药物不良反应与相互作用第三十七章

第三十七章 药物不良反应与相互作用 一、概述 （一）药物不良反应 1．药物不良反应发生的原因药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异因此，药物不良反应发生的原因也是复杂的。 （1）药物方面的原因： 1）药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。 2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。 3）药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。 4）药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。 5）剂型的影响：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。 6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。 （2）机体方面的原因： 1）种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。 2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。 3）年龄：老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1（42/667），而60岁以上者为5.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。 4）个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。 5）病理状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。 6）血型：据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。 7）营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。 （3）给药方法的影响： 1）误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。 2）用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。 （4）用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。 （5）药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。 （6）减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。 2．药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。虽然其发生率较低，但死亡率较高。现分述如下： （1）甲型不良反应（量变型异常）的发生机理： 1）药代动力学方面原因： ①药物的吸收：大多数药物口服后，主要在小肠被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可为10~100mg/d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%~27%不等。虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。但也受到许多因素的影响，如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除（firstpsaaelimination）等。 ②药物的分布：药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利于卡因的消除率也降低。 ③药物血浆蛋白的结合：循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生甲型不良反应。 ④药物与组织结合：药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一，例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。 ⑤肾脏排泄：婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应，其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。 ⑥药物的生物转化：药物主要在肝内分两阶段进行代谢：第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化，乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生甲型不良反应。有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。乙醇和儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等）经肝微粒体氧化，而单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等）可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物（如酪胺）蓄积而出现严重甲型良反应。乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等）。