胃肠道间质瘤诊治进展 2010

武爱文医生信息页 医生首页 医生文章 医生评价 给医生留言 网上诊室 胃肠道间质瘤诊治进展 北京大学肿瘤医院  普通外科  武爱文 发布时间：2010-08-04 返回首页  武爱文 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor，胃肠道间质瘤）以前是指来自胃肠道和腹膜间叶组织包括平滑肌、神经组织等的肿瘤，是多种肿瘤的集合体，包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、雪旺细胞瘤等。除外科手术外，缺乏有效的治疗手段。[1-3] 1998年Hirota等发现绝大多数的胃肠道间质瘤存在c-kit基因的突变，[4] c-kit基因编码跨膜酪氨酸激酶受体，配体为干细胞因子，受体和配体的相互结合是黑色素细胞、红细胞、生殖细胞、尘细胞和Cajal细胞发育所必需的。[5-9] 而Cajal细胞的表型与胃肠道间质瘤极为相似，提出胃肠道间质瘤来源自胃肠道的Cajal细胞。[4] 2002年临床试验报告分子靶向药物甲磺酸依马替尼（商品名为格列卫）治疗复发和转移性胃肠道间质瘤有效率高达80％，[10] 大大改变了胃肠道间质瘤的治疗现状，该药物是c-kit的特异性抑制剂。至此，胃肠道间质瘤的治疗状况以及对其组织发生机制的认识有了革命性的改变。北京肿瘤医院普通外科武爱文 目前胃肠道间质瘤被定义为原发于胃肠道和腹腔的间叶细胞肿瘤，细胞为梭形或上皮样，免疫组织化学c-kit染色阳性。[11,12] 胃肠道间质瘤C-KIT阳性，表现为胞浆内弥漫着色，通常90%以上的肿瘤细胞均阳性，约50%病例胞浆着色呈点状，但也常与弥漫着色并存。少于25%细胞着色不多见，由此可见方法操作正规是不难确定的。吴秉铨强调在组织取材时要包括正常肠组织，其中正常存在的肥大细胞可用做阳性对照。[13] 以前认为该肿瘤较为少见，发病率约为20-40/100000，占全部胃肠道肿瘤的1％，占全部肉瘤病例的5－10％。最近瑞典Nilsson 等报告胃肠道间质瘤（按照最新定义）发病率可达14.5/100000/年。在国内尚缺乏有关的流行病学报告。胃肠道间质瘤可发生于消化道任何部位，包括口腔、食管、胃、小肠、结肠、直肠和肛门、腹膜等。最多见于胃（占60－70％），其次为小肠，约占25－35％，其它部位罕见。 虽然绝大多数胃肠道间质瘤表达c-kit，但也有部分c-kit阴性者，约占5％。[14] 已经发现c-kit基因分别有9、11、13、17等外显子的突变异常，约占胃肠道间质瘤的80%病例。2003年Fletcher等报道了c-kit野生型胃肠道间质瘤具有血小板衍生生长因子受体A (PDGFRA) 的基因突变，约占胃肠道间质瘤病例的7%。[15-17] 有研究发现，35％的c-kit表达阴性患者有PDGFRA基因的突变。[15] C-kit 和PDGFRA基因突变的肿瘤有不同的信号通路，介导不同途径的信号传导通路和细胞遗传学改变。Tzen CY等对108例胃肠道间质瘤进行筛查，发现其中7例（6％）为c-kit阴性，并且全部7例均有c-kit基因的突变、PDGFRA为野生型。在外显子557/558位点突变的c-kit阴性间质瘤核分裂像较多，多>10/50个高倍视野，其中75%随访出现多发转移和复发。[14] 可见两个基因的突变有可能导致胃肠道间质瘤生物学行为的改变。Lasota等认为大多数PDGFRA突变的胃间质瘤恶性程度较低，细胞形态多为上皮样。[18] 目前认为，无论大小、部位，胃肠道间质瘤都有一定的恶性倾向。根据肿瘤大小和核分裂像数目将胃肠道间质瘤分为极低恶性、低度恶性、中度恶性和高度恶性四类，便于患者的预后判断。[19，20] 比较公认的指标是肿瘤大小和组织学上核分裂像数目。肿瘤直径<5cm，每50个高倍镜视野有6~10个核分裂像或5~10cm，有<5个核分裂像，其恶性定为中等程度；肿物2~5cm或<2cm，每50个高倍镜视野下<5个核分裂像，视为低度或很低恶性程度；肿物>5cm，每50个高倍镜视野下>5个核分裂像，或肿物>10cm均为高度恶性。但即便是极低恶性的肿瘤，仍有出现复发的可能。 除了考虑肿瘤大小和和分裂像数目以外，另外一个重要的因素是肿瘤部位。在2002年共识会议分级系统中，对小肠和胃间质瘤采用了不同的分类方法，也反映了两者不同的生物学特性。[20] 两者临床病理特点的区别主要表现在：（1）50％以上的小肠间质瘤初诊时即为恶性，而80％以上的胃间质瘤初诊时为良性倾向；（2）转移和复发的模式不同。