糖尿病周围神经病变-专家共识

糖尿病周围神经病变诊疗规范(征求意见稿) 中国医师协会内分泌代谢科医师分会制定 起草专家 胡仁名 樊东升 专家委员会成员（按姓氏拼音排列） 崔丽英 樊东升 高鑫 郭晓慧 洪天配 纪立农 母义明 宁光 王毅 肖海鹏 邢小 平 邹大进 周智广 1. 糖尿病周围神经病变定义、流行病学及分型 1.1 定义： 糖尿病周围神经病变(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)是指在排除其他 原因的情况下，糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。 1.2 流行病学： 糖尿病诊断 10 年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生，其患病率 与病程相关。神经功能检查发现 60%-90% 的患者有不同程度的神经病变，其中 30%-40%的患者无症状。在吸烟、年龄超过 40 岁以及血糖控制差的患者中神经 病变的患病率更高。 1.3 分型： 糖尿病周围神经病变可根据不同的临床现进行分型，最常见的分型如下： Ø 远端对称性多发性神经病变：是糖尿病周围神经病变最常见类型。 Ø 局灶性单神经病变：或称为单神经病变，可累及单颅神经或脊神经。 Ø 非对称性的多发局灶性神经病变：同时累及多个单神经的神经病变称为多 灶性单神经病变(或非对称性多神经病变)。 Ø 多发神经根病变：最常见为腰段多发神经根病变，主要为 L2、L3和 L4 等高腰段的神经根病变引起的一系列症状。 Ø 自主神经病变：糖尿病自主神经病变(Diabetic Autonomic Neuropathy， DAN)是糖尿病常见的并发症，其可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖 等系统。 Ø 2. 病因、发病机制及病理学 2.1 病因和发病机制： 糖尿病周围神经病变的发病原因和发病机制目前尚未完全阐明，现认为其主 要为代谢紊乱所导致的氧化应激、血管性缺血缺氧、神经生长因子(NGF)缺乏等。 另外，自身免疫因素、维生素缺乏、遗传和环境因素等也可能与DPN的发生有关。 2.2 病理学改变： 糖尿病周围神经病变的主要病理变化是无髓鞘神经纤维轴突变性，甚至消 失；有髓鞘神经纤维髓鞘节段性或弥散性皱缩或脱髓鞘，以及髓鞘再生引起的朗 飞氏结结间长度改变。 3. 诊断： 3.1 病史： 详细询问病史，包括糖尿病类型及病程、糖尿病家族史、吸烟史、饮酒史、 既往病史等。 3.2 症状及体征： l 远端对称性多神经病变：病情多隐匿，进展缓慢；主要症状为四肢末端麻木， 刺痛，感觉异常，通常呈手套或袜套样分布，多从下肢开始，对称发生，呈 长度依赖性。症状夜间加剧。体格检查示足部皮肤色泽黯淡，汗毛稀少，皮 温较低；痛温觉、振动觉减退或缺失，踝反射正常或仅轻度减弱，运动功能 基本完好。 l 局灶性单神经病变：主要累及正中神经、尺神经、桡神经以及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ 和Ⅶ颅神经，面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者。大多数在 数月后自愈。 l 非对称性的多发局灶性神经病变：起病急，以运动障碍为主，出现肌肉无力、 萎缩，踝反射减弱，大多数会在数月后自愈。 l 多发神经根病变：腰段多发神经根变性发病多较急，主要见于下肢近端肌群 受累，患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛、无力，疼痛为深度的持续性 钝痛，晚上为重，2-3周内出现肌肉萎缩，呈进行性进展，并在 6个月后达 到平台期。 l 自主神经病变： Ø 心血管自主神经症状：直立性低血压，晕厥，冠脉舒缩功能异常，无痛性心 肌梗死，心脏骤停或猝死。 Ø 消化系统自主神经症状：便秘、腹泻、上腹饱涨、胃部不适、吞咽困难、呃 逆等。 Ø 泌尿生殖系统自主神经症状：排尿障碍、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲 减退、阳痿、月经紊乱等。 Ø 其他自主神经症状：如体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从 而导致手足干燥开裂，容易继发感染。另外，由于毛细血管缺乏自身张力， 致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染。对低血糖反应不能正常 感知等。 3.3 神经系统检查： 1）筛查： l 痛觉：主要通过测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应来初步评估末 梢感觉神经的功能情况。 l 温度觉：通过特定的仪器根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感 觉的敏感性。 l 压力觉：常用Semmes-Weinstein单丝(5.07/10 g单丝)进行检测。以双足拇 趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨头的掌面为检查部位(避开胼胝及溃疡的部位)，将 单丝置于检察部位压弯，持续1-2秒，在病人闭眼的状况下，回答是否感 觉到单丝的刺激，于每个部位各测试3次，3次中2次以上回答错误则判为 压力觉缺失，3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在。 l 振动觉：常用128Hz音叉进行检查。将振动的128Hz音叉末端置于双足拇 趾背面的骨隆突处各测试3次，在病人闭眼的状况下，询问能否感觉到音 叉的振动，3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失，3次中2次以上回答 正确则判为振动觉存在。 l 踝反射：根据踝反射情况分为亢进、减弱及正常，反映下肢深感觉的功 能情况。 