乙酰化可表现为快型和慢型两种。快型乙酰化属常染色体显性遗传，慢性乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起甲型不良反应。 2）由于靶器官敏感性增强，许多甲型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。个体间的受体不但不数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法令合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。 （2）乙型药物不良反应的发生机理： 1）药物的因素：包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。如四环素贮存过程中的降解产物，即可引起范可尼氏综合征。 2）病人的因素：由于病人本身原因而引起的乙型不良反应，主要与病人的特异性遗传素质有关。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。 ①免疫学方面：大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。包括Ⅰ型（过敏性休克型）、Ⅱ型（溶细胞型或细胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或坏死反应）以及Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。 ②致癌作用：不少药物能诱发癌症。 3）致畸作用：不少药物有致畸作用。反应停事件就是一起严重的不良反应。 4）致突变作用：如前述，有些化学物质可能为变异源。 （二）药物相互作用 临床上联合用药，对病人可能有益，但也有可能有害。因而应研究药物相互作用的机理及原则。药物相互作用主要分药动学相互作用和药效学相互作用。 1．药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、化谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。 （1）相互作用对药物吸收的影响： ①胃肠道pH的改变，可影响药物的解离度和吸收率。例如，应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。 ②改变胃排空或肠蠕动速度的药物能影响其他口服药的吸收。例如吗丁啉加速胃的排空，从而可使某些药物的吸收减少。 ③有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。例如钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物。 （2）相互作用对药物分布的影响：主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争。药物经吸收进入血循环后，大部分药物以不同程度与血浆蛋白特别是白蛋白可逆性结合。结合型的药物无药理活性，只有游离型的药物分子才呈现药理作用。当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性也增强。例如保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。两个药物可逆地与血浆蛋白的同一结合点发生竞争性置换，是否能提高其中某药的游离型血药浓度而引起后果，取决于两个条件：①蛋白结合率大于90%；②被置换出的药物的分布容积小于0.15l/kg，临床上常见的实殊死例如表37-1所示： 2．相互作用对药物代谢的影响有些药物可诱导肝微粒体酶的活性增加（酶促作用），从而使许多其他药物或诱导剂本身的代谢大大加速，导致药效减弱。例如，苯巴比妥可导致双香豆素，皮质激素等药物作用减弱。反之，有些药物可抑制肝微粒体酶的活性（酶抑作用），从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒。例如：异烟肼、氯霉素、香豆素类均能抑制苯妥英钠的代谢，合并应用时，如不适当减小苯妥英钠的剂量，即可能引起中毒。表37-2、3为临床上常见的酶促作用和酶抑作用引起的药物相互作用。 表37-1对血浆蛋白质结合有相互作用的药物 强力结合药 被置换药 结果 长效磺胺药、水杨酸类 香豆素类、保泰松 保泰松、水杨酸类、苯妥英钠 乙胺嘧啶 速尿磺胺类、水杨酸类 磺酰脲类类降血糖药   香豆素抗凝血药 奎宁 甲氨喋呤 血糖过低   凝血时间延长、出血 奎宁霉素性增强 甲氨喋呤霉性增强 表37-2酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类   苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松 香豆素类、糖皮质激素、洋地黄霉甙、苯妥英钠、睾丸素、孕酮，灰黄霉素 糖皮质激素、维生素D、香豆素类、口服避孕药 苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林 香豆素类 氢化可的松氨基比林 表37-3酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素 西咪替丁   酚噻嗪衍生物 红霉素 利他林 异烟肼 对氨水杨酸 香豆素类 苯妥英钠、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖药，香豆素类抗血药 华法林、苯茆二酮等抗凝血药，安定、氯氮卓等苯二氮卓类（氯硝基安定、去甲羟基安定除外），氨基比林，茶碱。 三环类抗抑郁药 茶碱 双香豆素类、苯妥英钠、巴比妥类 苯妥英钠（慢乙酰化型者） 异烟肼、苯妥英钠 苯妥英钠、甲苯磺丁脲 3．相互作用对药物排泄的影响在肾小球滤过上的相互作用无明显的临床意义。