治疗脑血管疾病药物的研究进展

null 治疗脑血管疾病药物 的研究进展 基础医学院药理教研室 郭莲军 治疗脑血管疾病药物 的研究进展 基础医学院药理教研室 郭莲军null前言 脑血管疾病主要指脑动脉系统引起的血管痉挛，闭塞或破裂，造成急剧发展的脑局部和循环功能障碍。一般称急性脑血管病或脑卒中（Stroke). null临床上可分为 一. 缺血性脑血管病： A. 短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA) B. 脑梗塞(cerebral infarction) （脑血栓,cerebral thrombosis） (脑栓塞,cerebral embolism) null二. 出血性脑血管疾病： A. 脑出血(cerebral hemorrhage) 非外伤性脑实质内的出血，多发于高血 压，脑动脉硬化，起病急，病情严重，死亡率高。 B. 蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrage, SAH)，主要为脑底或脑表面血管破裂，血液流入蛛网膜下腔，引起剧烈头痛和脑膜刺激症。 null一 、简要介绍缺血性脑血管病的流行病学 二 、有关缺血性脑血管疾病的病理生理学 三 、治疗缺血性脑血管病药物的药理学基础null 缺血性脑血管疾病 一、流行病学调查 null二、缺血性脑血管疾病的病理生理过程 1、神经细胞的急性坏死 ●缺血早期：细胞正常离子梯度受损 ●胞内大量Ca2+堆积 ●线粒体功能障碍 ● 溶酶体激活 ● 导致细胞水肿，崩解 ● 即被动性死亡 null 栓塞 ↓ 血管 → → 血栓形成 ↓ 缺血中心区 ↓ 周边区（半暗带区）缺血null 2、迟发性神经元坏死 （delayed neuronal death DND) 以神经细胞凋亡(apoptosis)为主动的 主动程序化死亡 (programmed cell death,PCD) 过程 主要发生在缺血半暗带区 null细胞迟发性死亡的病理生理 一、兴奋性毒学说 ●兴奋性氨基酸：谷氨酸(Glutamate) 天的氨酸等 ●正常情况下，作为神经传递---发挥生理功能 ●脑缺血时，大量释放→产生兴奋性毒作用 证据： 1957年，Lucus和 New house发现全身注射Glu可破坏未成熟小鼠视网膜神经元—首次证明Glu神经毒作用 1969年(12年后)Olney等首次发现口服Glu可破坏新生小鼠的脑神经元 Glu在短暂脑缺血后导致神经元损伤的机制nullnullnull 二、氧自由基在脑缺血中的作用 1956年Harman提出自由基学说(Free radical theory) 1969年Mcord和Fridorich发现超氧化物岐化酶(sod) 脑缺血及缺血/再灌注时，可通过自发和酶的催化反应产生大量具有生物活性的氧自由基 包括：超氧阴离子 O2- 过氧化物 H2O2 羟自由基 OH 一氧化氮 NO- 等null自由基连锁反应： 自由基电子轨道上的不配对电子极易失去或获取另外的电子，具高度的化学活性，可快速攻击其他化合物的分子并产生新的自由基→又攻击另外的化合物→产生更多的新自由基，此恶性循环呈“瀑布”或连锁增殖，速度快、损伤性大。 脑缺血及再灌注时，自由基可通过下列途径产生： null脑缺血及再灌注时，自由基可通过下列途径生成： 1、黄嘌呤氧化系统* 2、线粒体系统 3、花生四烯酸代谢的相关酶系统 4、单胺氧化酶系统 5、白细胞系统 6、一氧化氮含酶(NOS)系统 7、细胞色素P450还原酶系统 8、抗氧化酶的功能降低 9、各种化合物的自发氧化 10、经PGH合成酶的不饱和脂肪酸代谢null三、一氧化氮（NO）在脑缺血时对神经元作用 双重作用：缺血早期，NO↑，保护作用 缺血晚期，(60m以后)，特别是在灌注后，产生 NO↑↑，损伤作用 损伤机制： 1、导致DNA损伤 DNA断裂是神经元凋亡的特征性改变， DNA损伤→聚ADP核糖合成酶(PARS)活化 →可催化核糖从NAD到核蛋白的转运→消耗大量ATP→细胞内能供应耗竭。 2、影响基因表达 NO可使bel-2下调，bax蛋白水平↑后，caspase-3激活，此是神经元细胞凋亡过程的关键。 3、损伤线粒体 nNOS诱导产生NO →DNoo-,使线粒体内锰超氧化物岐化酶(MnSOD)失活→O2- ↑ ，触发神经元细胞的迟发死亡。 