动脉粥样硬化的分子影像学检测

生堡然盟堂苤盍!Q塑生!月筮塑鲞筮!翅￡垡!』幽i!!：墅!坐!；Q塑：!吐塑：盟堡2 动脉粥样硬化的分子影像学 刘呜刘乃丰 动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种发生在血管 壁的慢性炎症性疾病，是心脏病和卒中发生的最主要病因， 因而对于As的检测特别是早期检测显得尤为重要。尽管 目前临床只能发现晚期的AS，但是，近年来随着分子影像学 技术的发展，使AS的早期检测成为可能。笔者对分子影像 学技术在AS检测中的应用综述如下。 一、分子影像学 1．分子影像学探针：分子影像学研究的3个关键问题 (高度特异性的显像探针、合适的扩增方法以及高分辨率的 成像系统)中以分子影像学探针的研究最为重要，也是进行 分子影像学研究的先决条件。分子影像学探针是由特异性 配体、影像学对比剂以及连接剂构成。在分子影像学中，理 想探针的分子量要小，与靶目标有高度的亲和力；信噪比 >1；能迅速穿过细胞膜，半衰期长，不能被机体迅速代谢；无 细胞毒性。目前根据对分子过程靶向策略不同，将分子影像 学探针分为两类，即靶向性探针和可激活探针⋯。前者利用 靶特异性探针与靶目标直接结合而成像，其缺点是本底噪声 高，因此需要一段时间使血液中未结合的分子探针被代谢清 除后方能更好地显示与靶结合分子探针的影像信号。后者 又称为智能探针，其利用预靶向分子激活特异的分子事件， 随后其活动可用特异的分子探针探测并成像，因此大大提高 了信噪比。在心血管系统，目前已开发了数种光学和MR可 激活探针，这些智能探针有广阔的应用前景。 2．分子影像学技术：分子影像学技术包括核医学技术 (SPECT、PET)、MRI、光学成像技术及超声技术。SPECT和 PET敏感性高，但空间分辨率差，而且有辐射污染。MRI需 要较长成像时间，但其安全，分辨率佳。光学成像技术有高 灵敏度和时间分辨率，同时可以精确测定探针的组织分布。 但是到目前为止，这些技术因为有限的组织穿透能力，只能 用于表浅结构监测。超声应用广泛、安全、便宜，但是对于深 部血管(包括冠状动脉)缺乏足够穿透力。上述影像技术各 有优缺点，开发多模式的分子探针即可同时利用多种影像技 术检测不同分子事件，克服彼此间不足【2J。 二、分子影像学在As诊断中的作用 随着分子影像学技术的发展，将As形成过程中较早阶 段特征性标志物作为潜在靶点，利用分子影像学技术使其成 像，在细胞和(或)分子水平对其研究，从而可以早期检测、 干预AS[“。 DOI：10．3760／ema．j．iaan．1005·1201．2009．09．030 作者单位：210009南京，东南大学附属中大医院心内科 ·1007· ．综述． 1．黏附分子成像：内皮细胞活化对于As形成起着十分 重要的作用。在AS早期，活化的内皮细胞分泌一些分子在 炎性血管内皮表面，其主要作用是使炎症细胞向这些炎性区 域聚集和迁移，并介导炎症细胞与内皮细胞黏附。由于利用 超声对比剂产生微泡的大小及行为与血流中的炎症细胞相 似，因此微泡的靶向可以和炎症细胞的靶向一样成功"J。 2．巨噬细胞及巨噬细胞清道夫受体成像：由于炎症在 早期斑块进展、脂质修缮、血管平滑肌细胞增殖、细胞外基质 沉积、血管生成、斑块破裂及血栓形成等AS形成过程中各 个阶段都具有重要的作用，因此使得巨噬细胞及巨噬细胞清 道夫受体成像成为当前最感兴趣的靶点之一。 Tnvedi等H1在人体研究中发现，超小顺磁氧化铁颗粒 在体内可以被巨噬细胞吞噬，在MRI上可以引起信号强度 的减弱，且信号强度减弱的程度与颈动脉粥样硬化斑块中的 炎症程度成比例。最近的研究显示，通过用含有钆的对比剂 把巨噬细胞清道夫受体作为靶点，在鼠As模型中发现，巨 噬细胞的密度与MRI信号之间有明显关联”1。Hyafil等∞J 在兔AS模型上，观察到巨噬细胞对含碘对比剂(N1177)颗 粒的特异性吸收，首次报道了用CT可以检测动脉粥样硬化 炎症病变。Tawakol等【71研究发现在人As病变中，埔F标记 的氟脱氧葡萄糖(”F-FDP)PET成像显示，“F-FDP的信号强 度与斑块中巨噬细胞浓度相关。此外，通过特殊的装置，将 多种影像技术手段融合在一起，如PET—CT，亦可以应用于血 管炎症检测"1。 3．凋亡成像：AS时巨噬细胞及血管平滑肌细胞凋亡增 加pJ，凋亡细胞释放的促凝因子和促氧化因子导致斑块不稳 定和心肌损伤。Sosnovik等¨0J将膜联蛋白V交联的氧化铁． 细胞色素5．5探针(AnxCLIO·Cy5．5)注射入心肌梗死小鼠 体内，利用MR技术在体检测细胞凋亡，与对照组相比，实验 组T：Ⅵ信号显著降低，体外荧光检测亦证实了这一结果。 这一研究首次指出可以采用高分辨率的MR技术在体水平 检测凋亡。 4．