原料药工艺流程图和质量控制要点

PAGE ******片工艺规程 文件编码 1102·010-00 Copy № 起草： 日期： 审核： 日期： 审核： 日期： 批准： 日期： 执行批准： 日期： 变更内容 修订号 修订原因与内容 执行日期 00 新 订 分发单位 目 录 1. 主内容……………………………………………………………………………………… 3 2. 适用范围……………………………………………………………………………………… 3 3. 引用……………………………………………………………………………………… 3 4. 职责…………………………………………………………………………………………… 3 5. 产品概述……………………………………………………………………………………… 3 6. 工艺流程图…………………………………………………………………………………… 5 7. 处方和依据…………………………………………………………………………………… 6 8. 原药材的整理炮制…………………………………………………………………………… 6 9. 操作过程及工艺条件………………………………………………………………………… 8 10. 工艺卫生……………………………………………………………………………………… 12 11. 质量监控……………………………………………………………………………………… 13 12. 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准和检验……………………………… 14 13. 物料平衡……………………………………………………………………………………… 26 14. 技术经济指标的计算及原料、辅料、包装材料消耗定额………………………………… 26 15. 技术安全及劳动保护………………………………………………………………………… 27 16. 设备…………………………………………………………………………………………… 28 17. 综合利用和环境保护………………………………………………………………………… 29 18. 相关文件……………………………………………………………………………………… 30 附录 A 常用理化常数、换算表…………………………………………………………………… 1 1 主题内容 本工艺规程规定了******片生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。 2 适用范围 本工艺规程适用于******片生产全过程。 3 引用标准 《中国药典》2000年版 国家药品监督管理局标准（试行）WS-541（Z-078）-2000 《药品生产质量管理》1998年(修订) 4 职责 编写：生产部、质量部技术管理人员 汇审：生产部、质量部及其他相关部门负责人 审核：生产部经理、质量部经理 批准：分管总助 执行：各级生产质量管理人员及操作人员 监督管理：QA、生产质量管理人员 5 产品概述 5.1 产品名称 ******片 Xiaokeping Pian 5.2 产品特点 5.2.1 性状 本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 5.2.2 规格 每片重0.55g。 5.2.3 功能与主治 益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。用于糖尿病。 5.2.4 用法与用量 口服。一次6~8片，一日3次，或遵医嘱。 5.2.5 贮藏 密闭，防潮。 5.2.6 有效期 暂定二年。 5.2.7 新药类别 本品为国家中药仿制品种。 5.3 处方来源 本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。 6 工艺流程图 物料 工序 检验 入库 中转站 7 处方和依据 7.1 处方 人 参 15g 黄 连 15g 天花粉 375g 天 冬 37.5g 黄 芪 375g 丹 参 112.5g 枸杞子 90g 沙苑子 112.5g 葛 根 112.5g 知 母 75g 五倍子 37.5g 五味子 37.5g 7.2 依据 本处方出自《中国卫生部标准中药成方制剂第8册》第152页，标准号WS3-B-1616-93。 批准文号为：ZZ3602国药准字ZZ20000404号。 制法：以上十二味，取天花粉120g、人参、黄连共粉碎成细粉；剩余天花粉与黄芪、天冬、枸杞子、沙苑子加水煎煮三次，第一次1.5小时，加8倍量水，第二次45分钟，加6倍量水，第三次30分钟，加6倍量水，合并煎煮液，滤过，静置，吸取上清液，浓缩至适量。其余丹参等五味用60%乙醇回流提取两次，每次1小时，第一次加8倍量乙醇，第二次加6倍量乙醇，提取液回收醇后与上述浓缩液合并，浓缩成膏，喷雾干燥，粉碎成细粉，过筛，再与天花粉、人参、黄连的细粉混合均匀，加辅料适量，制粒，压制成1000片，包绿色薄膜衣即得。 8 原药材的整理炮制 8.1 整理炮制依据 《中国药典》2000年版一部 8.2 整理炮制方法和操作过程 8.2.1 人参 8.2.1.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.1.2 定额包装 每件定额包装(10kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.1.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.1.4 切制 将洗净的药材切制成薄片。 8.2.2 黄连 8.2.2.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.2.2 定额包装 每件定额包装(12kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.2.