改变及临床表现III型 局灶性LN 肾脏形态学改变及临床表现III型 局灶性LN临床表现III型 局灶性LN临床表现尿检异常（50％）：细胞尿、管型尿最多见 蛋白尿（约25％—50％的患者出现肾病范围） 肾功能减退（约占10％—25％） 高血压较常见 自身抗体阳性（约2／3） 低补体血症IV 型 弥漫型LN 肾脏形态学改变及临床表现IV 型 弥漫型LN 肾脏形态学改变及临床表现IV 型 弥漫型LN临床表现IV 型 弥漫型LN临床表现 活动性尿沉渣改变（>75％） 蛋白尿(100%，约50％为肾病范围的蛋白尿 肾功能不全(50％) 血清学检查如ANA，ds—DNA等阳性 补体常减低。 5． V 型 膜型LN 肾脏形态学改变及临床表现5． V 型 膜型LN 肾脏形态学改变及临床表现V 型 膜型LN临床表现V 型 膜型LN临床表现不典型 蛋白尿（90％患者存在NS） 血清学检查常阴性 6．VI型 6．VI型 （三）其他病理检查 （三）其他病理检查 1.免疫荧光1.免疫荧光 “满堂亮” 多种类：多种Ig（主要是IgG）、（C3、C4、C2、C1q等） 多部位：系膜区、内皮下、上皮下 小血管壁、肾小管基膜等2．超微结构 2．超微结构 3.借助Biomarkers判断疾病活动度3.借助Biomarkers判断疾病活动度 肾小球活动性病变： 单核细胞浸润（CD68阳性细胞） 细胞增殖（PCNA染色阳性） VCAM-1表达（血管炎）LN病理改变的特点LN病理改变的特点多种病理改变常同时存在 膜性病变+系膜病变（Ⅴ+Ⅱ） 膜性病变+球性增生（ Ⅴ+Ⅳ） 膜性病变伴节段坏死或新月体（ Ⅴ+Ⅲ） 弥漫球性增生伴节段坏死性病变（ Ⅳ+ Ⅲ ） 以上各种病变均同时可合并TMA 多种病变并存提示多种机制参与，治疗应多靶点：针对不同病变的发生机制进行干预 LN基本病变的发生机理LN基本病变的发生机理系膜IC沉积伴系膜增殖：CIC沉积 内皮下免疫复合物沉积伴弥漫增殖： CIC沉积 膜性病变：原位IC沉积，与B和Th2细胞有关 局灶节段性病变：少或寡IC沉积（与血管炎相似） 足细胞病变：细胞因子？ 血栓性微血管病（TMA）：与特殊自身抗体（APL，VWF裂解酶抗体）相关三、活动性和慢性化的指标三、活动性和慢性化的指标（一）病情活动的临床指标（一）病情活动的临床指标关节炎 实验室检查：WBC↓ 、补体↓ 、dsDNA(+) 皮肤粘膜损害 胸膜炎、心包炎 精神、神经系统损害血管炎 血尿 * 二项以上则可100％肯定为活动病变。 null(二)LN病理活动和慢性评分指标 活动性指标 慢性化指标 肾小球病变 1、细胞增殖 1、肾小球纤维化 2、纤维素样坏死、细胞核破碎 2、纤维新月体形成 3、细胞新月体 4、透明血栓 5、白细胞浸润 肾小管间质病变 单核细胞浸润 1、间质纤维化 2、肾小管萎缩 不典型的LN不典型的LN皮肤、粘膜 男性LN 临床表现比较局限的: 眼部 、神经系统、肾小管酸中毒、月经不调 血清免疫学不典型 、肾脏病理典型 少数多年以肾炎为首要表现 已治疗过的 四、LN的治疗 四、LN的治疗 null激素治疗 免疫抑制治疗 非免疫抑制治疗 恶化因素： 溶血 感染 脱水 药物 足细胞保护治疗免疫抑制治疗免疫抑制治疗不同病理类型，免疫损伤性质不同 同一病理类型，免疫抑制治疗效果不同 “个体化 ”免疫抑制治疗免疫抑制治疗诱导治疗 6-9月 维持治疗 稳定病情 防止复发重症LN的治疗重症LN的治疗重症LN： Ⅲ-LN Ⅳ-LN Ⅴ+Ⅲ Ⅴ+Ⅳ重症LN的治疗重症LN的治疗多靶点疗法(multi targettherapy) 针对导致不同组织损伤的多种免疫反应途径使用具有不同免疫抑制剂效应的多种药物联合应用null激素+MMF+FK506联合组成的现行多靶点疗法，能够发挥有效抗炎、抗增殖、减轻内皮损伤、减轻膜性病变和足细胞损伤的功效，从而有效控制肾小球病变 （黎磊石）重症LN的治疗重症LN的治疗多靶点疗法: 不同的药物作用不同的靶点 协同作用 减少剂量 减少毒副反应 FK506 可增加MMF的浓度 nullMMF的治疗作用MMF的治疗作用抑制肾小球弥漫增生性病变（Ⅳ型） 抑制血管炎性病变（Ⅲ型） 抑制免疫复合物的形成和沉积 null他克莫司的免疫作用机制他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞外细胞内T细胞细胞核离子通道信号IL-2基因脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制： FK506在胞浆内FKBP12结合， 形成FK506-FKBP12复合物； FK506-FKBP12复合物通过抑 制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶 抑制活化T细胞核因子(NF-AT) 活性，从而降低IL-2的转录水平， 抑制T细胞活化而发挥免疫抑制 作用。