胃肠间质瘤的研究和治疗进展 2011

胃肠间质瘤的研究和治疗进展 全网发布：2011-09-20 18:56 发表者：刘瑞廷 (访问人次：1025) 胃肠间质瘤（GIST）是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，实质上由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化过表达c-KIT（CD117）和CD34；属于消化道间叶性肿瘤。对放疗和化疗均不敏感，主要依赖手术治疗，术后85%的患者最终会复发、转移，5年生存率为50%-65%。近年来的研究发现，酪氨酸激酶与细胞信号转导直接相关，参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有KIT、PDGF-R以及BCR-ABL融合蛋白等[1]。由于绝大多数GIST是c-kit原癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化，致使突变的细胞增殖失控所形成的。针对酪氨酸激酶研制的分子靶向药物—格列卫是一个口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，正是该新型药物的出现使得GIST的治疗和预后明显改观。现就其概况和治疗进展进行综述。陕西省人民医院普外科刘瑞廷 1.胃肠间质瘤概况 消化道间叶细胞又称间充质细胞，来源于中胚层，形态学较幼稚，无明显分化特征，广泛存在于消化道管壁的各层组织中，包括粘膜层、粘膜下层、肌层、浆膜层及其系膜。间叶细胞有多项分化潜能，可以进一步分化为纤维母细胞、肌纤维母细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞和滑膜细胞等。与消化道上皮性肿瘤相比，消化道间叶肿瘤占的比例很少，但是，在消化道间叶性肿瘤中，GIST占有重要的位置[2]。 尽管消化道间叶肿瘤少见，但种类繁多，形态复杂，以前由于医学发展的局限性，许多混杂有平滑肌纤维或神经束的上皮样肿瘤被误认为平滑肌瘤或神经源性肿瘤。1962年Stout报道了一组“胃的奇异型平滑肌瘤”，首先对胃的平滑肌瘤提出了疑问；1969年WHO将其归为上皮样平滑肌瘤。由于免疫组化、电镜及分子生物学的进步，1983年Mazur和Clark[3]通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为“胃肠间质瘤”。在以前诊断为胃肠道平滑肌瘤中的大多数是胃肠间质瘤。在消化道间叶肿瘤中，胃肠间质瘤多于平滑肌瘤，后者又多于雪旺细胞瘤[2，4]。 目前认为GIST起源于胃肠道的间质干细胞—Cajal细胞（Intestinal cell of Cajal, ICC），它不属于神经细胞却与神经功能密切相关，以西班牙解剖学家Santiago Ramony Cajal的名字而命名。该细胞呈网状结构分布于胃肠道的肌层之间，是胃肠道慢波活动（基本电节律）的起搏点，类似于心脏的窦房结区的起搏细胞，调节内脏的运动，参与胃肠道的运动性疾病（如巨结肠病变和胃肠道动力障碍）和胃肠道肿瘤的发病机制。该细胞是胃肠道中唯一表达c-KIT和CD34的细胞，而胃肠道间质瘤也同时表达上述表型[5]。 GIST的免疫表型不同于典型的平滑肌瘤和神经鞘瘤，各种肌源性或神经源性免疫标记如SMA、Desmin、NSE及S-100等表达均很低，仅30-40%表达SMA，Desmin和S-100表达均< 5%。而干细胞的特征性表达则很高，如CD34在70%-80%的GIST中呈阳性表达，c-KIT在GIST细胞中的阳性率达85%-94%，也就是说几乎所有的GIST均有c-KIT表达。因此认为c-KIT是GIST的特征性标记物，比CD34更具特异性，如果将二者联合检测，并联系病理形态学即可确诊GIST [6]。 GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为2/10万，按此计算，预计中国每年的发病人数在20000-30000例之间。