NOS: eNOS,iNOS,nNOSNOS: eNOS,iNOS,nNOS在脑缺血缺氧时，NO是Glu兴奋毒性的主要介质 NO的主要毒性作用之一： 通过氧化亚硝基阴离子(ONOO -), ONOO – 还可分解成毒性更强的.OH, NO2-等自由基null 四、细胞内Ca+离子超载 programmed cell death PCD 程序化细胞死亡 缺血→核死（急性坏死） ↓ 再灌注→恢复半暗带区血供（保护作用) ↓ 迟发性损伤（启动细胞凋亡过程） （脑缺血/再灌注损伤） cerebral reperfusion injury CRI 其他方面： 血小板活性因子 白三烯 细胞粘附分子 肿瘤坏死因子 酶：钙激活蛋白酶 null 治疗缺血性脑血管疾病的药物的药理学基础 缺血性脑血管疾病的治疗策略 一、迅速恢复组织的血供: 溶栓药,抗血小板药 抑制血栓素合成 环氨酶抑制剂，阿斯匹林 二、神经细胞保护剂 通过影响缺血性脑血管疾病的病理生理过程中的 各个环节而 发挥作用 null根据缺血性脑血管病发病机制的研究，近年提出“时间治疗窗”概念，即最佳治疗时间。脑组织对缺血特别敏感，缺血超过6小时，缺血区功能难以恢复。因此，目前临床实验治疗多数定在起病后6小时以内进行治疗。治疗时间对卒中病人的生命和今后的生活质量null急性期的治疗首先应尽早恢复缺血区的血液供应，使脑血流达到缺血阈值以上，阻止缺血性损害的发展。改善缺血区的血供可以保护缺血半暗带，使梗死区不致扩大，以利于神经功能的代偿和康复。 null第一代：UK(Urokinase)（尿激酶），SK(Streptokinase)（链激酶）,是非选择性溶栓药，能耗竭全身纤维蛋白原，造成全身抗凝，溶栓状态，作用时间较长，易引起出血。应用后，脑出血的发生率与死亡率远高于对照组。null第二代：rt-PA重组组织型纤溶酶原激活剂，scu-PA（重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂）。APSAC（乙酰纤溶酶原-链激酶复合物） suc-PA和rt-PA均具有更高的特异性，在临床试验中取得较好疗效 null美国神经病与卒中研究院（NINDS）研究证明，对于急性脑梗死患者，3小时内极早期治疗，仔细筛选病人，静脉注射rt-PA可改善卒中预后。治疗剂量为<0.85mg/kg,总剂量<90mg，需注意rt-PA 治疗的最初24小时内，严禁使用任何抗凝剂和抗血小板制剂。null第三代：采用基因工程技术改造天然溶栓剂的结构，以提高药物的纤维蛋白选择性，减轻副作用，延长半衰期。如蛇毒，目前欧美日使用较多的是从南美蝮蛇中纯化的Batroxobin，日本商品名为东菱克栓酶，美国商品名为Reptilase,目前在我国已开始使用。另外，还有从南美吸血蝙蝠唾液中得到的纤溶酶原激活物。null抗凝血及抗血小板药：华法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子肝素等，在降低缺血性脑梗死 ，心肌梗死的总体发生率。 敌克利得：抗血小板药，预防脑缺血的复发较阿司匹林更为有效，但有导致中性粒细胞减少的报道。 null抗凝血及抗血小板药：华法林，阿司匹林，噻氯匹啶，肝素，低分子肝素等，在降低缺血性脑梗死 ，心肌梗死的总体发生率。 敌克利得：抗血小板药，预防脑缺血的复发较阿司匹林更为有效，但有导致中性粒细胞减少的报道。 null阿司匹林:花生四烯酸代谢中环氧酶抑制剂,其抑制作用为不可逆的,抑制血小板中TXA2的生成.可防治血栓性疾病效果较佳 国内推荐剂量50-75mg/d null阿司匹林抗血栓作用的临床证据 1980年美国FDA用于短暂性脑缺血发作和卒中的预防 1985年批准用于不稳定性心绞痛的预防 推荐标准剂量为325mg/d 国内推荐剂量为50-75mg/d null大量的meta-,已确认阿司匹林使许多种类型的血管终点事件(包括卒中)的发病危险性降低,对于缺血性卒中或短暂性脑缺血发作,阿司匹林对老年或较年轻患者均有益,然而就预防栓塞性卒中,对于老年心房纤颤病人,更有效null1神经保护治疗的目的 2神经保护剂的特点 3神经保护剂的研究现状：目前正处在不同的研究，试验阶段，其种类繁多，现主要归纳为如下几种：null1 离子通道阻断剂 2 兴奋性氨基酸受体阻断剂 3 谷氨酸释放抑制剂 4 自由剂清除剂 5 iNOS抑制剂 6 GABA受体激动剂 7 神经营养增强剂 8 腺甘转运抑制剂 9 其他null抗钙药： 尼莫地平（nimodipine),氟桂利嗪(sibelin) 发病后6-12小时内应用，脑血流量，减轻脑组织损伤，改善神经细胞功能 对慢性脑血管病人，改善学习记忆功能 i.v 1-2mg/kg, p.o 20-60mg/次，3次/日。 null氟桂利嗪(sibelin)：作用与尼莫地平相同，但不引起尼莫地平心血管方面的副反应。现已被广泛用于脑血管病临床治疗，但因缺乏针剂而不能用于不能进食的重症病人。 