Mechanism of action of cyclosporine or tacrolimus (FK506)他克莫司与环孢素对于细胞因子的不同作用他克莫司与环孢素对于细胞因子的不同作用他克莫司对肾脏的非免疫作用机制他克莫司对肾脏的非免疫作用机制Michelle P. WinnJ Am Soc Nephrol 19: 1071–1075, 2008足细胞肾小球 基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6 TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素； FK506能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：FK506的治疗作用FK506的治疗作用抑制Th2细胞和B细胞活化 减轻增生性病变和膜性病变 直接抑制足细胞Calcineurin表达，增加synaptopodin表达，减轻足细胞损伤nullnull增殖性LN 与迟发型超敏反应效应细胞、巨噬细胞、T细胞的浸润以及Fibrin沉积有关 膜性LN 无迟发型超敏反应效应细胞浸润,与IgG4沉积有关 nullnull多靶点诱导治疗增殖性和膜性狼疮性肾炎前瞻对照性临床研究多靶点疗法组与静脉环磷酰胺组多靶点疗法组与静脉环磷酰胺组多靶点疗法组与静脉环磷酰胺组多靶点疗法组与静脉环磷酰胺组51.7%26.7%38.3%6M两组完全缓解率多靶点疗法组与静脉环磷酰胺组多靶点疗法组与静脉环磷酰胺组63.3%35.0%30.0%38.39M两组完全缓解率多靶点疗法组与静脉环磷酰胺组多靶点疗法组与静脉环磷酰胺组两组缓解率比较null多靶点疗法 显著提高各型LN的缓解率 Ⅳ+Ⅴ型缓解率提高尤为显著 多靶点疗法不良反应发生率并无增加null 诱导治疗是否成功涉及患者远期预后，反复复发不仅加重肾脏损害，还因为长期大剂量免疫抑制剂而可能带来严重合并症，如感染、骨髓抑制、股骨头坏死、糖尿病等。因此，进一步提高狼疮性肾炎的治疗水平，改善病人的长期预后和生活质量具有重大临床意义。nullFK506的用法和用量：在甲强龙冲击后第1天开始用药，初始剂量为2mg/d，间隔12小时，空腹服用。1周后增加到治疗剂量4mg/d（2mg，每12h一次）。在第2、4、12、24、36周检测FK506血药浓度（谷浓度）。如果FK506血药浓度超过10ng/ml，FK506剂量下调null FK506剂量调整： 如FK506血药浓度>10ng/ml但无中毒的临床症状或无SCr升高，按原剂量服用1周后复查血药浓度，如持续高于>10ng/ml，则FK506减为3mg/d, 1-2周后复查血药浓度；null如果FK506血药浓度>10ng/ml，且临床判断存在与FK506中毒相关的临床症状（如头痛、震颤），应暂停FK506。待症状消失后再从2mg/d开始，在监测血药浓度的前提下逐步增加FK506剂量；null SCr升高超过基础值的30%且超过正常范围时，FK506剂量减半，1周后复查血药浓度和SCr。如SCr下降，可继续治疗。如SCr进一步升高超过服药前的50% ，则暂停FK506；null 患者出现白细胞计数<3000/mm3，FK506剂量减半；在任何一次随访期间，受试者出现白细胞计数<2000/mm3，应停止治疗；null 并发感染时，临床医生应根据感染程度决定FK506减量，或停药；并发严重肺部感染，应及时停用FK506；null 并发高糖血症时，激素减量至20mg/d，可加用口服降糖药或胰岛素；2周后血糖仍高，FK506剂量减半观察。如血糖恢复正常，可继续使用；null 出现新发高血压时，采用CCB、β受体阻滞剂、利尿剂或受体阻滞剂控制血压。 nullTHANK YOU