美国每年新发3000-6000例，平均5000例，主要的发病人群在60-80岁，无性别差异。60-70%的GIST发生在胃部，小肠占20-30%，大肠<5%，胃肠道其它部位（食管、网膜、肠系膜）不足5%[6、7]。 GIST的症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关。最常见的症状是腹部隐痛不适。浸润到消化腔道内表现为溃疡或出血，大约1/3的患者可出现胃肠道出血，其它少见症状有食欲不振、体重下降、恶心、肠梗阻及阻塞性黄疸等。50%-70%的患者腹部可触及包块[8]。 大体标本上，胃部小的病灶表现为粘膜下、胃壁内和浆膜小结节；部分表现为胃溃疡。稍大的肿瘤可突出于胃腔内，20-30%出现胃溃疡，胃粘膜多完整；位于浆膜外的大肿块直接浸润胰腺或肝脏。切面质地从稍硬到柔软，伴出血时病变中心呈褐色。大肿块伴有出血性坏死和囊性改变，外周有一薄边；恶性GIST常呈囊性肿块[6]。 组织学上GIST的肿瘤细胞主要有两种形态，梭形细胞和上皮样细胞。肿瘤组织可由梭形细胞或上皮样细胞为主或由两种细胞共同组成。梭形瘤细胞呈交叉束状、栅栏状、漩涡状和假菊花团样排列；上皮样瘤细胞呈弥漫片状、小巢状排列，二者可围绕血管呈簇状分布。其它还有印戒瘤细胞和核端空泡瘤细胞[9]。 GIST的组织细胞构成因肿瘤部位不同而不同。发生在胃部的GIST，70-80%由梭形细胞构成，20%-30%以上皮样细胞为主。而小肠的GIST多由梭形细胞构成，如果以上皮样细胞为主，提示为恶性可能。发生于网膜、肠系膜和食管等处的GIST，两种细胞成分均可见到。阑尾的GIST均为梭形细胞[10]。 分化程度的判别：分裂活跃是主要的，大于10/10HPF被认为是低分化，1-5/10HPF是高分化，介于其间的属于中分化。非整倍体DNA和增殖活跃的参数如高分裂指数、Ki67及其类似物如MIB1则提示高度潜在恶性[6]。 按Lewin等[11]的标准GIST的良恶性可分为三类：（1）恶性，组织学证实的转移，或浸润到邻近脏器；（2）潜在恶性，具备以下任一指标者：胃部肿瘤？ 5.5 cm，肠道肿瘤？4 cm；核分裂象胃部肿瘤？ 5/50 HPF，肠道肿瘤？1/50 HPF；有肿瘤坏死；核异型性明显；细胞丰富；上皮样细胞呈巢状或腺泡状。（3）不具备上述指标者为良性。据统计，确诊时GIST中10%-30%属于恶性，潜在恶性占70%-90%。 GIST的预后依赖于肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度和有无转移。手术切除的5年生存率为50%-65%，在男性患者为49%，女性为74%；黑人37%，白人为66%[6]。术后85%的患者最终会复发、转移。15%-50%患者就医时已有转移，转移以肝脏最常见，其次为肺、骨。已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有10-20月，5年生存率<35%。 2. c-KIT与胃肠间质瘤 c-kit基因是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色体4q12-13。c-kit是白色斑点显性基因的等位基因，属于原癌基因，其产物是III型酪氨酸激酶，编码145 kD的跨膜糖蛋白—酪氨酸激酶受体[12]，后者即c-KIT受体。研究发现几乎所有的Cajal细胞都表达c-kit，黑色素细胞、生殖细胞及造血细胞也有表达[4]。 c-KIT受体分布于细胞表面，可用CD117单克隆抗体检测，结构类似于粒-巨核细胞集落刺激因子（GM-CSF）和血小板源生长因子受体（PDGF-R），是干细胞因子（Stem cell factor，SCF）受体。SCF含有979个氨基酸，其中细胞外是配体结合区，由518个氨基酸构成，大小为74 kD；细胞内为70 kD的酪氨酸激酶功能区，含有461个氨基酸。 