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.3 天花粉 8.2.3.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.3.2 定额包装 每件定额包装(17kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.3.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.3.4 切制 将洗净的药材切制成厚片。 8.2.4 黄芪(饮片) 8.2.4.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.4.2 定额包装 每件定额包装(25kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.4.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.5 丹参(饮片) 8.2.5.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.5.2 定额包装 每件定额包装(22.5kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.5.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.6 葛根（饮片） 8.2.6.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.6.2 定额包装 每件定额包装(25kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.7 知母(饮片) 8.2.7.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.7.2 定额包装 每件定额包装(15kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.7.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.8 枸杞子 8.2.8.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.8.2 定额包装 每件定额包装(18kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.9 沙苑子 8.2.9.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.9.2 定额包装 每件定额包装(22.5kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.9.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.10 五倍子 8.2.10.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.10.2 定额包装 每件定额包装(7.5kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.10.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.11 五味子 8.2.11.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.11.2 定额包装 每件定额包装(7.5kg/件)，入净药材中间站备用。 8.2.11.3 漂洗 将配料后的药材分件用流动饮用水冲洗干净，以备直接投料。 8.2.12 天冬 8.2.12.1 拣选 挑出异物和霉变、虫蛀部分。 8.2.12.2 定额包装 每件定额包装(7.5kg/件)，入净药材中间站备用。 9 操作过程及工艺条件 9.1 配料 按处方和以下规定批投料量领取定额包装的药材，复核。 提取方式 净药材 批投料量(kg) 罐投料量(kg) 投料罐（次）数 水提 天花粉 51.0 51.0 1罐 黄 芪 75.0 75.0 天 冬 7.5 7.5 枸杞子 18.0 18.0 沙苑子 22.5 22.5 醇提 丹 参 22.5 22.5 1罐 知 母 15.0 15.0 五倍子 7.5 7.5 五味子 7.5 7.5 葛 根 22.5 22.5 生药打粉 人 参 3.0 ----- 1次 黄 连 3.0 ----- 1次 天花粉 24.0 ----- 4次 9.2 提取 9.2.1 水提 9.2.1.1 将天花粉51.0Kg与黄芪、天冬、枸杞子、沙苑子加水煎煮三次，第一次加8倍量水（1.39m3），煎煮1.5小时，第二次加6倍量水（1.04m3），煎煮45分钟，第三次加6倍量水（1.04m3），煎煮30分钟，合并三次煎液于粗药液贮罐中。 9.2.1.2 将药液从粗药液贮罐中泵出，离心过滤，滤液泵入精药液贮罐。 9.2.2 醇提 9.2.2.1 将丹参与知母、五倍子、五味子、葛根加60%乙醇回流提取两次，第一次加8倍量60%乙醇（0.60m3），回流提取1小时；第二次加6倍量60%乙醇回流（0.45m3），回流提取1小时。 9.2.2.2 合并两次提取液于提取罐内，回收乙醇至乙醇浓度小于20%，将浓缩液泵入粗药液贮罐。 9.2.2.3 将药液从粗药液贮罐中泵出，离心过滤，滤液泵入精药液贮罐。 