CD4+T淋巴细胞相关解析

文章链接：http://www.xiuzheng.org/ CD4+T淋巴细胞相关解析 CD4+T淋巴细胞 1，CD4+辅助细胞分类 与鼠细胞相似，人类的CD4+T辅助细胞(TH)同样根据它们分泌的细胞因子和功能，可被分为TH1和TH2两个亚群。TH1类细胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α，这些因子对强大的细胞免疫很重要；TH2类细胞分泌IL4、IL-5、IL-6、IL-1O和IL-13，它们有利于增加抗体的产生。这两个亚群都具有效应记忆细胞的特征。 CD4+细胞IL-12β受体的达差异为区分TH1(存在)和TH2(缺少)两类细胞提供了一个可行的检测方法。因为IL-4可以阻断该受体的表达，所以能诱导TH2类细胞的发育。IFN-α和IFN一γ可维持该受体的存在，并能恢复细胞对IL-12的应答能力，这些是TH1途径的一部分。值得一提的是，IL-12诱导NK细胞分泌IFN-γ，因此，这些细胞因子间的相互作用应被考虑到。 TH亚型来源于幼稚CD4+T细胞。这些幼稚细胞分泌IL-2和表达CD45RA，CD45RA是一种酪氨酸磷酸酯酶在TCR介导的信号系统中具有重要作用。CCR7同样在该类细胞上表达，作为一种趋化因子受体，具有介导细胞向次级淋巴组织迁移的功能。TH细胞像是一群从一个可表达多种细胞因子，特别是IL-2和TNF-β的先驱细胞(或THO细胞)分化达到终期的细胞。诸多因素，如抗原剂量、APC类型，最重要的是细胞因子的环境决定了T辅助细胞不同反应类型的产生。这里值得关注的是，T辅助细胞的分化需要经过一系列大量的细胞生物学和分子生物学的改变，最终导致一个非常广谱的反应，但该过程不会改变已存在的THl或TH2细胞。 IL-12可诱导幼稚T细胞发育，同时下调TH2类细胞因子的表达(如IL-4)。IL-12对TH2发育的抑制可能是通过间接激发了IFN-γ的合成。正相反，IL-4和IL-13可能还有其他细胞因子刺激TH2类细胞的发育，其细胞产物IL-4反过来下调TH1类细胞因子的表达。这些研究结果显示，TH1类和TH2类细胞分泌的细胞因子相互调节彼此的细胞。在另外的例子中，TH1类细胞的产物IFN-γ可以干扰TH2类细胞的产生，然而TH2类细胞分泌的IL-2或IL-1O又能干扰TH1类细胞的产生和抑制其分泌的细胞因子的表达。IL-1O的阻断效应可能是通过间接地抑制和通过巨噬细胞或树突状细胞来阻断了IL-12的合成。在HIV感染已表现出症状的病人体内发现巨噬细胞合成的IL-1增多而IL-12减少，这些结果都支持IL-4对Ⅰ类细胞的抑制效应。 相近的细胞因子在体内可以有不同的细胞分泌产生，因此在谈及Ⅰ型和Ⅱ型反应时倾向于使用TH1和TH2类细胞反应的说法，特别是当特应性的细胞产生的细胞因子还没有确定的时候。特别值得提的是，使用TH1和TH2来划分CD4+TH细胞能提供一个很清晰的概念，而引人Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子后会使概念有点复杂混乱。例如，在鼠的免疫体系中，TH 1和TH2类细胞均可以分泌IL-1O，而在人体内只有TH2类细胞分泌。 另外，Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子均可以促进免疫球蛋白的产生，但其产生的蛋白不同(例如，IgE由Ⅱ型细胞因子刺激产生)。还有，一些1类细胞因子，如IFN-γ、TNF-α和IL-2可增加抗HIV的细胞免疫；但同样的细胞因子可能会增加HIV-1的复制。