正常情况下c-KIT的活化需要SCF参与，c-KIT与其配体SCF结合后，诱导其胞外区的构象发生变化，使受体在细胞膜上迁移、聚集，形成二聚体，使得酪氨酸激酶磷酸化。这些磷酸化的酪氨酸位点为胞内底物提供识别、锚靠和结合的部位，使这些底物进一步依次磷酸化，这些效应分子的磷酸化促发细胞间信号的瀑布级链反应，调控c-KIT的下游底物，包括MAPK和磷酸肌醇-3激酶（PI3-K）等多条信号传导通路，最终活化胞浆内的转录因子，从而调节基因表达、控制细胞生长、增殖和分化。c-kit基因的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控，有利于肿瘤的恶性克隆[13]。 GIST无论良性或恶性常可见到14、22号染色体的丢失。1p和15号染色体的丢失不常见，在恶性的胃肠间质瘤中常见到3q、8q、5p和Xp的获得或高水平表达[6]。 研究表明，GIST的c-kit基因突变率>85%[14] ，突变主要见于恶性GIST。c-kit突变有多种形式，常见的有3-21碱基对丢失、点突变，偶见插入性突变。突变可以发生在胞外区（外显子9突变约5%-10%）、激酶区（外显子13突变约5%；外显子17突变占5%），胞膜区的外显子11大约57%-71%突变，常见于恶性的GIST，且预后更差。另外还有报道外显子14和15突变的 [15]。Hirota等[16]报道GIST这些外显子突变时无需SCF配体参与，也能活化酪氨酸激酶，持续激活酪氨酸激酶信号通路，导致肿瘤细胞不断增殖。 3.胃肠间质瘤的常规治疗 手术切除是GIST的主要治疗手段，由于GIST鲜有淋巴结转移，可以不作淋巴结清扫。GIST的生长特点是悬垂式，非浸润性，所以扩大性切除病灶并无裨益。在Sloan-Kettering纪念癌症中心，200例GIST患者中， 83%的患者（80/93例）可行根治性切除，术后5年生存率为54%。在多参数中发现只有肿瘤大小是独立的预后指标，肿瘤>10cm的患者5年生存率仅20%[17]。 M.D. Anderson癌症中心的学者随访了201例经过手术、术后辅助治疗及复发转移的GIST患者，结果中位生存期为29个月，多因素分析发现手术切除不彻底和肿瘤浸润周围器官明显不利于生存。即使再次手术完全切除病灶，只有10%的患者能无病生存[18]。 辅助性放疗在GIST收效甚微，只对胃或直肠GIST手术切缘阳性者进行放疗，照射剂量5040-5100cGy[19、20]。Crosby等[21]对10例转移的小肠GIST进行放疗，结果所有的患者均复发，但其中6例在放射区域以外复发，因此作者认为该6例通过放疗得到了局部控制。姑息性放疗有时用于肝脏、盆腔或腹壁转移的止痛性照射。从目前结果看，无论辅助放疗或姑息性放疗，具有说服力的证据都不充足。 Edmondson等[22]对21例GIST和18例平滑肌肉瘤进行化疗，结果前者的疗效为33%，后者疗效达到惊人的61%，因此认为软组织肿瘤对化疗敏感，GIST对化疗不敏感。当前化疗药物的单药有效率都<10%，包括阿霉素类、紫杉类、异环磷酰胺、足叶乙甙、健择、丝裂霉素及氮烯眯胺等。在10组化疗临床研究中（药物包括阿霉素类、紫杉类、烷化剂类、铂类及足叶乙甙类，单药或联合化疗），仅有一组报道提示化疗有效率在27%，4组有效率在5%-7%，其余5组均无效，化疗的中位生存期14个月，常规化疗的效果之差由此可见[23]。但是Mayo医院个别报告, DTIC +MMC +ADM +PDD化疗，同时用集落刺激因子支持，客观有效率达67%[24]。 对已有转移或腹膜有多个小结节病灶术后进行化疗并未显示患者受益，由于尚无大宗研究提示辅助化疗有益，除非探索性研究，GIST进行辅助化疗是不合适的[23]。 肝脏和腹膜是GIST最常见的两个转移部位,死亡前患者90%有腹膜浸润。腹腔灌注化疗有一定疗效，尤其是腹膜有病灶的患者在姑息性切除术后或腹膜有复发转移。该方法易于操作、安全性好，偶有肠道粘连引起肠梗阻。