肾小管分泌是一主动转运过程，需要特殊的转动载体，即酸性药物载体和碱性药物载体。当两种酸性药物或碱性药物合用时，可相互竞争载体而出现竞争性抑制现象，从而使其中一药由肾小管分泌减少，影响从肾排泄。例如，双香豆素能降低氯磺丙脲的排泄，增高其血浓度而发生低血糖反应。表37-4所示是对肾小管分泌有相互作用的药物。 表37-4对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物 丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松 青霉素类、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生 丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑 氯磺丙脲 乙酰苯磺酰环乙脲 青霉素 肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型，脂溶性高，易被肾小管现吸收，排出较少；而在碱性尿液中，则其解离度增大，脂溶性下降，再吸收减少，从尿中排出增多，弱酸性药物苯巴比妥中毒，临床采用碱化尿液的方法就是这个道理。弱碱性药物则与这种情况相反。尿液酸碱性对一些药物排泄的影响见表37-5。 表37-5尿液酸碱性对药物排泄的影响 尿液性质 使排泄增多的药物 碱性   酸性 巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素 吗啡、哌替啶抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹奎尼丁，阿米替林 4．药效学的相互作用药物合用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。具体可分为下述几种形式： （1）与受体结合的竞争：例如阿托品拮抗M胆碱受体激动剂，普萘洛尔拮抗β-肾上腺素受体激动剂，酚妥拉明拮抗α-肾上腺素受体激动剂，钠钠络酮拮抗吗啡等。 （2）敏感化现象：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象。例如排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心甙敏感化，容易发生心律失常。应用利血平或胍乙啶后能导致肾上腺素受体发生类似去神经性超敏感现象，从而使具有直接作用的拟肾上腺素药如去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强。 （3）神经递质的影响：单按氧化酶抑制剂（如优降宁等）与麻黄素、间羟胺等药物合用，可使去甲上腺素从贮存部位大量释放而引起血压升高，甚至高血压危象。单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药、左旋多巴合用亦能引起高血压危象。 （4）药理效应的协同：药理效应相同的两药合用时，它们的效应可以协同，如不减量使用，有可能中毒。如阿托品必氯丙嗪合用时，可引起胆碱能神经功能过度低下的中毒症状；氨基甙类抗生素与硫酸镁合用，可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹；氨基甙抗生素互相配配伍，抗菌作用相加，但耳、肾霉性亦增加。 二、抗生素类药物的不良反应及相互作用 （一）青霉素类 1．不良反应 （1）过敏反应：发生率约为用药人数的0.7%~10%，而且过敏性休克的发生率也最高，这是青霉素的一大缺点。该反应大多发生在已往接受过该药治疗的患者，但也可在首次用药后发生，后者可能与“隐性接触”有交，如饮用注射青霉素奶牛的牛奶，使用污染青霉素的注射器，经常在有青霉素环境中工作，或患有皮肤霉菌病（可产生类似青霉素的物质）造成机体致敏。过敏反应与用药剂量无关，敏感个体在接触微量的青霉素后即可发生，通常由青霉素本身及降解产物（青霉素噻唑酸、青霉烯酸）产生不同抗原决定簇引起，当其进入机体后，分子中的β-内酰胺环打开与血浆和组织蛋白结构中的氨基共份结合，形成青霉素噻唑蛋白，并且相互聚合形成青霉素噻唑聚合物，由半抗原形成全抗原。其中一种是主要决定簇（亦称大抗原决定簇），它诱导产生的抗体为IgG、IgM和少量IgE，与形成ⅡⅢ型变态反应中的溶血性贫血、血清病样反应有关。另一种为次要决定簇（亦称小抗原决定簇），其产生的抗体为IgE，与形成I型变态反应（包括过敏性休克）有关。其中青霉素烯酸还可与体内半胱氨酸之间的二硫键结合，生成青霉素烯基蛋白，是引起迟发过敏反应的主要原因。这些抗体可吸附于肥大细胞和嗜酸碱性细胞表面，当再次接触到青霉素抗原时，两者相互作用（一分子抗原上所含两个以上抗原决定簇与两分子抗体形成桥式结合），最终导致组织胺、慢反应物质、缓激肽和乙酰胆碱等活性物质的释放，从而产生各种不同过敏反应。青霉素及基降解产物还可通过接触，与表皮蛋白结合，产生皮肤过敏症状（如皮疹、皮炎），此型以细胞免疫为主，与抗体无关。 （2）心血管系统：青霉素偶可引起暂进性的心电图变化，出现T波平坦或代倒置，甚至发生急性心肌梗塞。此外，青霉素G尚可发生动脉炎或小动脉炎而导致局部组织坏死。 （3）呼吸系统：青霉素可引起哮喘或促使哮喘发作，过敏性肺炎、急性肺水肿和一过性嗜酸细胞性浸润。 （4）神经系统：当脑脊液青霉素浓度超过8~10单位/ml时，即可引起中枢神经的中毒反应。青霉素对神经组织有一定的刺激性和毒性。局部肌内注射可发生外围神经炎，由于肌注定位错误而引起坐骨神经损坏也并非罕见。青霉素G鞘内注入1万u以上时，可引起头痛、恶心、呕吐等脑膜刺激症状、呼吸困难，紫绀、循环衰竭、肌肉颤搐、惊厥、弛缓性瘫痪、发热等反应，严重者甚至死亡，脑脊液中蛋白及细胞均有增加。全身大剂量应用，每天给予几千亏单位青霉素时，可产生腱反射增强、幻觉、肌肉阵挛、癫痫样大发作、昏迷等。