同样，2类细胞因子如IL-4和IL-1O会下调HIV的表达，但同时抑制了CD8+细胞的反应)。HIV会抑制IL-10的效果，而IL-1O恰好抑制TNF-α的表达，TNF-α会上调HIV的复制。正因为这些细胞因子的双重效果(上调或抑制CD8+细胞的反应，上调或抑制HIV的复制)，它们的临床应用决定于它们在感染者中的占优势地效果。 2，CD4+辅助细胞的反应 在CD4+细胞发生实质性的减少前的艾滋病感染早期，CD4+细胞的反应决定了临床上患者的疾病进程。在再次暴露于抗原(如破伤风和A型流感)，照射不同白细胞的HLA(异常应答)和经植物血凝素(促进有丝分裂)刺激后，一个不良预期跟随着细胞增殖和IL-2分泌的减少。大约三分之一的无症状者对三种刺激物都产生了应答，但无应答的个体疾病进程会快些。这种针对同种抗原的增殖能力下降的现象在CD4+细胞的CD45 RA+幼稚细胞和CD45 RO+成熟细胞中均有发现。 根据以往对HIV感染者的研究，有假说认为由TH1和TH2类细胞产生的细胞因子在HIV感染中起到免疫调节的功能，并且能影响到疾病进程，这与对其他感染因子的研究中所观察到的现象一致。这些发现提示，TH1类应答主要在健康的无症状的HIV感染者中存在，而TH2类亚群的应答主要发生在出现艾滋病症状时期。这些在CD4+纯化细胞中得到的结果得到了胞内染色的验证，揭示了在疾病进程中存在着从Ⅰ型细胞因子向Ⅱ型因子转化的过程。数据显示Ⅰ型反应在个体中是保护性的，而疾病进程是与Ⅱ型反应相关联的。后者的反应可能抑制了工型反应细胞因子的分泌，于是减低了CD8+细胞的抗病毒效应。近期，这种观点虽然不在流行，但还是提供了激发不同细胞因子表达已达到免疫保护的方向。 在许多不同的细胞群特别是抗原提呈细胞中，存在着一个IFN-γ诱导的色氨酸降解酶——吲哚胺2，3-二加氧酶(IDO)。IDO可以通过降解微环境中的色氨酸降低T细胞的功能和变异性。这样，某些产生IFN-γ的TH1类细胞因缺少色氨酸而很容易死亡。 其他影响TH1类CD4+记忆细胞的细胞因子是IL-7。它可通过维持它们的变异性而不是它们的增殖能力来辅助形成和维持CD4+记忆细胞，可诱导幼稚CD4+细胞分泌IFN-γ。另外，IL-7可增加CD8+的存活率，IL-15对CD8+的增殖是必需的。 CD4+细胞的功能包括抗病毒功能是逐渐降低的，特别是在细胞增殖和细胞因子合成的情况下。总之，TH1类细胞属于效应记忆细胞，可分为三个细胞胞亚群：分泌IL-2的亚群，对机体的防御保护是最有效的；分泌IFN-γ的亚群，更分化为具有地增殖能力和抗原反应能力的效应细胞；有些亚群两种因子都分泌。CMV特异性的CD4+细胞的三群细胞在机体内是均匀分布的，同样的规律在HIV不进展者体内也有发现。然而在疾病进展者体内主要观察到IFN-γ分泌细胞，并被认为是终末细胞，它们具有非常短暂的生命周期和不是很有效的抗病毒反应。必然的分泌IL-2和IL-2／IFN-γ的CD4+T细胞很少在艾滋病人体内发现。在CMV感染个体和HIV长期存活者体内较HIV进展者存在高几率的IL-2和IL-2／IFN-γ)，细胞；在前者中存在着低滴度的病毒载量。高滴度的病毒载量，在高分化的一型反应中主要是分泌IFN-γ的CD4+细胞。 HIV的感染可以造成TH1类CD4+细胞亚群的改变，低复制能力的分泌IFN-γ细胞增加(如终末细胞)，而具有良好增殖能力的分泌IL-2的HIV特异性CD4+细胞减少。CD57，一种属于N-CAM整联蛋白家族的跨膜糖蛋白，它的表达被有些研究人员用来标记分泌IFN-γ并具有低增殖能力的细胞，分泌IL-2的CD4+细胞为CD57-。