Eilber等[25]曾报告米托蒽醌单药腹腔灌注治疗54例腹部间质瘤术后患者，20mg/m2，2-3周一次，共进行4-6个疗程; 中位随访37个月，有17%（9/54例）死亡，69%发生肝转移，48%腹膜复发，腹膜复发率明显降低了（既往的术后腹膜复发率在70%-90%），患者的生存期由8个月延长到21个月。在M.D.Anderson癌症中心和Sloan-Kettering纪念癌症中心，对于格列卫耐药的腹膜转移患者，仍使用灌注化疗，化疗药物可选用阿霉素和顺铂。 由于GIST是富血管肿瘤，GIST肝转移患者可进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术（TACE）。有报告对14例GIST肝转移患者, 用明胶海绵与顺铂粉剂混匀后栓塞肝动脉，之后灌注长春瑞滨，平均介入治疗2次，结果10/14例（70%）获得PR，疗效持续10个月，介入治疗效果明显优于全身化疗[26]。对于肝病灶复发再次治疗则未见疗效，提示栓塞化疗的疗效主要可能是由于梗死效应，而非化疗的作用，单纯肝动脉介入化疗亦无效。另有一组16例，用顺铂、阿霉素、丝裂霉素、液碘油和聚乙烯乙醇颗粒进行TACE，每个月1次，进行1-5次，结果有效率13%，稳定69%，疾病中位进展时间8个月 [27]。 对于复发转移的患者仍推荐进行再手术治疗，但手术只限于解除症状，价值有限。Dematteo等[28]对113例GIST肝转移中的34例患者进行手术，结果1年、3年生存率分别为90%和58%。M.D.Anderson癌症中心对122例患者术后随访两年，结果60%复发，再手术后的中位生存期仅15个月[29]。Sloan-Kettering纪念癌症中心报道[18]，对于80例患者中位随访24个月，40%（32/80例）术后复发，最先复发转移部位肝脏占2/3，腹膜占1/2；又对60例复发患者研究，发现中位生存时间为20个月，33%（20/60例）的患者再次术后出现复发，中位随访13个月，只有5%（3/60例）的患者无病生存；然而预后单因素分析，手术彻底与否同患者生存时间无关 [29]。 总之，在格列卫出现之前转移复发的GIST的疗效非常有限，其治疗模式主要是手术，化疗和放疗效果均不理想，常规化疗的有效率仅有4.4%（12/270例），放疗的缓解率< 5%；大多数（85%）GIST术后复发在所难免。GIST复发或转移以腹腔和肝脏多见，治疗也以局部治疗为主，如腹腔灌注化疗或肝动脉介入栓塞化疗。即使联合使用所有的治疗手段，诸如手术、化疗、介入栓塞及放疗，GIST的预后仍不尽人意。在格列卫出现后，情况就根本不一样，尤其对于转移性GIST，已有人主张将格列卫用于辅助治疗。 4.格列卫概况 格列卫（Gleevec or Glivec）系商品名,其通用名为甲磺酸伊马替尼（Imatinib），代号为STI571，化学名为：4-[（4-甲基-4-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-{[4-（吡啶）-2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸盐；属于2-苯氨基嘧啶的衍生物，分子式为C29H31N7OCH4SO3，分子量为589.7。由于最初格列卫是针对慢性粒细胞白血病（CML）的分子起因设计的，是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。格列卫的问世使得肿瘤治疗进入了分子靶向的时代，建立了未来药物治疗的一种发展模式，所以说具有划时代的重大意义。 早在1988年，人们就开始了酪氨酸激酶抑制剂的合成。当时有学者已经注意到BCR-ABL蛋白激酶的持续激活在CML的发病中起重要作用。在Druker的提议下，瑞士汽巴-嘉基药厂的一个研究小组开始寻找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。通过筛选，确定了2-苯氨基嘧啶为先导化合物，通过构效关系分析，以酪氨酸激酶的ATP位点为基础设计合成了CGP5714B，也就是STI571。