9.3 浓缩 将精药液贮罐中的药液泵入三效浓缩器中，真空减压浓缩，控制工艺条件如下： 项目 一效 二效 三效 真空度(MPa) 0.015-0.030 0.030-0.050 0.050-0.070 温度(℃) 70-80 65-75 55-65 当浓缩至相对密度为1.10～1.12 (65～80℃)的浓缩液时，将其泵入喷干计量罐。 9.4 干燥 9.4.1 混合 将计量罐中的浓缩液（与尾粉处理液）混合搅拌均匀。 9.4.2 喷雾干燥 将混合均匀的浓缩液进行喷雾干燥。进塔风温控制在180～200℃，出塔风温控制在85～105℃。 9.4.3 收粉 在十万级洁净区收集喷雾干燥的浸膏粉(收率为20.0±3%)，存放于中间站。 9.5 生药粉的制备 9.5.1 将洗净、切制的人参、黄连、天花粉药材在100±10℃下，在厢式干燥厢中烘1小时，药材铺盘厚度≤3cm。 9.5.2 将烘后的药材放入微波干燥器内干燥灭菌。人参、黄连第一组干燥时间8分钟，第二组干燥时间12分钟，第三组干燥时间15分钟；天花粉第一组干燥时间15分钟，第二组干燥时间17分钟，第三组干燥时间20分钟。 9.5.3 经微波干燥后的药材用万能粉碎机进行粉碎，过100目筛。 9.6 定额包装 浸膏粉、生药粉过100目筛后定额包装。浸膏粉每袋准确包装27.0kg，天花粉生药粉每袋准确包装10.64kg，人参生药粉每袋准确包装1.28kg，黄连生药粉每袋准确包装1.24kg (零头单独包装存放)，检验合格后入库。 9.7 制剂库房配料 9.7.1配料 按以下工艺处方表中批标准投料量(10万片)准确配料 原辅料名称 1000片投料量（g） 10万片标准投料量（Kg） 筛网目数 ******浸膏粉 270.0 27.0 80目 人参生药粉 12.8 1.28 80目 黄连生药粉 12.4 1.24 80目 天花粉生药粉 106.4 10.64 80目 交联羧甲基纤维素钠 100.0 10.0 100目 滑石粉(内加) 27.9 2.79 100目 乳 糖 8.0 0.8 100目 35%乙醇（Kg/ Kg ） 150.0 15.0 —— 滑石粉(外加) 5.0 0.5 100目 硬脂酸镁 2.5 0.25 100目 欧巴代80W61026 21.6 2.16 100目 9.7.2领料 根据批生产指令从库房原辅料、内包材暂存间领取各原辅料。 9.7.3 复核过筛 将各原辅料分别按工艺处方表要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5‰）后并按要求过筛。 9.8 预混 将过筛后的******浸膏粉、人参生药粉、黄连生药粉、天花粉生药粉、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉(内加)、乳糖投入多向运动混合机中混合20分钟，混合均匀的药粉入湿法制粒干燥间。 9.9 制粒 9.9.1 配润湿剂 将纯化水9.5 Kg与95%的乙醇5.5Kg混合，搅拌，使均匀分散，配制成35%的乙醇溶液15.0kg。 9.9.2 制软材 将混合均匀的药粉置槽形混合机中，然后加入配好的润湿剂，搅拌10min。 9.9.3 制湿颗粒 将软材转入摇摆式颗粒机中，用14目尼龙筛制粒。 9.10 干燥 将湿颗粒转入沸腾干燥机中，在60℃下干燥30分钟，至水份为5.0-7.0%。 9.11 整粒 将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中，用14目尼龙筛整粒。 9.12 总混 将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入滑石粉（外加）、硬脂酸镁混合20分钟。将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。 9.13 压片 9.13.1压片 颗粒经检验符合要求后，按0.545g平均重量压片，片重差异限度为±3%，硬度：5.0-7.0Kg，崩解时限≤30分钟 9.13.2 筛片 除去细粉、残片，将加工好的素片附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。 9.14 包衣 9.14.1 配浆 将欧巴代加至纯化水中，搅拌45分钟，配制成浓度为10%的包衣液。 9.14.2 包衣 将检验合格的素片投入包衣机中，调节进风温度为70±5℃，出风温度为45~60℃，转速为4转/分钟，并预热30分钟后开始喷料包衣，喷浆包衣转速为5转/分钟。包衣中注意观察并调节各参数，使包衣片表面光洁，衣层均匀，无麻点。 9.14.3 晾片 在包衣机中通风冷却25-35分钟后，附上桶笺，转入待包装间待验。 9.15 内包装 9.15.1 内包装材料必须检验合格。 9.15.2 内包装规格及方法 包装方式 包装材料 规格 包装方法 控制条件 铝塑包装 250PVC，235铝箔 20片/板 铝塑泡罩包装 冲切速度20-30次/分，热合温度190～220℃，批号打印正确、清晰。 9.15.3 内包装的药板随传送带送入外包装区域。 9.16 外包装 9.16.1 所用外包装材料必须检验合格，计数发放。 9.16.2 包装规格：20片/板×4板/小盒×10小盒/中盒×40中盒/件 每4板合格的药板装入已喷印批号、有效期限至的小盒中，每10小盒装入1中盒，中盒用PVC热收缩膜热封，每40中盒装入规定的塑料袋，再放入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。 9.16.3 成品按批次分别码放并挂上待验标牌，合格后办理入库手续。 9.17 以上9.4.3-9.15几个单元操作均在十万级洁净车间进行，各单元操作要求温度控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%，人员、物料、设备、环境均需按各自的清洁SOP进行清洁。 