此种毒性反应多见于肾功能减退或老年的病人，血药浓度增高，尤其是脑脊液药浓度过高，是发生反应的重要原因。脑膜炎或脑血管疾病可使神经系统对青霉素敏感性增高。大剂量静滴（1000万u以上），特别是持续静脉洋注，也可发生此类反应。 （5）消化系统：青霉素制剂口服可使病人引发药物性结肠炎、发生腹泻、常伴有轻度恶心、少数的病人呕吐。如服药后立即出现胃肠症状，则常是由于直接的毒性作用。 （6）泌尿系统：曾有上些报告认为，甲氧苯青霉素、青霉素G、氨苄青霉素、羧苄青霉素、乙氧萘胺青霉素、羟胺苄青霉素、苯甲异恶唑青霉素等均可引起过敏性肾病或间质性肾炎。主要症状为发热、血尿，此外，嗜酸细胞增多及尿中有嗜酸细胞，肾小管细胞受损害及间质水肿伴有白细胞浸润。 （7）造血系统：青霉素可引发单纯红细胞障碍，表现为嗜酸增多而不伴有其他症状。类白血病反应也有所见，均出现过过敏性休克病人。以往用过青霉素G的病人，再度长期应用大量（每日达1000万u）时偶可出现溶血性贫血，红细胞和红蛋白下降和网织红细胞增多为其特点。溶血系血清中IgG抗体吸附于红细胞，与抗原相互作用的结果（第II型变态反应）。停用青霉素G后，贫血迅速得到纠正。可有粒细胞减少，血小板减少及血小板凝集功能异常。 （8）水、电解质：钾盐及钠盐青霉素G如给以很大量时，可致有明显的血液电解质变化。2000万u青霉素G钾盐，含钾离子约30mmol，在肾衰病人，此种剂量肯定加重高钾血症，并可危及生命。青霉素钾盐不宜作静脉注射。大剂量钠将导致高钠血症伴有低血钾性碱中毒。 （9）皮肤：青霉素过敏在皮肤可表现各种的皮肤症状与综合征，如周身性荨麻疹、血管神经性水肿及斑丘疹为最常见，较少见的有多形红斑样及结节性红斑样反应、紫癜、剥脱性皮炎及毒性表皮坏死溶解以及固定性药疹。 （10）血清综合征：青霉素引起的血清性关节炎、皮肤脉管及巩膜外层炎、是死亡细菌引起的过敏所致。 （11）致畸性：青霉素G、氨苄青霉素及大多数其他青霉素制剂，用于孕妇及上儿比较安全。 2．相互作用丙磺舒可使青霉素自肾脏排出减少，血浆浓度较高。青霉素与其他某些药物同时口服，可阻碍青霉素吸收，如碳酸氢钠即能明显地影响青霉素的吸收。喹诺酮类药物与青霉素类有协同作用。青霉素类药物能干扰斑氏还原法测定糖尿，产生假阳性，也能升高糖尿病患者尿糖的读数。 （二）头孢菌素类 头孢菌素类（Cephalosorins）又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素。它主要包括有一代头孢菌素、二代头孢菌素和三代头孢菌素等三类，按母核化合物的不同又可分头孢菌素C(Cephalosporin)的衍生物与头霉素C(CeplamycinC)的衍生物两类。该两类的基本化学结构皆为（7-ACA）。头孢菌素类亦含有β-内酰胺环，故亦属于β-内酰胺类抗生素。该类药物的共同特点是：①抗菌谱广，对革兰氏阴性菌、绿脓杆菌和厌氧菌等常用抗菌药物不术敏感的病原菌均有良效；②对青霉素酶和其他β-内酰胺酶较稳定；③具有良好的药动学特点，如半衰期较长，生物利用度好，血浆蛋白结合率低，分布容积大，部分品种可供口服等；④毒性低，可用于婴幼儿、老年、孕乳妇等；⑤过敏反应率低。 1．头孢噻吩（头孢娄新、先锋霉素I，CephalothinKeflin）。 （1）不良反应 1）过敏反应：常见为血清病样反应如乏力、皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多，一般不严重，为必停药，过敏性休克罕见，尽管临床上不很强调用药前作皮试，但仍应密切观察用药后反应。由于本品（包括头孢噻啶）的侧链与青霉素部分相似，两者可能产生一定交叉过敏，必须引起警惕。 2）泌尿系统：多数通过主动分泌进入肾小管，很少在近曲小管腔内蓄积，因此对小管细胞毒性较低。但若先前肾功能损害而使用大剂量或与庆大霉素并用，则可导致急性肾小管坏死和类似间质性肾炎的毒性作用。 3）血液系统：在大剂量应用时可出现血小板减少性紫癜和溶血性贫血。可能由于体内产生了抗药抗体，使被药物包裹的血小板受到攻击而被破坏，以及药物使红细胞发育不全并使之凝集破裂所致。因此，用药最间应注意查血，并密切注意有关症状的出现。4）其它：二重感染，一般由绿脓杆菌、肺炎杆菌和产气杆菌引起，应注意观察和防治。（2）相互作用与盐酸四环素、多粘菌素E、硫酸卡那霉素和葡萄糖酸钙混合易出现沉淀。如与氯化钙、氯丙嗪、乳糖酸红霉素、水解蛋白、氨茶碱、阿拉明、去甲肾上腺素或维生素B、C混合输注，易降低效价。2．头孢唑啉（先锋霉素VCephazolin）（1）不良反应：1）造血系统：部分患者出现溶血性贫血、血小板减少和凝血酶原时间延长等血液学变化、少数病人可出现血清转氨酶升高。2）其他：肌注偶可出现疼痛（加0.5%利多卡因可减轻之）。也可见到嗜酸性白细胞增多，伴发热、皮疹、关节肌肉疼痛等症状。（2）相互作用不可与氨基甙类抗生素混合注射，以免降低疗效 2．头孢氨苄（先锋霉素ⅣCiphajoxin） （1）不良反应： 1）消化系统：胃肠道症状较为常见，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻，但多轻微。用药期间亦可因菌群失调而导致白色念珠菌和其他耐药菌的二重感染。 2）神经系统：大剂量应用偶见有意识朦胧、昏迷、惊厥和中毒性精神病等中枢症状，停药后很快消失。 （2）相互作用与青霉素间仍可交叉过敏，虽报道数例不多，对青霉素过敏者最好不用。 3．头孢孟多（头孢羟苄四唑，头孢羟唑，Cefamandole） （1）不良反应 1）造血系统：由于本品干扰了维生素K正常代谢，抑制γ-羧化反应，导致低凝血酶原血症，出现出血倾向，停药或注射维生素K后可恢复之。 2）心血管系统：部分患者用药期间饮酒（甚至用酒精擦拭皮肤），可出现心动过速、血压下降、心律紊乱、意识障碍等双硫醒样症状，此与本品抑制肝脏醛脱氢酶，导致乙醛增高有关。 3）其他：部分患者有注射部位疼痛和血栓静脉炎，亦可出现药疹、药热、嗜酸性白细胞增多等过敏症状。 （2）相互作用：怀氨基甙类并用可增效，但肾毒性亦随之增强，必须严加监护。 