并首先证明该药是PDGFR酪氨酸激酶的抑制剂，后来证明能特异性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性[30]。 研究发现，格列卫通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡[31]。 1992年汽巴-嘉基药厂实验室合成格列卫，1994年9月车间合成，1997年11月首次用于人体研究。1998年7月、1999年12月和2000年6月先后进行了格列卫治疗CML 的I、II和III期临床试验。2001年5月10日被美国FDA批准用于治疗CML，2002年2月1日被FDA批准增加GIST适应症。 口服格列卫的生物利用度为98%，95%与血浆蛋白结合，代谢产物为N-去甲基哌嗪衍生物。该药的清除半衰期为18小时，活性产物半衰期为40小时，一周内可以排泻81%，其中大便排出68%，小便13%，约25%为原药排出，其余为代谢产物。常见的副作用有轻度消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留及骨髓抑制，均可以耐受。剂量>600 mg/日时，副作用增加。 5.格列卫治疗胃肠间质瘤 格列卫是针对CML的分子起因—BCR/ABL设计的药物，在CML慢性期可以使得98%的患者血液学完全缓解，使得96%的患者疗效持续一年以上，单药治疗明显优于干扰素+阿糖胞苷。首先是Hirota等[16]观察到5例GIST患者有c-kit基因突变，导致了KIT酪氨酸激酶的活化。该机制如同BCR-ABL在CML上的作用一样，假定c-kit突变是GIST形成的关键步骤，这一大胆的假设，带来了一种新治疗模式的诞生。这时发现格列卫可以抑制酪氨酸激酶活性。Tuveson等[32]使用c-kit突变的两种GIST细胞，一种细胞系GIST882，一种GIST原代细胞，分别与格列卫共同培养，结果格列卫迅速消除了c-Kit酪氨酸磷酸化，继续培养出现细胞增殖减慢，诱发凋亡；很快这一实验发现就被用于临床。 格列卫治疗GIST首先由Joensuu 等[33]报道。患者是位50岁的中年女性，因腹部发现两个6.0 cm和10.0 cm大小的包块，行手术切除，术中发现腹腔多个小结节。术后病理证实为GIST，CD117+。术后一年半发现肝脏转移，先后给予含有阿霉素的化疗7周期、反应停（Thalidomide）加干扰素治疗近一年，复查肝脏病灶进展，多达28个病灶。从2000年3月开始用格列卫，参照CML用药给予400 mg/日。用MRI和PET来评价客观病灶，用药2周后病灶缩小52%（达到PR），治疗一年病灶继续缩小，肝脏病灶中6个完全消失；治疗后一个月PET检查，全部病灶为“冷区”。治疗期间患者对格列卫的副作用均可以耐受，全身状况明显改善。如此突出的疗效，开创了格列卫治疗GIST的新局面,促进了进一步的临床研究。 Van Oosterom 等[1]以格列卫治疗36例GIST I期临床研究，其中23例既往有过化疗史，30例发现肝转移；剂量从400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日到1000 mg/日。在客观疗效上，36例中25例有效，7例稳定，4例进展（其中2例在入组3周内出现快速进展；2例在治疗16周后进展，1例在提高剂量后出现微效，另1例在停药后出现进展）。通过最短随访9-13个月，仍然有29例在继续接受该药的治疗。常见的副作用有皮疹（22例），水肿（30例），眼眶周围水肿（12例），腹泻（14例），恶心（17例），呕吐（11例）；骨髓抑制现象比治疗CML明显少见。作者认为，该剂量格列卫治疗GIST毒副反应可以耐受和易于处理。尽管可评价的客观有效出现较晚，但是临床症状的缓解出现早（27例入组有症状的患者24例在治疗一周内症状缓解。）。作者还推荐该药用于其它软组织肿瘤的剂量为400 mg，2次/日，但是治疗持续时间尚无定论。结果在治疗开始4个月中发现69%客观有效，随访18个月中仍有77%的患者在继续口服格列卫，66%疾病无进展。 