HIV毒性病毒蛋白解说

文章连接：http://www.hivshizhi.com/ HIV毒性病毒蛋白解说 毒性病毒蛋白 1，Gpl20 巨噬细胞或小胶质细胞感染后CNS中出现高水平的HIV-1蛋白。一旦HIV产量达到高峰，原代培养的HIV感染脑细胞就出现神经细胞和星形细胞的凋亡。如前面提过的，膜蛋白Gpl20似乎与很多病例过程相关。现已发现Gpl20对包括神经元在内的体外培养的脑衍生细胞有毒性，能观察到细胞超微结构(尤其管状纤维)的显著改变。诱导AIDS患者脑内皮细胞凋亡的可能是膜蛋白Gpl20。Gpl20的毒性效应表现为诱导IL-6和TGF-α的产生，从而导致CNS的损伤。Gpl20能通过与巨噬细胞／小胶质细胞上的CXCR4相互作用诱导神经元细胞损伤，这一过程中释放的细胞因子如SDF-1能诱导细胞凋亡。 此外，HIV包膜能直接或通过受体激活脑细胞毒性酪氨酸激酶活性诱导细胞膜的损伤。Gp120能影响细胞膜通透性，并通过对离子转运和钙离子通道的效应影响细胞电位，在培养细胞中这种效应能被糖皮质激素加强或被雌二醇减弱。 Gp120的毒性与一氧化氮的产生相关，也能通过N-甲基-D-天门冬氨酰受体(NMDA)起作用，喹啉酸也参与了这一过程。因此，NMDA拮抗剂能减轻Gp120的毒性效应。 Gpl20导致的星形细胞功能紊乱也能影响神经元细胞的功能。大鼠细胞的研究表明，Gp120损害β-肾上腺素调节星形细胞和小胶质细胞的作用。此外，Gpl20能刺激TNF-α、内皮素1和其他潜在的神经毒性因子的分泌。Gpl20(以及Tat)诱导星形细胞和小胶质细胞黏附分子表达的增加和信号转导的变化可能是单核细胞与上述细胞结合能力增强的病理因素。 最后，对胶质纤维酸性蛋白(GFAP)启动子或神经丝轻链基因(neurofilament lightgene)启动子调控的表达HIV膜蛋白的转基因小鼠的研究表明，Gpl20可能对CNS有毒性。在表达Gp120的动物中发现了大量树突状液泡，且神经元数目减少。此外，脑组织中有分布广泛的活化胶质细胞增生，尤其在Gpl20 mRNA高表达的区域增生更为明显。如上所述，HIV-1感染者中常见到这种病理现象。 2，Tat 现已发现Tat蛋白对体外培养的脑衍生细胞有毒性，接种至小鼠脑内的Tat有神经毒性。此外，不同于转录活化结构域的一段tat区域能引起原代培养的大鼠脑皮层细胞聚集、成束。并且，Tat蛋白通过结合脂蛋白受体相关蛋白(1ipoprotein receptor—related protein，LRP)参与调节神经细胞死亡。进入神经元细胞后，Tat蛋白对细胞有毒性效应。如Gpl20一样，Tat蛋白能增加内皮细胞上黏附分子的表达，使细胞去极化，并降解细胞膜。Tat有神经兴奋作用(通过NMDA受体)并诱导细胞膜抗性下调，但发生机制仍不清楚。有报道发现Tat与神经毒素有同源性，并能影响细胞通透性。 Tat蛋白也能诱导星形细胞表达MCP-1、IL-8和IP-1O，这些蛋白能吸引淋巴细胞和单核细胞到脑组织。最后发现Tat蛋白也能抑制淀粉-β-降解酶脑啡肽酶，因此β淀粉堆积的增加与痴呆相关。 3，Gp4l和Nef 现在也发现HIV Nef蛋白和Gp41的一部分与蝎毒素有序列相似性。Gp41能增加NO合成酶的表达，而NO可能有毒性效应。免疫组织化学研究证实AIDS痴呆综合征与细胞内超氧化离子和NO的增加相关，NO能增加神经毒物质亚硝酸盐水平。 Nef蛋白能影响正常的跨膜传导功能，且似乎选择性的表达在体内外的星形细胞上。Nef能降低感染细胞的电位和功能。 虽然空泡性脊髓病的病因仍不清楚，但寡突树突状细胞中有低水平Nef表达的转基因小鼠模型发生了空泡性脊髓病。Nef似乎影响寡突树突状细胞的分化。对灵长类动物的研究发现，Nef蛋白对SIV感染星形细胞非常重要，因而Nef在空泡性脊髓病发生中有一定意义。 总之，HIV感染中，Gpl20、Tat、Gp4 1和Nef可能参与了神经系统的发病过程。然而，值得一提的是，在某些研究中，未发现重组HIV-1蛋白质，包括Gpl20、p24、Nef、蛋白酶和逆转录酶，有任何细胞毒性。 文章连接：http://www.hivshizhi.com/ 文章连接：http://www.hivshizhi.com/