组织蛋白酶成像：组织蛋白酶不仅参与了斑块破裂 与重塑，同时也参与了梗死后心肌重塑与愈合，在AS发生 发展过程中起着关键作用。Lancelot等⋯o研究发现，可以通 过一种新型的靶向基质金属蛋白酶(MMP)钆标记的1047作 为MRI对比剂来检测并评价动脉粥样斑块。研究结果表 明，钆标记的P947能鉴别动脉粥样硬化斑块内MMP的多 寡，并能在富含MMP的区域聚集。因而，P947可以作为评 价动脉粥样硬化斑块MMP活性的一种有用的成像工具，用 于AS早期检测。 万方数据 ·1008· 生堡越蕴堂盘盍兰Q塑生!旦筮箜鲞筮!期坚塾也』垦趔尘：旦P堡!堂!!Q塑：!些塑：堕垒1 5．微钙化成像：薄纤维帽中微钙化可能引起微裂缝，导 致斑块破裂¨“。Aikawa等¨副认为在AS中微钙化与炎症相 互促进并有重叠。利用活体内的荧光显微镜成像可以在最 早期阶段发现CT不能监测的钙化，他们的研究为在活体水 平发现AS早期钙化提供了一个新手段。 6．低密度脂蛋白成像：由于低密度脂蛋白参与了胆固 醇在血液与粥样斑块之间的转运，在AS发展和斑块破裂中 起着重要作用。最近有研究表明，在动物As进展期 掰I-MDA2吸收增加，AS退化期ⅢI-MDA2吸收减少，提示这 些抗体可用来评估斑块稳定¨4|。MR的分子影像“媒介”， 如微粒和脂质体，可以将MDA2连接到纳米颗粒表面，这样 可能产生一种能够发现破损斑块的非侵人性诊断工具。 7．新生血管成像：病理学研究显示，不稳定性斑块中新 生血管较稳定性斑块明显增多，且主要分布于斑块肩部和基 底部，提示新生血管与斑块不稳定性明显相关，可作为衡量 斑块稳定性的一个指标。因而用分子影像学方法研究新生 血管，从而评价斑块稳定性及血管生成治疗效果成为研究方 向之一。已经证实，靶向n，13，整合素的”Tc4标记的肽 (NCl00692)可选择性定位于血管生成增加区域的内皮细 胞，可用于连续成像血管生成的热点区域；利用靶向d，B，整 合素的顺磁性微粒可在1．5TMR上显示As病变中血管生 成，与组织学结果有高度一致性015]；利用靶向q，f13整合素 的烟曲霉素纳米颗粒在MRI上可显示抑制As病变中的血 管生成m】。 8．血栓过程成像：AS斑块破裂后急性血栓形成是引起 不稳定性心绞痛、心肌梗死、一过性脑缺血及中风的原因。 靶向纤维蛋白的顺磁性MR对比剂町敏感地检测与定位纤 维蛋白，并能早期直接检出不足500“m的脆性斑块，利用靶 向纤维蛋白的特异性MR对比剂(EP-2104R)也可显示冠状 动脉、心脏以及肺动脉血栓，证实了靶向纤维蛋白MR对比 剂的价值ⅢJ。利用光学成像技术还可无创性成像凝血酶活 性，有研究者设计了靶向凝血因子Ⅷ的NIRF探针和MR探 针无创性检测血栓活性¨“。 三、与展望 As病理过程有着不同的分子机制，因此，可以通过分子 影像学技术针对不同分子靶目标进行成像，使得以前只能通 过免疫组织化学获取的信息，现在可通过非侵人性检查手段 获取动物甚至人在体水平的信息，从而早期检测AS。目前 由于一些技术尚不成熟，因此对于一些新技术的应用应该严 格掌握其适应证，以确保患者受益。随着分子影像学技术不 断发展，新成像靶的发现、靶向对比剂的设计与开发，必将为 日后更早期地检测AS提供更多的机会。 参考文献 [1]JafferFA，WeisslederILSeeingwithin：molecularimagingofthe cardiovascularsystem．CireRes，2004，94：433-445． [2]SanzJ，Fayadz九Imagingofatheruscleroficcardiovascular disease-Nature，2008，451：953-957． [3]KlibanovALLigand-carryinggas—filledmicrobubbles：ultrasound contrastagentsfortargetedmolecularimagi,1导BioconjugChem， 2005。16：9—17． [4]TfivediRA，MallawarachiC，U·King-Im珊，etatIdentifying inflamedcarotidplaquesusingin vivoUSPIO·enhancedMR imagingtolabelplaquemacrophages．ArteriusehrThrombVase 8iol，2006，26：1601-1606． [5]AmirbekianV，LipinskiMJ，Btiley—SaeboKC，etatDetecting andassessingmacrophagesin vivotoevaluateathemsclerusis 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