null作用特点： 在急性期应用，可提高生存率，改善生活质量。 对椎-基底动脉所致眩晕，效果更好 对脑动脉硬化别人，提高日常工作能力 改善睡眠和精神状态 null用法及注意 国外：口服 日剂量10mg, 静脉滴注 20mg 国内：睡前一次口服5mg 抑郁症，帕金森病等椎外系统病变者，孕妇禁用，且一般持续服药时间不宜超过3个月。null特点：脂溶性较高，可透过血脑屏障，在脑组织的分布： 嗅球和海马—尾状核和大脑皮质—小脑null兴奋性氨基酸受体拮抗剂：其受体按其功能分为三类：代谢型 （metabotropic）, 离子型（ionotropic）和自身 L-AP4受体。前两者为 突触后受体，而后者为突触前受体。离子型受体是配体门控的离子通道复合体，它可调控突触后膜对钠,钙离子通透性的变化。按配体的亲合性又可分为NMDA型和非NMDA型受体nullNMDA受体主要由三部分组成，Glu结合部位，离子通道和调控部位。NMDA受体拮抗剂按其作用方式和部位的不.同可分为：非竟争性拮抗剂和竟争性拮抗剂。高亲合性NMDA受体通道阻断剂包括：苯环利定（phencyclidine,PCP）,地唑西平（ dizocilpine,MK-801), 。高亲合性NMDA受体通道阻断剂包括：苯环利定（phencyclidine,PCP）,地唑西平（ dizocilpine,MK-801), 。nullPCP是非竟争性NMDA受体拮抗剂的原型药，是一个传统的麻醉剂，虽然能使大鼠局部脑缺血引起的梗死体积大为减少，并能减轻全脑缺血引起的大脑皮层神经元坏死。但因可引起较强的精神分裂症，所以无临床治疗价值。nullMK-801 是此类中与离子亲合性最高的一个。体外实验亲合常数为1nmol--10nmol/L.是最先通过动物体内实验证明具有神经保护作用的药。nullnulliv 0.1mg/kg MK-801可减少缺血引起的坏死体积达32%, 25umol-50umol/L可明显减少在培养的大鼠海马脑片上低氧引起的暴发性癫痫波；腹腔给予MK-801 3mg/kg 可显著减少用吡啶硫胺引起的维生素B1缺乏对大鼠丘脑，乳头体和室周区造成的急性病理损伤。null目前尚在进行临床试验的此类拮抗药还有CNS1102,Dx和右甲吗喃（dextromethorphan,DM)。null 在临床试验中发现，起始剂量145-180mg,,维持滴注量50-70mg,对病人有较好的耐受性，并能快速达到神经元保护作用的血药浓度。null低亲合性NMDA受体通道阻断剂：二甲金刚胺,DMAA），以及PCP的胺类衍生物苯基环己胺类等。这类拮抗剂因其毒性降低，成为较有希望的治疗剂。null镁离子（Mg++）：以电压依赖性方式阻断NMDA受体的离子通道，细胞外Mg ++ 表现为非竟争性NMDA拮抗剂。MgCL2和MgSO4在中脑血管栓塞和全脑缺血模型上都显示了神经保护作用。null谷氨酸释放抑制剂： 主要抑制突触前谷氨酸的合成与释放 罗吡唑（Lubiluzole):能阻止半暗带区细胞外谷氨酸浓度的增高，抑制谷氨酸诱导的神经毒，临床II期实验证明能改善脑功能，降低死亡率。已完成III期临床实验。null自由基清除剂 SOD Vit E Lidocain Tirilazad mesylatenulliNOS抑制剂： 氨基胍：缺血24小时应用，与对照组比较，明显缩小脑梗死体积。其作用可被过多的L-精氨酸逆转。 L-NAME:3mg/kg ip可使大鼠大脑中动脉阻塞后皮质和纹状体梗死体积缩小39%，17%。nullGABA受体激动剂 Muscimol:可缩小脑梗死体积，减少行为和认知功能的损伤。 可拮抗兴奋性氨基酸毒性，降低血氨，促进大脑新陈代谢。 急性期可用1mg充分稀释后缓慢静脉滴注 以免引起血压急降。亚急性和慢性期，0.25mg,3次/日，服用中很少出现副作用null其他神经保护药物： 都可喜（duxil),法国施维雅药厂生产 用途： 1 亚急性脑血管病及其后遗症 2 脑缺血所致的听，视觉功能障碍 3 老年人因智能障碍所致记忆减退，遗忘null脑活素注射液（cerebrolysin) 用生物技术从猪脑中纯化的肽制剂，不含蛋白质，脂肪及其他抗原性物质。可刺激有关激素的合成，有利于神经细胞蛋白质的合成，有效地保护神经系统免受有毒物质的损伤。null腺苷转运抑制剂： 腺苷为一内源性脑保护物质，动物实验证明，A1受体激动剂可减少缺血-缺氧诱导的谷氨酸的释放和神经元坏死。 如：HWA285(propentofylline):可提高细胞外腺苷水平，保护脑细胞免受缺血性损害。可改善卒中病人的葡萄糖代谢，增加脑血流量，抑制自由基的生成。 现在临床试验阶段。