Blanks 等[34]进行了格列卫治疗GISTII期临床研究,共36例患者，年龄平均为50岁，其中23例曾经化疗。随机分为400 mg/日、600 mg/日两组，如果口服400 mg/日病情进展则增加剂量为600 mg/日。35例可以评价，在治疗后1-3个月部分有效达19例（占54%），高剂量组与低剂量组之间无显著性差异。病情稳定者12例（占34%），仅4例（11%）患者进展。89%的患者临床症状改善且PET吸收值降低50%以上。3-4度毒副反应者9例（占26%），主要表现为出血、腹痛、电解质紊乱等。这一结果十分令人鼓舞，高度支持格列卫对于进展期的GIST这一分子靶向治疗理念的合理性、有效性。 Demetri等[35]进行的随机、多中心临床研究表明，在147例进展期GIST中，随机接受400 mg/日或600 mg/日的格列卫治疗。在138例可以评价的患者中，59例（40%）部分缓解，61例（41%）病情稳定，疗效持续6个月以上。尽管中位生存期尚未有结果，但是已有88%的患者生存一年以上。治疗期间仅有轻度~中度的毒副反应，如水肿、腹泻、乏力，均可以耐受。III度以上的毒副作用占21.1%，包括水肿、恶心、皮炎、消化道出血、粒细胞减少及肝炎。有5%的患者出现消化道肿瘤或胃肠外出血。两个剂量组治疗的患者在疗效、毒副反应上均无差异。尽管尚无完全缓解的病例，并有18例（12%）患者表现出对格列卫耐药，其中有5%的患者在治疗的最初两个月内即出现了原发性耐药。这不同于格列卫治疗CML急变期，后者中许多病例表现为有效后4个月内产生继发性耐药，可能的机制是：异常的激酶表达或药物结合位点的突变，可能与编码激酶KIT受体的外显子发生突变或存在检测不到的KIT亚型存在。至此，大量的临床病例研究表明格列卫治疗GIST有效安全。 86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关。外显子11突变的格列卫治疗有效率为78.5%；外显子9突变的有效率为45%，未检测到突变的有效率仅有9%。外显子11突变、外显子9突变和无突变的患者的生存期分别为687天、187天和82天[36]。 6.问题与展望 自从生物靶向治疗这一新模式的诞生，使得肿瘤的治疗由过去的摧毁肿瘤变为控制肿瘤，由细胞毒性趋于细胞稳定。目前已经用于临床的生物靶向治疗药物有：针对CD20+淋巴瘤的美罗华、针对Her-2+乳腺癌的赫赛汀、针对CD33+白血病的Mylotarg等。格列卫这一靶向药物当初是针对BCR/ABL+的CML研制的；但它可以阻断c-kit基因产物—抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗带来了革命性的变化，成为公认的GIST一线治疗药物。 格列卫有效的患者可能再次手术，用药后病情稳定就应继续服药，直到病情进展。如果出现对格列卫耐药，则选择其它的传统治疗如减瘤手术、放疗、肝动脉栓塞化疗、腹腔化疗。对于复发的GIST可以采用格列卫联合常规的治疗手段[37]。 目前对GIST遗传分子变异的研究方兴未艾，格列卫治疗GIST的给药方法，是参照该药治疗CML的经验。而且，格列卫治疗GIST罕有达到完全缓解的病例。最新资料报道：2000年3月第一例使用格列卫治疗的GIST患者，两年后病情进展，采取抬高格列卫剂量及再次手术等措施后，随访到2003年1月该患者仍然存活。格列卫只能控制而不能完全治愈GIST，这已是不争之事实。故有学者建议在使用最大剂量的格列卫治疗后，如果仍然有影像学可以检测到的病灶，应该采用切除手术或减瘤术[23]。 外科手术目前仍是治疗GIST的主要手段，是否可用格列卫作为术前或术后辅助治疗来进一步提高疗效？目前关于格列卫作为辅助用药有三组试验研究正在进行：一组在高危患者术后用格列卫400mg/日，治疗1年，预计5年生存率提高到50%以上；另一组在高危人群中用同样剂量，结果降低1年死亡危险率达到35%以上；还有一组在术前用4周格列卫，如果影像学复查无效，则进行手术治疗；如果有效继续口服4周，然后手术切除，术后2-4周再口服格列卫治疗2年。