4．头孢噻甲羧肟(头孢他啶，Ceftazidime) （1）不良反应 1）消化系统；少数患者可出现腹泻、二重感染。 2）造血系统：粒细胞减少、溶血性贫血、血清转氨酶增高。 3）其他：肌注和静注可出现疼痛和血栓性静脉炎。 4）相互作用：与氨基甙类和速尿、利尿酸并用时药量应酌减。 （三）氨基甙类抗生素 本抗生素是具有两个或两个以上的氨基糖分子，由配糖链相互连接的一类化合物，统称为氨基甙类抗生素，系从链霉素或小单孢菌类中提出或半合成的衍生物，目前常用的有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素及乙基西梭霉素。 1．不良反应氨基甙类抗生素的安全范围较窄，其主要是对肾脏和第八对脑神经的损害。其他不良反应尚有阻断或胳肌的神经肌肉接头及过敏反应等。 （1）肾霉素；庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等均对肾脏有毒性，其中以卡那霉素毒性较大，链霉素和妥布霉素仅有较轻微损害作用。各种氨基甙类抗生素对肾脏的毒性与药物在肾皮质的积聚量成正比。由于氨基甙类的体内分布有内脏亲的性，能快速经过近曲小管细胞摄取，浓缩蓄积于肾皮质，其药物浓度可高达血浆浓度的10~20倍，且由于进入上皮质细胞内的药物分解破坏很慢，半衰期长，易造成毒性累积。链霉素、妥布霉素等药物在肾组织结合较少，因此肾毒性较轻。氨基甙类肾损害病理主要为急性近曲小管变性、坏死、断后损伤肾间质。 （2）耳毒性；本类任何一种药物均可引起第八对脑神经的前庭或耳蜗损害，但各有侧重，损害的程度也有差异，如新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素与乙基西梭霉素以损害耳蜗功能为主，表现为耳鸣与不同程度的听力减退，严重者可引起耳聋。发生率的报道不一约在3%~24%之间。链霉素、庆大霉素主要损害前庭功能，表现为晕眩、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。妥布霉素对耳蜗和前庭功能有同等的损害作用。一般认为耳毒性与氨基甙类特异分布有关，已知在内耳的外淋巴中浓度很高（超过血药浓度670倍），且消除缓慢（耳液半衰期比血浆长5~6倍）。经研究，本类抗生素主要影响维持内淋巴离子平衡的主动转运系统，使迷路液中正常的离子浓度改变，因而损伤柯蒂氏器的前庭及耳蜗感觉毛细胞的活动及神经传递，最后造成毛细胞变性及不可逆损伤（感觉毛细胞不能再生），而导致永久性耳聋。 （3）阻断神经肌肉接头：多见于手术时腹腔内放置大剂量或大剂量静滴后产生，表现为急剧出现的肌无力和呼吸麻痹。尤以乙醚、硫喷妥钠麻醉病人，以及使用肌松剂者，肾功能损害及低钙症患者易发生。经动物研究表明，此系氨基甙类抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，并降低突触后膜对递质乙酰胆碱的敏感性所致。 2．相互作用 （1）有益相互作用： 1）青霉素联用链霉素要增强对草绿色链球菌的抗菌作用，对所致的心内膜炎的治愈率较单独任一药物为高。但目前有些菌株对链霉素有极高的抗药性，青、链霉素合用并无协同作用，以庆大霉素代替链霉素与青霉素合用，则可取得较好的增效作用。此外，氨苄青霉素与氨基甙类、头孢菌素与氨基甙类联用，也有较好疗效。 2）羧苄青霉素与庆大霉素合用时革兰氏阴性杆菌有协同作用，但合用时不宜混合静滴，因易使庆大霉素灭活。因为β-内酰胺环与氨基甙类中氨基交叉了结，使糖氨基断裂，产生氨基酰胺化合物（灭活）。灭活强度：氨苄青霉素＞羧苄青霉素＞甲氧苯青霉素＞苄基青霉素＞邻氯青霉素，所以庆大霉素最好单用，不宜混合注射。对于小儿，新生儿的革兰氏阴性杆菌严重感染的败血症及伴有免疫功能缺陷时，宜采用氨基甙类与和经三代头孢菌素合用。 3）氨基甙类加碳酸氢钠，已确认碱化尿液后可增强氨基甙类抗生素在泌尿系的疗效，有许多医师列为常规联用。 4）近年已肯定庆大霉素（或妥布霉素）与万古霉素联用，对于肠球菌感染，金葡萄菌肠炎及难辨菱状芽胞杆菌伪膜性肠炎均有协同作用，疗效较好。 5）与四甲氧苄氨嘧啶（TMP）合用，使疗效增加、霉性降低及用量减少。 （2）有害的相互作用：本类药物联用抗菌谱不扩大，并因共同的霉性基础，反可增加第八对脑神经和肾脏的霉性，特别是易引起永久性耳聋。氨基甙类合用利尿酸、呋苯胺酸可加重耳霉性，产生严重暂时性或永久性耳聋。合用多粘菌素、头孢噻吩、头孢噻啶、林可霉素、二性霉素B可加重肾损害，甚至引起急性肾小管坏死。与乙醚、肌松剂合用要引起骨骼肌麻痹，常见于手术后呼吸困难，严重者可因呼吸衰竭而死亡。 （四）四环素类抗生素 四环素是一类较早应用于临床的常用抗生素，可分为于然产品和半合成品两类：天然产品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素已淘汰，而去甲金霉素我国不生产，故主要为土霉素和四环素；半合成品中有甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺环素等。本类抗生素的基本结构、抗菌作用、药动学及临床应用特点相似。 1．不良反应 （1）消化系统：胃肠道反应最为常见，在给药最初几天可出现恶心、呕吐、上腹不适、胃肠充气、厌食腹泻等症状。以金霉素反应最为明显，土霉素次之，四环素最轻。其反应发生率与剂量有关：每日剂量为1g时，症状一般不严重；当剂量增至每日2g时，反应发生率可高达30%。 （2）二重感染：可抑制正常分布于体内的某些部位（如口腔、上呼吸道、肠道等处）的敏感细菌，使正常菌群维持平衡的共生状态到破坏，一些耐药菌和真菌得以大量繁殖，造成二重感染，发生率为2%~3%。大剂量静滴，因药物可随胆汁排入肠道，亦可引起二重感染，一般多见于老、幼、体质衰弱、抵抗力低的患者。特别在合并应用肾上腺皮质激素等药时更易发生，应予注意。 （3）对骨、牙生长的影响：能与新形成的钙质结合，引起牙釉质发育不全、着色，并易形成龋齿，其损害程度可因药物、剂量和年龄等而异。