2）神经电生理检查以及形态学检查： l 神经电生理检查－神经传导功能检查(NCV)： 适用于经上述检查后高度怀疑 DPN但尚未确诊的患者，可评估周围有髓 鞘的粗纤维神经传导电信号的能力，若神经髓鞘、朗飞氏结、轴索病变， 则检查结果异常。通常检测正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经及腓 肠神经等。 l 形态学检查 ² 皮肤活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。取直径3 mm的皮 肤观察表皮内神经纤维密度及平均神经分支长度，主要评估细神经 纤维病变。 ² 神经活检：为创伤性检查，多在临床研究中采用。外踝后方的腓肠 神经是常用的活检部位，此检查只反映某一时刻、某一根神经的某 一个位点上的信息，而不能反映完整的神经反应环的功能。 3）其他诊断和评估方法： l 定量感觉检查(Quantitative sensory testing, QST)：QST检查仪器具有多种 感觉测量模式，其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能，痛 温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能。该检查主观性强，可作为 辅助诊断。 l 振动觉阈值测定(Vibration perception thresholds, VPT)：简便、无创、重 复性好、患者顺应性好，临床上常以 VPT> 25伏特作为评判足溃疡风险 的重要指标。 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 l 神经功能评分较详细全面，如密歇根评分法包括一份由患者完成的 15 个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表，多用 于 DPN的流行病学调查。 l 脊神经根的冠位MRI：疑为多发神经根病变者，可进行脊神经根的冠位 MRI的 T1加权像薄层（2－3mm）扫描检查，有助于鉴别诊断与确诊。 3.4 诊断标准： 1）糖尿病周围神经病变的诊断标准： Ø 明确的糖尿病病史； Ø 在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变； Ø 临床症状和体征与 DPN的表现相符； Ø 以下 5项检查中如果有 2项或 2项以上异常则诊断为 DPN： ①温度觉异常； ②尼龙丝检查，足部感觉减退或消失； ③振动觉异常； ④踝反射消失； ⑤神经传导速度(NCV)有 2项或 2项以上减慢。 ----排除其它病变如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性 变)、脑梗塞、格林-巴利综合征，排除严重动静脉血管性病变(静脉栓塞、 淋巴管炎)等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾 功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。 2）糖尿病自主神经病变： i. 糖尿病性心脏自主神经病变：目前尚无统一诊断标准，检查项目包括心 率变异性、Valsalva试验(最长 R-R间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳 3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱等。 ii. 其他糖尿病自主神经病变：目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症 状和特点及功能检查进行临床诊断，多为排他性诊断。 4. 处理： 4.1 预防 4.1.1.代谢控制： ² 良好控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。 4.1.2加强足部护理：选择合适的鞋袜，软皮皮鞋、布鞋和透气性良好的休 闲运动鞋是最理想的鞋子，还要经常检查并取出鞋内可能存在的异物。正确 洗脚和护脚，建议糖尿病患者每日洗脚，洗脚水的温度要合适，不宜过热， 建议患者在洗脚前先用手试水温。秋冬季节足部易干裂，可用 PH值为中性的 润肤霜均匀涂擦在足的表面，汗脚可撒些滑石粉。 4.1.3.定期进行筛查及病情评价 Ø 全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次 DPN； Ø 对于糖尿病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者， 应该每隔 3-6个月进行复查；一旦诊断为糖尿病性多发性末梢神经病， 应该特别保护丧失感觉的双足，以减少皮肤损伤和截肢的风险。 4.2 治疗 4.2.1 对因治疗： 积极控制高血糖是防治糖尿病周围神经病变最根本和最重要的手段，而 早期积极有效的进行神经修复也是 DPN重要的治疗措施。 1) 血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗糖 尿病周围神经病变的最重要措施。 2) 神经修复：DPN的神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性，其 修复往往是一个漫长的过程，如修复轴突变性最长需要 18个月。主 要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再 生、促进神经修复。常用药如甲钴胺等。 3) 抗氧化应激：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量， 增加神经 Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能。常用药如 α-硫辛 酸(ALA)等。 4) 改善微循环：提高神经细胞的血供及氧供。常用药如前列腺素 E2 (PGE2)、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。 