10 工艺卫生 10.1 执行的管理规程及编号 清场管理程序 1204·009 生产区环境卫生管理规程 1204·011 生产区工艺卫生管理规程 1204·012 生产区个人卫生管理规程 1204·013 10.2 清洁SOP编号 物料进入洁净区SOP 1304·001 人员进出洁净区SOP 1304·002 洁净区洗衣机、干衣机清洁SOP 1304·006 投料袋清洁SOP 1304·011 清洁剂、消毒剂配制及薰蒸消毒SOP 1304·012 洁净区门窗、墙面、天花板清洁SOP 1304·015 TQ12/70轻型皮带输送机清洁SOP 1304·021 提取浓缩系列设备、管路、贮罐清洁SOP 1304·024 三足式离心机清洁SOP 1304·025 吸尘器清洁SOP 1304·026 GLZ-150高速离心式喷雾干燥机组清洁SOP 1304·027 ZS型漩涡振荡筛清洁SOP 1304·034 三维（多向）运动高效混合机清洁SOP 1304·036 SS-3型输送机清洁SOP 1304·040 洁净区电子天平清洁SOP DPT250型铝塑泡罩包装机清洁SOP 1304·044 NKJ-II自动塑料带捆扎机清洁SOP 1304·045 喷码机清洁SOP 1304·046 BSD-450型远红外热收缩机清洁SOP 1304·050 空调设备及风管清洁SOP 1304·052 初效、中效过滤器清洁SOP 1304·053 洗手池、水池清洁SOP 1304·054 地面清洁SOP 1304·055 一般生产区墙面、门窗、天花板清洁SOP 1304·057 排渣场清洁SOP 1304·060 洁净区公用器具清洁SOP 1304·061 一般生产区公用器具清洁SOP 1304·062 生产基地员工着装SOP 1304·067 工作台面、货架清洁SOP 1304·072 洁净区工作服清洁SOP 1304·078 量筒、比重计、温度计清洁SOP 1304·080 物料进入一般生产区清洁SOP 1304·081 投料漏斗、投料筒清洁SOP 1304·085 洗药池、洗药筐清洁SOP 1304·086 离子交换法纯化水系统、设备管道清洁SOP 1304·092 人员进入一般生产区SOP 1304·095 11 质量监控 11.1 监控点 按生产工序设置监控点，不得遗漏。各监控点如下： 前处理、配料、提取、浓缩、喷雾干燥及收粉、微波干燥灭菌、定额包装、烘料、制剂配料过筛、混合、制粒、压片、包衣、内包装、外包装、中间站、原辅料备料间。 11.2 监控频次 每个监控点均需在开工前、生产过程中、生产结束后进行三次监控，重点工序增加监控频次。 11.3 监控方法 11.3.1 开工前及生产结束后，重点监控人、机、料、环是否符合工艺标准，达到相应清场要求。监控物料数量、外观质量、状态标记、贮存条件及管理是否符合要求。监控设备及计量器具是否处于完好状态，有状态标记，有检定合格证。监控相应的凭证、记录是否齐全规范，决定是否准许开工。 11.3.2 生产过程重点监控工艺规程和岗位SOP的贯彻执行情况，生产现场管理是否有序规范，状态标记是否齐全、正确，批生产记录是否及时填写，各工序中间体的质量是否达到标准。对物料能否流转，成品能否入库作出决定，为批审核提供依据。 11.4 重点工序监控 11.4.1 定额包装与过筛、称量是保证产品质量的关键工序，要重点监控物料质量及称量是否准确。 11.4.2 提取是保证药品疗效和内在质量的关键工序，要重点监控工艺条件的实施。 11.4.3配料、过筛、混合、制粒是保证产品质量的重要工序，混合前重点监控各物料准确投料，混合达到均匀。 11.4.4 压片开始时、过程中、结束前分别取样，每批至少监控测定三次片重差异、硬度、崩解时限。 11.4.5 内包装至少每批检查三次内包装质量。 11.4.6 外包装至少每批检查三次外包装质量，重点监控批号和有效期打印、包装数量、包装材料管理等。 11.5 监控执行的SOP、管理程序及编号。 制剂车间生产过程监控SOP 1302·173 提取车间生产过程监控SOP 1302·174 生产过程监控管理程序 1202·032 成品放行审核管理程序 1202·035 车间清洁卫生监控管理程序 1202·036 12 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准及检查方法 12.1 原辅料 12.1.1 人参 本品为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，其质量符合《中国药典》2000年版（P6）的规定。 12.1.2 葛根 本品为豆科植物野葛藤Pueraria lobata (Willd.) Ohwi或甘葛藤Pueraria thomsoniiBenth.的干燥根，其质量符合《中国药典》2000版一部（P273）的规定。 12.1.3 黄连 本品为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连 Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云连Coptis teeta Wall.的干燥根茎，其质量符合《中国药典》2000版一部（P250）的规定。 12.1.4 天花粉 本品为葫芦科植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim.或双边栝楼Trichosanthes rosthornii Herms的干燥根，其质量符合《中国药典》2000年版一部（P42）的规定。 12.1.5 黄芪 本品为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.var.mongholicus (Bge.) Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.的干燥根，其质量符合《中国药典》2000版一部（P249）的规定。 12.1.6 丹参 本品为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，其质量符合《中国药典》2000版一部（P57）的规定。 12.1.7 五味子 本品为木兰科植物五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.或华中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果实，其质量符合《中国药典》2000版一部（P48）的规定。 12.1.8 五倍子 本品为漆树科植物盐肤木木 Rhus chinensis Mill.、 青麸杨 Rhus potaninii Maxim.或红麸杨Rhus punjabensis Stew.var.sinica (Diels) Rehd.et Wils叶上的虫瘿，其质量符合《中国药典》2000版一部（P49）的规定。 12.1.9 天冬 本品的百合科植物天冬Asparagus cochinchinensis (Lour.)Merr.的干燥块根。其质量符合《中国药典》2000版一部（P42）的规定。 12.1.10 枸杞子 本品为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实。其质量符合《中国药典》2000版一部（P202）的规定。 12.1.11 知母 本品为百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根茎。其质量符合《中国药典》2000版一部（P171）的规定。 12.1.12 沙苑子 本品为豆科植物扁茎黄芪Astragalus complanatus R.Br.的干燥成熟种子。其质量符合《中国药典》2000版一部（P145）的规定。 12.1.13 滑石粉 其质量符合《中国药典》2000版一部（P287）的规定。 12.1.14 乳糖 其质量符合《中国药典》2000版二部（P410）的规定。 12.1.15 硬脂酸镁 本品为以硬脂酸镁与棕榈酸镁为主要成分的混合物，其质量符合《中国药典》2000版二部（P833）的规定。 12.1.16 欧巴代 (80W61026) 12.1.16.1 性状及外观 本品为无嗅、绿色粉末，在乙醇-水溶液中均匀分散。 取本品适量（约3g），用刮板铺展在白纸上，应为均匀分布的粉末，无杂质。 取本品粉末适量（约30g）倒入30目筛网后振动，不应有未分散的色素颗粒遗留在筛网上 12.1.16.2 灰分 灰分应在43.80～59.30%的范围内。 12.1.16.3 微生物限度检查 按《中国药典》2000年版二部附录ⅪJ进行检测，应符合下列规定： 细菌总数不得过500个／g， 霉菌总数不得过50个／g。 大肠杆菌及活螨不得检出。 12.2 ******浸膏粉 (1) 外观性状 本品为黄棕色至黄褐色干燥、疏松细粉。气香，味苦。 (2) 水分 依照《SH10水分快速测定仪使用、维护保养及检修SOP》(1306·105)测定，水分不超过5.0%。 (3) 含量测定 依照《中国药典》2000年版一部附录ⅤID P38进行检查，其葛根素含量不得低于0.68%。 (4)微生物限度检查 依照《中国药典》2000年版一部附录ⅩⅢC P72进行检查。 细菌总数不得超过500个/g； 霉菌总数不得超过50个/g； 大肠杆菌及活螨，不得检出。 (5) 贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限半年。 12.3黄连生药粉质量标准 (1) 外观性状 本品为黄棕色至黄褐色细粉。气微，味极苦。 (2) 水分 依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。 (3) 微生物限度检查 依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定： 细菌总数不得超过1000个/g； 霉菌总数不得超过50个/g； 大肠杆菌及活螨，不得检出。 (4) 贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。 12.4人参生药粉质量标准 (1) 外观性状 本品为淡黄白色至黄白色细粉。香气特异，味微苦、甘。 (2) 水分 依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。 (3) 微生物限度检查 依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定： 细菌总数不得超过1000个/g； 霉菌总数不得超过50个/g； 大肠杆菌及活螨，不得检出。 (4) 贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。 12.5 天花粉生药粉质量标准 (1) 外观性状 本品为黄白色至淡黄色细粉。无臭，味微苦。 (2) 水分 依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不得过7.0%。 (3) 微生物限度检查 依照《微生物限度检查SOP》检查，应符合下列规定： 细菌总数不得超过1000个/g； 霉菌总数不得超过50个/g； 大肠杆菌及活螨，不得检出。 (4) 贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限暂定半年。 12.6 ******颗粒质量标准 (1) 外观性状 本品为棕黄色颗粒。气香，味苦。 (2) 水分 依照《SH10水分快速测定仪使用SOP》(1306·105)测定，水分不超过5.0-7.0%。 (3) 贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。 12.7 ******素片质量标准 (1)性状 本品为棕黄色片。气相，味苦。 (2) 重量差异 依照《中国药典》2000年版一部附录ID片剂项下重量差异法测定，每片重量应在0.545±3%以内。 (3) 崩解时限 依照《中国药典》2000年版一部附录XⅡA崩解时限检查法测定，以水为介质，崩解时限不得过30分钟。 (4) 贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限3个月。 12.8******包衣片质量标准 (1) 性状 本品为绿色薄膜衣片，外观应完整，色泽均匀。除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 (2) 重量差异 依照《中国药典》2000年版一部附录ID片剂项下重量差异法测定，每片重量与标示片重相比较，应在±4%以内(法定标准应在±5%以内)，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的一倍。 (3) 崩解时限 依照《中国药典》2000年版一部附录XⅡA崩解时限检查法测定，以水为介质，崩解时限不得过40分钟(法定不得过60分钟)。 (4) 贮存及贮存期限 置干燥处密闭保存，贮存期限2个月。 12.9 ******片成品 (1) 性状 本品为绿色薄膜衣片，除去包衣后，显棕黄色；气香，味苦。 (2) 鉴别 (a)取本品10片，研细，用乙醇回流提取4小时，滤过，滤液浓缩至5ml，作为供试品溶液。另取黄连对照药材粉末1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录Ⅵ B）试验，吸取上述两种溶液各20ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水（7：1：2）为展开剂，展开，取出，晾干。置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。 (b)取本品30片，研细，加7%硫酸的45%乙醇溶液50ml，于水浴上回流1小时。滤过，滤液用环己烷提取两次，每次20ml，合并提取液，用无水硫酸钠脱水，于水浴上浓缩至约1ml，作为供试品溶液。另取人参对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录Ⅵ B）试验，吸取上述两种溶液各30ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙醚-氯仿（1：1）为展开剂，展开，取出，晾干。喷以硫酸-甲醇（1：1）溶液，于105℃烘约10分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显两个相同颜色的荧光斑点。 (c) 取本品7片，研细，加甲醇30ml，放置2小时，时时振摇。滤过，滤液作为供试品溶液。另取葛根素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录Ⅵ B）试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，使成条状，以氯仿-甲醇-水（7：2.5：0.25）为展开剂，展开，取出，晾干。用氨蒸汽熏5分钟，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点。 (d)取鉴别(c)项下的供试品溶液浓缩至干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液；用氨试液提取2次，每次20ml，弃去氨试液；用水洗涤至中性，弃去水液。取正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲甙对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录Ⅵ B）试验，吸取上述两种溶液各20ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水（13：7：2）10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。喷以10%硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的斑点；紫外光灯（365nm）下显相同颜色的荧光斑点。 (e)取本品15片，研细，加氯仿30ml，超声处理30分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取五味子对照药材1g，同法制成对照药材溶液。再取五味子甲素对照品，加氯仿制成每1ml含1mg的溶液作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2000年版一部附录Ⅵ B）试验，吸取供试品溶液20ul，对照药材及对照品溶液各5ul,分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚（30—60℃）-甲酸乙酯-甲酸（15：5：1）的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干。置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。 (3) 片重差异 依照《中国药典》2000年版一部附录ⅠD片剂项下重量差异法(P7)进行检查。 