其中土霉素和强力霉素的毒性远小于去甲金霉素和四环素。怀孕5个月以上或哺乳妇女、以及小于7~8岁的小儿，应避免应用本类抗生素。 （4）对肝脏的毒性：大剂量长期口服或静脉内给药（每日超过2g）可引起肝脏损害，肝内有广泛性空泡性脂肪浸润。妊娠妇女及儿童，如本类抗生素使用过量可产生脂肪肝，其中以金霉素多见，土霉素及四环素次之。孕妇伴有肾功能不良者尤易发生，有时可致死。成人静脉给药每日不应超过1g，禁用于肾衰患者或孕妇。 （5）过敏反应：偶可引起药物和皮疹等。常见者有荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等，有时也可见血管神经性水肿、丘疱疹、固定性红斑及轻症剥脱性皮炎等反应。 （6）其他： 1）局部刺激性强，肌肉注射时疼痛，静注可引起静脉炎和血栓形成。金霉素盐酸刺激性最强，土霉素次之，四环素最轻。 2）肾功能中全患者如连续给药，半衰期可显著延长，蓄积体内可引起氮质血症、血磷过高、酸中毒、体重减轻、食欲不振、恶心、呕吐、尿氮和钠排出增多等不良后果。 3）婴儿应用本类抗生素可出现前囟隆起及视乳头水肿。成人可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、视力模糊、复视等颅内压增高症状，停药后可恢复。四环素易透过胎盘，动物实验有致畸作用，值得注意。 4）四环素过期变质后，可以形成一种抗菌作用弱，毒性大的差向四环素，故应禁用。 5）本类抗生素治疗急性布氏杆菌病时可能发生赫氏样反应，症状有寒战、发热、虚脱等，此与病原菌被杀后释放出大量内毒性有关。 2．相互作用 （1）与硫酸亚铁合用可影响吸收，降低疗效。 （2）与甲氧氟烷合用加强本类抗生素毒性，导致肾衰，严重者可死亡。 （3）静脉滴注可降低血浆凝血酶原活性，故宜减少抗凝剂的用量。与潘生丁合用，可增加出血倾向。 （4）与降糖灵（DBI）合用，可产生酸中毒。 （5）与糖皮质激素合用，因降低机体抵抗力，易引起二重感染。 （6）与碳酸氢钠合用，由于pH的改变可使本类药物的吸收减少和活性降低，从而减弱抗菌作用。 （7）如与复合维生素B合用，将使本类抗生素逐渐失效。与强利尿剂如呋苯胺酸等合用，将加重病人的肾功能损害。 （8）如与含有钙、镁、铝等二、三价金属离子的药物合用，将使药效减弱，应避免。 （9）如与青霉素类、二性霉素B、巴比妥类、氯霉素、氢化可地松、肝素、多粘菌素B、磺胺嘧啶钠、乳酸钠、碳酸氢钠、维生素C等药物混合静滴，将发生混浊、沉淀或效价降低。 （五）氯霉素类抗生素 1．不良反应 （1）抑制骨髓：对骨髓造血功能的抑制是最重要的毒性反应，可分为以下两类： 1）可逆性抑制：主要影响红细胞、白细胞、血小板的形成，例如在用药过程中可引起血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症，这些变化多在长期或多次用药过程中发生，其发生率约占用药者1/5000~1/10万。 2）不可逆性抑制：如再生障碍性贫血，极少见，发生晚，但死亡率高，应警惕。这种毒性反应与剂量无明显关系，可能是一种变态反应。 （2）灰婴综合征：在早产儿和新生儿，氯霉素每日用药量若大于100mg/kg时，往往出现腹胀、呕吐、呼吸不规则、进行性面色苍白、紫绀、循环衰竭等症状，一般称为灰婴综合征。 （3）胃肠道、口腔、肛门及生殖器等症状：胃肠道反应主要有腹胀、腹泻、食欲减退及恶心、口腔症状如粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎和舌炎等，与维生素B族缺乏，特别是核黄素缺乏症状相似。少数患者有肛门裂，并有浆液性渗出。女性患者偶见阴道炎等。停药后这些症状迅速消失。偶见腹泻持续数周之久。 （4）过敏反应：引起的过敏反应较不见，但也可引起皮疹（水疱型、斑丘疹型，荨麻疹、麻疹样皮疹、过敏性紫癜等）、日光皮炎、血管神经性水肿等。皮疹一般较轻，停药后可迅速消退。文献中报道因应用本品而致过敏性休克者要获恢复。 （5）二重感染：应用本品可使体内敏感菌株消灭，耐药菌株趁机繁殖而引起二重感染，但不如四环素族严重，有和病人出现显著的临床症状。 （6）其他：可引起视神经炎、视力障碍，多发性神经炎、神经性耳聋以及严重失眠。有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等。老年及女性患者发生率较高，常在用药3~5日后发生，停药后2~3日逐渐消失。在用药过程中还可能出现黄疸，肝、脂肪浸润甚至急性肝坏死，多在肝脏已有一定病变的基础上发生。 2．相互作用最好单独静脉滴注，忌与氢化可的松并用。巴比妥类药物有降低本品和血浓度及治疗性作用，故两者不宜并用。有人认为与红霉素、四环素、土霉素、氨化可的松等酸伍可使效价减低，与万古霉素、卡那霉素、磺胺嘧啶钠，能量合剂等亦属配伍禁忌。 （六）大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素有红霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、泰乐霉素、麦利多霉素、交沙霉素、蔷薇霉素、巨大霉素等，是一类化学结构和抗菌作用相近似的抗菌药物，具有大内酯环的共同核心。 红霉素（Erythromycin,Ilotycin,F-Mycin） （1）不良反应：不良反应较少。口服大剂量（如每次1g）时，可出现胃肠道刺激作用。如上腹痛，恶心、呕吐、腹泻等。与广谱抗生素不同，很少引起肠道菌群的变化。偶有药疹、发热等过敏反应。本品本身并不引起黄疸，但无味红霉素则可引起胆汁郁积性黄疸，用此制剂的患者往往在服药14~21天产生腹痛、恶心、呕吐、继之出现黄疸，发热、血液中白细胞及嗜酸性粒细胞增多，血清胆红质和转氨酶增高，停药2~3日可转为正常，再给药又可重新出现，这可能是一种过敏反应。静脉滴注常用红霉素乳糖酸盐，如滴入浓度较高或速度较快，可发生疼痛和静脉炎。有报道，烧伤病人应用后易发生血栓性静脉炎。肝病和肝功能不全者慎用。 （2）相互作用：与青霉素G、头孢菌素等联合应用有可能发生拮抗作用。不能用生理盐水或其他无机盐溶液配制，以免引起沉淀。红霉素可增加茶碱的血清浓度，应引起注意。 （七）洁霉素（林可霉素，Jiemycin,Lincomycin） 1．不良反应洁霉素的直接毒性很低，成人每日给3.6g，可以耐受而无不良反应。但可产生致死性伪膜性肠炎。 （1）心血管系统：快速静注大量洁霉素可有潮红及发热感。恶心、呕吐、低血压、呼吸困难及心电图改变。快速静脉输入1~2g可致静脉炎。 （2）消化系统：本药的最突出的不良反应为腹泻，从稀便到危及生命的伪膜性结肠炎。 （3）千血系统：少数病人发生粒细胞减少及血小板减少，其因果关系尚无一致意见。 （4）皮肤：可发生日光性过敏反应及丘斑疹。 2．相互作用在试管内可见到洁霉素与大环酯类抗生素。由于它们与细菌核糖体的亚单位的结合部位相同，这种抑菌作用机理，也提示了洁霉素可以影响青霉素及头孢菌素的杀菌作用。因之与这类药物不应伍用。 （八）多粘菌素B（PolymyxinB，AerosporinPolyfax） 1．不良反应 （1）消化系统：大剂量可致恶心、呕吐、腹泻。 （2）神经系统：大剂量，特别是总剂量超过3mg/kg时，可引起神经性系统功紊乱，如口周围麻木、水肿，严重者停止呼吸。另外还不皮肤感觉异常、头晕、眼球震颤、共济失调等毒性反应，停药后可消失。静脉滴注如剂量大、滴速快，可因神经肌肉接头的阻断而致呼吸抑制。 （3）泌尿系统：本品对肾脏有毒性，主要表现在对肾小管的损害，可发生蛋白尿、管型尿、甚至血尿、氮质血症、但停药后可恢复。肾功能不全者宜减少剂量，勿超过剂量，勿与肾毒药合用。 2．相互作用如卡那霉素、青霉素G、细胞色素C、能量合剂、氢化可的松等配伍，有的可引起混浊、沉淀，有的变色。如与红霉素、土霉素、万古霉素、氨茶碱、氨化可的松、碳酸氢钠配伍，可使效价减低。与磺胺药及甲氧苄氨嘧啶合用具有相同作用。 （九）抗真菌抗生素 我国目前临床常用的抗真抗生素有灰黄霉素、二性霉素B、制霉菌素、5-氟胞嘧啶、克霉唑、咪康唑、酮康唑等以及常用植物抗真菌药。 1．灰黄霉素（Griseofulvin,Fulvicin,Grifulvin） （1）不良反应：严重不良反应少见，头痛发生率有15%，有时较严重。 （2）其他不良反应有： 1）消化系统：恶心、上腹部不适，多见于较大剂量时，偶有腹泻、腹胀气、口角炎、黑色舌苔、中毒性肝炎，个别患者可出现胆汁郁积性黄疸。 2）神经系统：嗜睡、困倦较多见；有时出现眩晕、失眠、羞明激动、精神紊乱、社力障碍等，但这些症状在继续治疗时可自行消失，不影响治疗。 3）血液系统：白细胞与中性粒细胞减少，单核细胞增多，并出现点状嗜酸性细胞。疗程超过1个月以上者，应作血液检查，每周至少1次。 4）过敏反应：少数病人出现斑丘疹和红斑（约3%），严重者有血管神经性水肿、药热和荨麻疹等。因本品获自青霉菌，故与青霉素之间可能有交叉过敏反应，应予注意。少数病人还可发生光感过敏反应。 5）其他：除上述不良反应外还可导致皮肤潮红、蛋白尿、管型尿和心动过速。根据动物试验证明有致畸胎和致癌作用。 2．二性霉素B（AmphotericinB,Fungizone） （1）不良反应 1）泌尿系统：为本品的主要中毒反应。80%以上病人有肾功能降低，可发生氮质血症、伴有蛋白尿和管型尿，长期治疗偶可引起肾功能的衰竭。因此，要定期检查肾功能及尿常规。 2）消化系统：食欲减退、恶心、呕吐等颇为常见。有20%病人发生呕吐，严重者火应停止用药；偶有胃肠道出血者。 （2）其他不良反应；血栓性静脉炎、寒战与高热、血压降低、脸部充血、短暂耳前庭障碍等。偶可出现心律失常、胸痛、呼吸困难、痉挛或惊厥等，尤其在快速静滴时更易发生。鞘内注射可引起蛛网膜炎、背部及下肢疼痛、瘫痪、大小便失禁，故仅适用于严重脑膜炎和静脉给药不能完全控制的疾病。 三、抗菌药物的不良反应及相互作用 （一）磺胺类药物的不良反应与相互作用 1．不良反应 （1）心血管系统：磺胺所致的心肌炎，主要见于最老的磺胺，同时伴有周身性过敏反应，这种罕见的并发症是过敏所致。 （2）呼吸系统：有些病人应用磺胺后出现Loeffler氏综合征，少数病例当再用磺胺时，则再出现症状。 （3）神经系统：应用较新的磺胺类的药物时，偶可内陆头痛、思睡、思维敏锐性减低及其他精神异常的表现。也可发生神经炎，甚至神经炎或脑膜炎。 （4）消化系统：可发生恶心、呕吐及食欲不振，这常常是毒性所致。磺胺所致的肝损害有三型：肝细胞肝炎、肝细胞型伴不胆汁蓄积的混合型肝炎及慢性进展性肝炎可能伴有肝硬变。 （5）泌尿系统：有两种并发症，一种是在肾脏的集合管、肾盏、肾盂及输尿管内磺胺类药物的结晶形成；另一种为肾组织及血管的损害，如急性肾小管坏死、间质性肾炎、急性脉管炎、急性肾小球肾炎、急性肾衰与血清病综合征、周身性脉管炎或皮疹、还可能伴有肝毒理反应。自从应用新的及易于溶解的磺胺后，肾脏损害与其他不良反应一样，均已少见。 （6）造血系统；磺胺所致的溶血可能与下列一种或几种机理有关： 1）因为大剂量或肾疾病，药物排泄出减少而血中浓度升高； 2）后天获得性过敏，反应为Coombs试验阳性； 3）遗传性红细胞代谢异常，即6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏； 4）存在有所谓的红细胞内不稳定的血红蛋白，即血红蛋白Zurioh、血红蛋白Torino、血红蛋白H等。 （7）内分泌、代谢：应用大剂量时，可产生高氯血症代谢性酸中毒。磺胺可致低血糖症，从而产生了抗糖尿病的硫酰基尿素制剂。磺胺中毒时也可出现低血糖反应。引起低血糖的重要原因之一，是抗菌磺胺与硫酰基尿素化合物相互作用所致。 （8）皮肤；常见于皮疹，可能为过敏性的。多为丘斑疹而不是荨麻疹，其发生率约为1%~3%，儿童较少见。 （9）对下一代的影响：磺胺对人的早期发育没有什么影响，表现在妊娠期应用磺胺治疗后，对胎儿无毒性作用。但有些回顾性研究指出，在妊娠早期，母亲应用磺胺比未用的对照组，婴儿畸形率高，但即使有之，其致畸作用也是不强的。