5) 改善代谢紊乱：通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用。新一代醛 糖还原酶抑制剂(ARI)包括依帕司他等。 Administrator 高亮 6) 其他：如神经营养，包括神经营养因子、C 肽、肌醇、神经节苷酯 (GS)和亚麻酸等。 4.2.2 对症治疗：通常采用以下顺序治疗 DPN患者的疼痛症状：甲钴胺和 α-硫辛酸、传统抗惊厥药、新一代抗惊厥药、度洛西汀、三环类抗忧郁药 物、阿片类止痛药等。 l 甲钴胺和 α-硫辛酸：可以作为对症处理的第一阶梯用药。 l 传统抗惊厥药物：主要有丙戊酸钠和卡马西平。 l 新一代抗惊厥药：主要有普瑞巴林和加巴喷丁。 l 三环类抗抑郁药(TCA)：最常用阿米替林、丙米嗪和新型抗抑郁药选 择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)西肽普兰等。 l 阿片类止痛药：主要有羟考酮和曲马多等 l 局部止痛治疗：主要用于疼痛部位相对比较局限的情况。如硝酸异 山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感 得到减轻；辣椒素可减少疼痛物质的释放；一种局部敷料贴片可缓 解开放伤口疼痛，也可缓解 DPN的疼痛；局部应用 5％的利多卡因 贴片也可缓解疼痛症状。 l 5. 预后 Ø DPN患者由于丧失痛温觉，发生烫伤、冻伤以及刺伤害而不自知，加上自身 存在微循环改变，导致发生糖尿病足，最后的结局可能是截肢，是糖尿病致 残的主要原因。 Ø 糖尿病心脏自主神经病变使患者不能正常感知心肌缺血，而缺失保护性反应 (如休息、服药等降低心肌耗氧量或增加心肌供血)，易发展为无痛性心梗， 甚至猝死。 Ø 早期积极干预，可以改善预后：许多大型的临床试验都证实，积极有效的早 期干预可以显著降低微血管并发症的发生，对于早期 DPN的患者，积极的 治疗干预可以有效改善症状并延缓 DPN的进一步发展。 6. 参考文献： 1. 中国 2型糖尿病防治指南 2007年版. 2. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2009. Diabetes Care, 31, S12-S54 3. Said G. Diabetic neuropathy--a review. Nat Clin Pract Neurol. 2007 Jun;3(6):331-340. 4. 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 1991-2000年全国住院糖尿 病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报. 2002; 24: 447-451. 5. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001; 414: 813-820. 6. Sima AA: New insights into the metabolic and molecular basis for diabetic neuropathy. Cell Mol Life Sci. 2003; 60: 1-20. 7. 王桂侠, 郝守财, 宋国培. 糖尿病神经病变患者神经病理变化. 中国糖尿 病杂志. 1997; 5(2): 113. 8. 郭玉璞, 王建明, 何毅等. 糖尿病周围神经病变临床病理观察.中华病理 学杂志. 1991; 20:292-294. 9. 贾伟平, 沈琴, 包玉倩等. 糖尿病周围神经病变的检测方法及其诊断价值 的评估. 中华医学杂志. 2006; 86: 2707-2710. 10.汤正义. 糖尿病周围神经病变客观检查方法的应用和研究进展. 内科理论 与实践. 2007; 2: 157-159. 11.汤正义,张炜,张莲珍等. 糖尿病神经病变病人末梢感觉定量检查方法的探 讨与临床应用. 中国糖尿病杂志. 2003; 11: 391-394. 12.Ziegler D, Siekierka KE, Meyer B, et al. Validation of a novel screening device(NeuroQuick) for quantitative assessment of small nerve fiber dysfunction as an early feature of diabetic polyneuropathy. Diabetes Care. 2005; 28:1169-1174. 13.Bouhon AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et a1.Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005; 8: 956-962. 14.黄莹; 周丽诺; 胡仁明. 糖尿病心血管自主神经病变检查方法的研究进展. 继续医学教育, 2007; 5. 15.Zin CS, Nissen LM, Smith MT, et al. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. CNS Drugs. 2008;22(5):417-42. 16.Veves A, Backonja M, Malik RA. Painful diabetic neuropathy: epidemiology, natural history, early diagnosis, and treatment options. Pain Med. 2008 Sep;9(6):660-74. 17.Wong, MC, Chung, JW, Wong, TK. Effects of treatments for symptoms of painful diabetic neuropathy: systematic review. BMJ 2007; 335:87.