每片重量与标示片重相比较，须在±4.0%以内(法定标准在±5.0%以内)。超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。 (4) 崩解时限 依照《中国药典》2000年版一部附录Ⅻ A 崩解时限检查(P65)进行检查。 均不得超过40分钟(法定标准不超过60分钟)。10 (5) 含量测定 依照《中国药典》2000年版一部附录ⅤID 高效液湘色谱法(P38)进行检查。 ① 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；甲醇：水(22：78)的溶液为流动相；检测波长为250nm；理论塔板数按葛根素峰计算不低于3000。 ② 对照品溶液的制备 精密称取在105℃干燥至恒重的葛根素对照品10mg， 置50ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml中含葛根素16ug)。 ③ 供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品，研细，取细粉约0.2g，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声处理10分钟，冷却至室温，加流动相至刻度，摇匀，取此液离心10分钟（转速10000转/分钟），取上清液，用微孔滤膜（0.45μm）滤过，即得。 ④ 本品每片含葛根素(C21H20O10)不得少于1.8mg(法定标准不得少于1.6mg)。 (7) 微生物限度检查 依照《中国药典》2000年版一部附录ⅩⅢ C P72进行检查。 细菌总数不得超过2000个/g(法定标准不得超过10000个/g)； 霉菌总数不得超过50个/g (法定标准不得超过100个/g) ； 大肠杆菌及活螨，不得检出。 (8) 包装规格：20片/板×4板/小盒×10小盒/中盒×40中盒/件 12.10 包装材料 12.10.1 药品包装用铝箔 12.10.1.1 规格尺寸及允许偏差 厚度(mm ) 宽度(mm) 长度(mm) 基本尺寸 极限偏差 基本尺寸 极限偏差 基本尺寸 极限偏差 0.024 ±0.003 235 ±0.5 1000 ±20 12.10.1.2 技术要求 a 外观须符合下列要求 项 目 要 求 表 面 洁净，平整，涂层均匀 接头数 每1000m内不多于3个，并在接头处加一标记 卷面和端面 缠紧，缠齐，端面平整，不允许有塔形，错层，松层或管芯自由脱落现象，不允许有严重碰伤，压陷 针孔度 不得有密集的、连续性的、周期性的针孔。1m2中d＞0.3mm不允许有，d＝0.1-0.3mm不超过1个 (d指针孔直径) 色泽 色泽均匀，同批及不同批之间不允许有明显色差 b 印刷质量 印刷文字、 图案正确、清晰、牢固，在高温热合后，文字、图案仍清晰、不变色。印刷错位偏差：±1.5mm。印刷内容包括：品名、批准文号、用法、用量、使用期限、注册商标、生产企业名称等。 c 微生物限度检查 细菌总数≤100个/10cm2 霉菌总数≤50个/10cm2 12.10.1.3 包装运输贮存 产品的管芯须有一定的强度，每卷产品外紧包一层清洁卫生的中性或弱酸性的防潮纸或者缠一层清洁的塑料薄膜，接头用粘胶带密封。 铝箔卷之间用软衬垫隔开，而且靠紧无间隙，以保证端面不碰伤。 严禁将本品与活性化学物品或挥发性物质、溶剂等混载。 运输途中必须防潮，避免高温，装卸时严禁碰撞、重击。 产品存贮库房有防潮、防高温措施，保持清洁、通风。 产品的保质期为一年（以出厂日期起算）。 12.10.2 中、小盒 12.10.2.1 技术要求 a 外观质量及印刷质量 光洁、色泽均匀，沙眼、变形、色斑、花斑、油污不允许有。无积灰、霉迹、污迹、虫蛀、异臭等。压痕清晰，不得有断裂现象。表面平整，无明显凹凸现象。文字内容及图案无错、漏印文字的情况，色泽均匀符合要求。 b 小盒纸质为250g/m2灰底白板纸；中盒纸质为350g/m2灰底白板纸允许偏差为－5~15 g/m2。字体为宋体，字迹、图案清晰，端正、位置适中，版面无错位，同批产品无明显色差，无花斑。 12.10.2.2 贮存 贮存环境要求防潮、防晒、防油、防霉、防腐蚀气液，不能重压，贮存期一般为一年。 12.10.3 药用聚氯乙烯(PVC)硬片 本品以卫生级聚氯乙烯树脂为主要原料，经炼塑、压延制成的透明药用聚氯乙烯薄片，是作固体药品泡罩包装的材料。 12.10.3.1 规格尺寸符合下表规定：(单位：mm) 项 目 规格尺寸 允许公差 宽 度 250 ±1 厚 度 0.25-0.30 ±0.02 12.10.3.2 技术要求 (1)外观质量符合下表规定 项 目 指 标 性 状 紫罗兰色、透明、均匀一致 裂纹、伤痕 不允许有 凹凸发皱 不允许有 穿 孔 不允许有 晶 点 1.3mm以上不允许，1.3mm及1.3mm以下每100cm2不超过3颗 黑点、白点、杂质 每平方米中片径在0.3-0.8mm不超过20颗，0.8mm以上不允许有 析 出 不允许有 缺 边 不允许有 条状气泡 3mm以上不允许，3mm及3mm以下每m2不超过10颗 接 头 每卷不得超过2个，每段长度为10m以上 油 污 不允许有 卷 取 平整、卷紧、切边整齐，不允许有漏切 (2) 微生物限度检查 细菌总数≤100个/10cm2 霉菌总数≤50个/10cm2 12.10.3.3 贮存 在贮存期内药用聚氯乙烯硬片保管在干燥、通风、阴凉处。 药用聚氯乙烯硬片运输时，轻装、轻卸、勿日晒雨淋，保持包装完整。 12.10.4 瓦楞纸箱 12.10.4.1 本品为单瓦楞或双瓦楞纸箱，开槽型双面黄板纸箱，纸箱的内装重量，综合尺寸及对应的纸板种类符合单瓦楞纸箱BS-2.2、BS-2.3或双瓦楞纸箱BD-2.2。 BD-2.2内装重量最大20kg，最大综合尺寸1400mm。 