有关研究尚待揭晓[23]。 在格列卫治疗中发现耐药问题日益突出，一般认为主要有两个方面的因素：（1）宿主通过肝脏P450酶对药物进行了化学修饰使其失效或减效；或者血浆中产生了急性反应蛋白的?酸性糖蛋白，与格列卫结合，抑制了格列卫与酪氨酸ATP位点的结合。（2）酪氨酸ATP位点的突变，使其不能与格列卫结合；或者酪氨酸基因扩增，结果酪氨酸激酶产物增加，此时需要增加格列卫的用量；细胞内的多药耐药P-糖蛋白表达增加，结果药物泵出增加，降低了细胞内的格列卫作用浓度[38]。在CML中，部分患者使用600mg/日，甚至用到800mg/日，确实可以增加疗效或使部分无效（耐药）的患者再度有效。 未来的研究应该搞清楚GIST对格列卫不同效应的机制：为什么有的肿瘤细胞死亡而有的肿瘤细胞仍十分活跃？确定最佳用药方案（最适剂量、时机以及如何与手术最佳联合使用等），搞清楚耐药机制，设计新的药物来防止和克服格列卫耐药，这些都是未来的科研的方向和机会。 无论在时间上还是在治疗规模上，格列卫在CML中的应用更加成熟。除了格列卫单药用于CML外，与化疗药物联合使用可增强抗白血病效应，如与干扰素、阿糖胞苷、糖皮质激素、卡铂、环磷酰胺、米托蒽醌、长春新碱或鬼臼毒素类联合有明显协同作用；与柔红霉素、阿霉素、马利兰、异环磷酰胺、氟达拉宾等使用有相加效应；与高三尖杉酯碱、三氧化二砷、血管生成抑制剂等也有增强活性。但是也应看到，与有的化疗药物有拮抗作用，如羟基脲、羟基喜树碱、氨甲喋呤等[39]。 三氧化二砷用于CML由来已久，已有的研究提示三氧化二砷可诱导细胞凋亡，它通过减少BCR/ABL蛋白的表达，而不是干预BCR/ABL酪氨酸激酶活性起作用。格列卫在CML的应用经验是否值得在GIST治疗上借鉴？是否可以将化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成抑制剂等与格列卫联合用于GIST？新的药物如法尼基蛋白抑制剂（FTI）—SCH66336，可以抑制细胞的集落形成和抑制增殖；VEGF单抗—Bevacizumab；泛素-蛋白体通路抑制剂（caspase抑制剂）—PS-341；新型激酶抑制剂—AG957、AG490、Adaphostin等是否可以与格列卫联合或用于格列卫耐药的患者中也是今后值得临床观察和研究的课题[40]。 格列卫除了抑制ABL、BCR/ABL和KIT之外，还抑制PDGF受体。有资料表明，格列卫介导的抑制PDGF异常活化，还可用于治疗隆凸性纤维皮肤肉瘤，目前正组织国际多中心研究来验证这一设想[41]。研究还发现c-KIT在小细胞肺癌中也有表达；而PDGF-R在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌及脑瘤中都有异常表达。格列卫的抗瘤谱还将继续深入研究，有望用于治疗表达c-KIT和PDGF-R的其它肿瘤，有作者[1]报道该药治疗4例其它肿瘤（包括胶质瘤、小细胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌），其中1例治疗8周病情稳定，但是之后出现进展。当然，由于正常的干、祖细胞、肥大细胞和生殖细胞也表达CD117，长期使用格列卫是否有远期毒副反应也值得进一步观察。 格列卫的研制为合理设计未来的分子靶向药物提供了成功的经验。尽管c-KIT异常表达的肿瘤在人类所有肿瘤中所占比例很少，但是其它分子的异常表达与阻遏可能是开发靶向新药治疗其它肿瘤的途径。常见的实体瘤中，并不象CML或GIST那样是单一的分子机制导致了肿瘤的发生，可能在疾病的分子机制上是多基因、多步骤作用的结果，多种途径都可以导致肿瘤同样的组织形态学表现，这也给治疗带来更大的困难。但是，在每一个个体中可能又有占主导作用的分子机制，对于人类复杂的肿瘤的个体治疗将有很大的意义。由简单到复杂，由个体到群体，由不治到可治，最终到根治，正是人类认识自然和医学发展的必然规律。 参考文献 1. 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