磺胺及水杨酸盐类均可引起婴儿核黄疸，以致与血浆蛋白结合很紧的胆红素置换出来，成为不结合的胆红素，游离的胆红素可进入组织内，形成胆红素性脑病。这些药物在妊娠最后3个月或授乳期不要应用。 2．相互作用磺胺与制酸剂合用，可减少吸收，碱性尿可增加磺胺的排出。甲糖宁与磺胺苯吡唑或磺胺二甲异恶唑合用，阁下低血糖。磺胺二甲基异恶唑可加强静注速效巴比妥类的麻醉作用，是由于二者竞争血浆白蛋白结合部位所致。 （二）喹诺酮类 喹诺酮类（Quninolones）是在萘啶酸的基础上发展起来新的抗菌药。目前上市用于临床的有：氟哌酸、甲氟哌酸、氟啶酸、氟嗪酸和丙氟哌酸等。 1．不良反应不良反应少，发生率约为3.8%~6.8%，主要有胃肠道反应、皮肤过敏，少数出现轻度神经系统反应（头痛、头昏、眩晕、震颤等），但可耐受；偶见白细胞减少、嗜酸细胞增多、肝酶短暂升高，非蛋白氮、血清肌肝上升者有0.1%~0.5%，故肾功能不良者慎用。氟哌酸大剂量应用时会发生晶尿症。丙氟哌酸可产生神经毒性，氟哌酸在极少数病人中可诱发癫痫发作，故慎用于有惊厥病患者。新喹诺酮类可引起未成年动物的软骨组织损害，导致软骨病，故不宜用于儿童和孕妇。老个易发生不良反应，用药应注意。 2．相互作用有报道应用本类药物同时口服氢氧化铝或氢氧化镁制剂，可降低丙氟哌酸的血浓度。本类药物为肝代谢酶抑制剂，能降低茶碱在肝内清除，使茶碱血浓度升高而出现毒性反应；同理亦不宜与口服抗凝药合用。 （三）呋喃类药物的不良反应及相互作用 1．不良反应 （1）消化系统：最常见的是恶心、呕吐和厌食等消化道反应，往往比较严重，常因不能耐受而被迫停药，这可能由于药物作用于中枢神经系统而引起，但也不能排除药物直接对消化道的影响。 （2）神经系统：在剂量过大或长期持续治疗或肾功能有损害时，可出现外周神经炎，表现为末梢感觉异常，严重疼痛，肌肉无力及腱反射消失等，这可能与干扰神经组织糖代谢有关。 （3）血液系统：先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用呋喃妥因后，可发生溶血性贫血，这可能与抑制谷胱甘肽还原酶有关。此外，偶可见肝细胞损害，胆汁淤积性黄疸和巨细胞贫血等。 （4）其他：偶见皮疹和药热等过敏反应，在一些年龄较大的患者能突然发生寒颤、咳嗽，呼吸困难等类似心力衰竭的症状，同时有嗜酸性白细胞增多，一旦发生应用立即停药，停药后数小时内往往可恢复。 2．相互作用与萘啶酸之间有拮抗作用故两药不能同时使用。 四、抗结核病药和抗麻风病药的不良反应与相互作用 结核病和麻风病同属分技杆菌引起的疾病。由于分技杆菌生长速度缓慢，可长时间处于相对静止状态，所以这两种疾病的病程发展往往是缓慢的。化学治疗时间需要长期用药是它们的特点。因此病人的合作情况、药物的毒性和细菌抗药性就成为治疗过程中的共同问题。对这两种疾病的治疗药物实际上有一部分是相同的。 （一）抗结核病药物抗结核药中疗效较高、毒性较低的有异烟肼、甲哌力复霉素、链霉素和乙胺丁醇，可作为第一线抗结核病药；对氨水杨酸钠、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氨硫脲、紫霉素等疗效低或毒性较大，应列为第二线抗结核病药，用于对第一线药物耐药菌感染和复治的病人。在我国，鉴于当前药品生产的实际情况，暂将对氨水杨酸钠保留作为第一线药物，把甲哌力复霉素、乙胺丁醇列入第二线、随着制药工业的发展，这种情况将会改变。 异烟肼（雷米封，Isoniazid，INH，Rimifon） （1）不良反应 1）神经系统：如果不同时服用维生素B6，外周神经炎的发生率相当高，每日剂量6mg/kg时发生率约为20%。可引起失眠和精神兴奋等中枢神经系统症状，严重者可致抽搐、昏迷和中毒性精神病。 2）肝损害；较大剂量或较长期应用可致肝损害，严重者肝呈多叶性坏死。年龄愈大发生率愈高。有报道20岁以下病人中发生肝损害者极少，20~34岁者发生率为0.3%，50岁以上者为2.3%；服用该药的病人中，有12%可见血浆转氨酶活性增高。发生肝损害的机理不明，近年有人提出这一毒性可能与本品代谢产物乙酰肼对肝细胞的损害有关，故快乙酰化者可能更易受损害。老年和原来有肝病者应慎用。 3）过敏反应：常见的有皮肤疹、药热、偶见粒细胞缺乏、视神经炎、排尿困难等。与吡嗪酰胺和乙硫异烟胺可能有交叉过敏反应，应予注意。 （2）相互作用：此药与其他单胺氧化酶抑制剂合用，可导致神经改变伴有色觉障碍及罕见的其他视力紊乱或弱视，与苯妥英钠合用更易产生头晕，动作不协调及过度镇静的症状。应避免与富含酪胺的食物共食。 （二）抗麻风病药抗麻风病药物中疗效较好、较多、应用最广的是砜类药物-氨苯砜；其他如丁氨苯脲、麻风宁、氯苯吩嗪等对麻风病亦有一定疗效。 氨苯砜（苯丙砜Dapsone，DDS，Phenprofone） （1）不良反应 1）血液系统：较常见的不良反应是溶血和发绀。每日用氨苯砜100mg，有25%的病人可产生贫血，G-6-PD缺乏的患者尤易发生。 2）消化系统：有时出现恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道症状。 3）其他：皮疹、药热、头痛、失眠、中毒性精神病等，停药后可恢复，剂量过大还可引起肝损害和剥脱性皮炎。在治疗早期呀增量过急，患者可发生麻风症状加剧的反应（麻风反应），一般认为是机体对菌体裂解产生的磷脂类颗粒的过敏反应，可能是预后良好的表现。 （2）致畸性：有致畸性，孕妇忌用。 五、抗病毒药物的不良反应及相互作用 金刚胺（金刚烷胺，三环癸胺，AmantadineSzmmeterl，Virofral） （1）不良反应：毒副作用较小，但每天用量超过2000mg时出现注意力不集中、头痛、激动、震颤、失眠、嗜睡、幻觉、语言不清、运动失调等，偶可致恶心、呕吐、腹泻、便秘、口干和皮疹、严重者可致体位性低血压、尿潴留甚至惊厥。忌用于驾驶员及精细、机敏工作者，对于中枢神经系统疾病（帕金森氏病除外）、老年脑动脉硬化、癫痫患者及妊娠（致畸）或授乳妇女（从乳汁排出）宜慎用或不用。 （2）相