BS-2.2内装物最大重量为10kg，最大综合尺寸1000mm。 BS-2.3内装物最大重量为20kg，最大综合尺寸1400mm。 12.10.5.2 钉合瓦楞纸箱 使用带有镀层的低碳钢扁丝， 扁丝不得有锈斑、剥层、龟裂或其他使用上的缺陷。 12.10.5.3 箱体方正，表面不允许有明显的损坏和污迹，切断口表面裂损宽度不超过8mm，箱盖对缝宽不超过5mm，四处接缝都严密，箱角不得有裂痕，箱体干燥、清洁、平整、端正。 12.10.5.4 箱面印刷图字清晰、深浅一致、位置准确，纸箱外表面字体为黑色宋体，文字内容、标记不得错漏，箱外文字内容包括药品品名、批号批准文号、注册商标、规格、数量、毛重、贮藏、有效期至、生产企业名称及地址、电话等。 12.10.5.5 纸箱接头钉合搭接舌边宽度35－50mm，金属钉沿搭接部分中线钉合，采用斜钉（与纸箱主边成45°角）或横钉，箱钉排列整齐、均匀，单排钉距不大于80mm，钉距均匀，头尾钉距底面痕边线不大于20mm。钉合接缝钉牢、钉透，不得有叠钉、翘钉、不转角等缺陷。 12.10.5.6 瓦楞纸箱的压痕线宽度，单瓦楞纸箱不大于12mm，双瓦楞纸箱不大于17mm，折线居中，不得有破裂断线，箱壁不允许有多余的压痕线。 12.10.5.7瓦楞纸箱摇盖径开、合180°，往复5次以上，面层和里层都不得有裂缝。 12.10.5.8墨水擦拭试验 用干棉布擦拭文字，仍清晰可辨。 12.10.6 封口胶 字体、图案印刷正确，清晰不易脱墨，与箱体粘合紧密，不易脱落，不易破损，宽度为48±2mm。 12.10.7 打包带 色泽纯白色，无杂斑、厚生带，厚薄均匀、带身平直。 (1) 强度 双手从带侧用力撕，不得撕裂，将带身反复拆卷，不得折断。 (2) 印字字迹清晰、无漏印、错印厂名。 (3) 规格尺寸 宽×厚＝13×0.9mm 允许偏差：宽≤±2mm，厚≤±0.4mm (4) 粘合性 取两截打包带粘合后，将一端固定，另一端系上60kg的重物，接头不允许拉开。 12.4.8 成品无毒塑料袋 12.10.8.1 外观质量 符合实样，清洁、透明、无划伤、无针孔、不得有霉点、翘曲、不平或歪斜破烂。 12.10.8.2 密封性 封口热合处严密、牢固，不漏气。 12.10.9 说明 12.10.9.1 技术要求 a 品名 ******片 b 汉语拼音 Xiao Ke Ping Pian c 纸质 为80g/m2单铜纸，尺寸为130mm×90mm (±2mm) d 字体 为黑色宋体五号 e 文字内容应符合药品监督管理局新药证书及生产批件******片使用说明书的要求。 12.10.10 药用聚氯乙烯PVC 热收缩膜 12.10.10.1 外观： 透明、平整、无破损、无粘连。 12.10.10.2 规格尺寸及偏差 品名 宽度 长度 厚度 ******片用聚氯乙烯PVC 热收缩膜 245mm 415mm 0.025±0.005mm 13 物料平衡 13.1 物料平衡率计算公式 理论值：为按照所用的原料(包装材料)量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量。 实际值：为生产过程实际产出量。 包括：本工序产出量、收集的废品量、生产中取得样品量(检品)、丢弃的不合格物料(如捕尘系统、真空系统、管道系统中收集的废弃物)等。 13.2 物料平衡率 车间 提取车间 制剂车间 计算工序 定额包装 过筛、预混 制粒、干燥、总混 压片、包衣 包装 范围 97-101% 97.0-101.0% 97.0-101.0% 97.0-101.0% 97.0-101.0% 14 技术经济指标的计算及原辅包装材料的消耗定额 14.1 计算公式 14.2 计算单位 产量：万片 14.3 原辅包材的消耗定额及技术经济指标 原辅包材的消耗定额以厂订******片相应规格的单耗为基准；若消耗出现异常，分析找出具体原因所在，作好记录以便为以后修订提供依据。 14.3.1 原辅料消耗定额 原辅料 单位 单耗 ******浸膏粉 kg 2.7000 人参生药粉 kg 0.1280 黄连生药粉 kg 0.1240 天花粉生药粉 kg 1.0640 交联羧甲基纤维素钠 kg 1.0000 滑石粉 kg 0.3290 乳 糖 kg 0.0800 硬脂酸镁 kg 0.0250 欧巴代80W61026 kg 0.2160 包装材料消耗定额20片/板×4板/小盒×10小盒/中盒×40中盒/件 包材名称 单位 单耗 235铝箔 kg 0.3800 250PVC片材 kg 2.3750 使用说明书 张 125 小 盒 个 125 中 盒 个 12.5 热收缩膜 张 12.5 成品袋 个 0.3125 纸箱 个 0.3125 15 技术安全及劳动保护 15.1 技术安全 15.1.1 车间一般生产区及洁净区有应急灯及紧急出口。 15.1.2 生产区的人行道和车行道必须平坦、畅通，夜间要有足够的照明设施。 15.1.3 劳动场所必须符合防火要求，并配备符合规定的消防设施和器材。 15.1.4 生产设备不准超温、超压、超负荷和带故障运行。 15.1.5 为防止和消除生产过程中的伤亡事故，须采取相应安全措施，进行安全培训。 15.2 劳动保护 15.2.1 根据工种需要，供给产尘岗位人员工作衣、帽、鞋、手套、口罩、肥皂等劳动保护品，并适当配备防尘设施。 15.2.2 机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作，通道宽度不得小于1米。 15.2.3 操作间温、湿度适宜，通风设备良好。 15.2.4 洁净室内一般照明的照度不低于300lax。 15.2.5 保证洁净室内每人每小时新鲜空气量不少于40m3。 16 设备 16.1 设备一览表及主要设备生产能力 序号 设备名称 设备编码 型号 技术规格 数量 材质 生产厂家 1 轻质皮带输送机 0101 YQ12/17 0-10米/分 1