小肠恶性间质瘤早期即可出现腹腔种植和肝转移，胃间质瘤早期多局部侵犯显著，后期出现肝转移和腹腔内种植。[1]（3）小肠间质瘤5年总生存率约40％，而胃间质瘤则可高达70％。[21] 报告了1004例胃肠道间质瘤的预后分析结果，其中小肠和胃间质瘤分别为252和524例，该研究发现肿瘤部位是独立于肿瘤大小和和分裂像数目的预后因素，提示不同部位间质瘤在发生机制和生物学特性方面可能存在较大差异。 胃肠道间质瘤的影像学检查方法相当多，主要有普通X 线检查 (胃肠钡餐造影、小肠插管气钡双重造影) 、超声扫描、纤维内镜、趋声内镜、CT、MRI、选择性血管造影检查、PET等。不同部位的胃肠道间质瘤，各种检查方法的敏感性也不同。胃肠造影表现为胃粘膜受压推移改变，部分出现粘膜破坏或肿瘤表面形成溃疡，或窦道形成。小肠间质瘤X 线表现为肠管受压改变，肠间距明显增宽，可有充盈缺损、中心溃疡，严重者有肿块内气液平或穿孔。CT 扫描肿瘤可出现高、低密度混杂，钙化很少见。坏死、囊变者常表现肿瘤周边实体强化明显。[22] 胃肠道间质瘤的MRI 信号表现复杂。良性实体瘤T1 加权像的信号与肌肉相似，T2 加权呈均匀等信号或稍高信号，边界清晰；恶性者信号表现均不一致，这主要是由于瘤体内坏死、囊变和出血。[23] 胃肠道间质瘤造影表现为肿瘤染色呈类圆形，边界锐利，供血动脉稍增粗，肿瘤周围血管呈抱球状；恶性者，供血动脉明显增粗，血管增多紊乱、中断，部分血管边缘模糊，整个肿瘤呈乱发状或蜘蛛网状。正电子发射断层成像技术即PET在国外文献中报告较多，主要是利用肿瘤利用葡萄糖无氧代谢的原理反映肿瘤的状态，对判断微小肿瘤病灶、判断肿瘤的治疗反应等十分有效。[24] 总之，上述影像检查手段对间质瘤而言并无特殊性。需要注意的是，在手术切除前判断切除可能性，以CT、MRI、超声为佳，而在治疗前后观察疗效则以CT、MRI、超声尤其是PET较好，一方面了解肿瘤负荷的变化，还可以了解肿瘤活性程度的损减与否。 故此，对于临床上发现的消化道(包括肠系膜、网膜、后腹膜) 的实体肿瘤怀疑胃肠道间质瘤时，可采取以下诊断步骤：(1) 影像学证实实体性肿瘤存在； (2)肿瘤细胞学表现具有梭形细胞和/或上皮样细胞成分的病理学特征； (3) c-kit 免疫活性的测定为阳性。对于个别c-kit阴性又高度怀疑诊断为胃肠道间质瘤者，应进行c-kit基因的突变检测和PDGFRA测定。 外科手术仍然是目前最有效的治疗方法。[25] 一般认为，对胃和小肠的间质瘤只要保证切缘阴性即可，而无需进行常规的淋巴结清扫。对于局部进展期的胃肠道间质瘤，目前采用格列卫进行的新辅助化疗能够缩小肿瘤，提高手术切除率。格列卫是一种酪氨酸受体抑制剂，能特异性结合c-kit。在体外、体内和细胞水平都可强烈抑制酪胺酸激酶的活性，是干细胞因子(SDCF) 受体kit的强抑制剂。格列卫口服后经肝脏P450 酶转换为CYP3A4/ 3A5，主要经肠道排出，7 天内几乎完全排泄。[26] 沈琳等报告采用格列卫治疗30例胃肠道间质瘤患者，剂量为200-600mg/日，有效率为58.3％。[27] 格列卫治疗尚无统一剂量标准, 一般推荐400mg/天，使用较安全且疗效肯定，出现耐药或疾病进展后可提高剂量。有研究发现，在上述剂量无效或者进展的患者提高药物剂量，仍然可以显效。[28-29] 我国目前也在进行临床研究，剂量较欧洲研究剂量偏小，但疗效肯定。格列卫的常见副作用为水肿、恶心呕吐、腹痛、乏力、皮疹或皮肤潮红以及出血。多为轻、中度。总体看，该药安全性较好。[28] 格列卫治疗胃肠道间质瘤可谓近年来分子靶向治疗的重大进步。但是，并未解决这一问题的全部。如对格列卫原发/继发耐药、治疗中断后疾病进展以及辅助核和新辅助治疗等课题正在等待进一步临床研究结果的出现。[30-32] 其他，还需要探索的是，是否可以和传统的化疗药物有选择的进行联合治疗，或与其他靶向治疗药物联合。其他诸如放射治疗、免疫治疗尚无证据说明其有效性，临床一般不予采用。 有关胃肠道间质瘤的预后因素，目前认为包括诊断时的病期、肿瘤大小、核分裂像计数、外科手术、c-Kit和PDGFA的基因突变、是否使用格列卫以及使用方法等。[33-35] 目前也有研究探讨胃肠道间质瘤其他分子标志物表达的价值所在。   参考文献： 1.         Miettinen M, Lasota J. 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