于是，分泌IL-2的CD4+细胞表现为CCR7+CD45 RO+CD57-，具有完整的增殖能力，被认为属于中心记忆细胞。分泌IFN-γ细胞标记为CCR7-CD45 RA-CD57+具有低增殖能力，属于效应记忆细胞，随着病毒载量的增加而增加。然而，利用CD57作为表面标记来区分不同的CD4+细胞亚群还没有被广泛的接受。而是在CD8+细胞中得到更多的应用。 一些研究人员发现，CD4+TemCCR7-细胞是从暴露了HIV抗原后的幼稚细胞发育而来的。如上文所述，但抗原滴度低时，它们又可以恢复为CCR7+的中心记忆细胞。如果此时病毒血症仍然很高，细胞会向更分化的效应记忆细胞发育(CD4+CCR7-CD45 RO+CD57+)，只分泌IFN-γ不分泌IL-2。那些病毒载量低的个体可能既含有CD4+记忆细胞，又含有分泌IL-2的中心记忆细胞(CCR7+CD57-)。 在大多数的HIV感染者体内，特异性的CD4+T细胞反应是很低的。这种发现反应了。HIV对这些细胞的影响，再次活化的CD4+细胞因其增殖可成为HIV感染对象。相关辅助受体(如CXCR4在幼稚CD4+细胞和CCR5在CD4+记忆和效应细胞)的表达同样影响病毒的感染。由此，在急性感染的早期进行HAART治疗是必要的，HIV特异性的CD4+细胞应该可以维持并可长期控制病毒。然而，目前的临床结果没有提供显著的证据，因为在治疗后有几个急性感染者进入了发病期。 由此，一些研究人员质疑HIV特异性的CD4+细胞反应的重要性。他们认为持续广泛的病毒血症反映了高的免疫反应，这才是决定疾病进程的最重要的因素。低病毒滴度与无症状状态相关联，这种情况下，CD4+T辅助细胞反应才会被发现。是T细胞活性降低了HIV的复制还是病毒血症的降低诱导了低强度的T细胞反应还不得而知，很明显，HIV特异性的CD4+细胞反应的作用还需要做更深入的研究。 在许多没经过治疗的感染者中，CD4+T细胞针对HIV-1 Gag蛋白的IL-2或IFN-γ细胞反应与CD8+特异性的细胞毒性作用直接相关，并且与最低滴度的病毒血症直接相关。这些结果揭示了CD8+T淋巴细胞的增殖功能以及记忆形成均需要CD4+细胞。然而，CD8+细胞的CTL反应在较少的CD4+细胞存在下就可完成。在这种情况下，CTL反应是四聚体阳性的，但缺少CD8+细胞的抗病毒毒性活性。其他数据显示，HIV特异性的CD8+CTL反应对于阻止发病不像CD4+细胞的反应一样是必需的。并且，在某些研究中，CD4+细胞的特异性反应并不总是与病毒载量相关的，也不与特异性的CD8+细胞反应相关。可推测得到，CD4+细胞的类型(中心记忆或效应记忆)可能决定了CD8+细胞的功能。 3，CD4+细胞的毒性作用 正如在第8章中提到的，一些CD4+细胞具有针对病毒感染的或未感染的CD4+细胞或与MHCⅡ类分子相关表达HIV多肽的细胞的CTL活性。这种反应通常发生在TH1类CD4+细胞，并且有病毒株特异性，是由穿孔素或Fas／Fas配体(Fas L)诱导的细胞凋亡所介导的。一些研究人员报道的CD4+CTL细胞和感染细胞的快速裂解 可能与细胞间相互作用及合胞体形成相关。CD4+细胞的抗病毒反应一般来说是比较低的，但曾有报道在HIV感染的早期针对HIV特异性的CD4+CTL反应有实质性的增加。有证据显示，CD8+T细胞在CD4+细胞毒性细胞发育中起重要作用。此外，CD4+CTL反应一方面有益于细胞介导的抗HIV反应，另一方面这种杀伤作用对未感染细胞是有害的。 文章链接：http://www.xiuzheng.org/ 文章链接：http://www.xiuzheng.org/