肝移植治疗原发性肝癌的价值

中国医学科学院学报 ACTAACADEMIAEMEDICINAESINICAE 肝移植治疗原发性肝癌的价值 郑树帮，吴健 浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科，杭州310003 ·院士述评· 摘要：随着肝移植手术技术和术后管理水平的不断提高，肝移植治疗原发性肝癌的作用越来越受到关注。肝癌虽 然可以作为肝移植的适应证之一，但是各个中心对选择肝癌肝移植的标准并不统一。国外在肝癌肝移植的适应证掌握 方面比较严格，目前参照比较多的有米兰标准、加利福尼亚大学旧金山分校(UCSF)标准和匹兹堡标准。米兰标准和 UCSF标准都严格限制肿瘤大小和数目，却未兼顾血管侵犯、组织学分化程度等影响预后的重要因素。浙江大学医学院 附属第一医院肝移植中心提出了适合中国国情的肝癌肝移植标准(杭州标准)，杭州标准超越了米兰标准，并在考虑了 影响预后的多个危险因素的基础上安全地拓展了米兰标准，使更多的肝癌患者能接受肝移植治疗，且取得了和符合米 兰标准患者相似的长期生存率。另外，本文还了肝癌肝移植的围手术期综合治疗，为减少肝移植术后肝癌复发、 提高肝移植患者长期存活率，使肝移植真正成为治疗肝癌的重要方法。 关键词：肝移植；肝癌；适应证 中图分类号：R657．3文献标识码：A 文章编号：1000-503X(2008)04—0366-05 DOI：10．3881／j．i瞄札1000-503X．2008．04．002 ValueofLiverTransplantationinHepatocellularCarcinomaTreatment ZHENGShu·sen’．WUJian DepartmentofHepatobiliarySurgery，theFirstA删iaiedHospital，ZhejiaIlgUniversitySchoolofMedicine，Hsngzhou310003，China ABSTRACT：Alongwiththeimprovementofsurgicaltechniquesandpost—transplantmanagement，the roleoflivertransplantationinhepatocellularcarcinoma(HCC)treatmenthasbecomeincreasinglyimportant． AlthoughHCCnowisanindicationoflivertransplantation，thecriteriaofHCCcandidatesselectionvaryindif- ferenttransplantationcentersinChina．Onthecontrary，theHCCcandidatesselectioncriteriainwesterncoun· triesarerelativelystrict，amongwhichMilancriteria，UniversityofCalifornia，SanFrancisco(UCSF)crite· ria，andPittsburghmodifiedTNMcriteriaarewidelyacknowledged．However，MilancriteriaandUCSFcriteria onlyfocusontumordiameterandtumornumberbutignore80meimportantriskfactorssuchasvascularinvasion andhistologicaldifferentiation．Inouropinion，thebiologicalbehaviorsoftumorareasimportantastumorbur- den．AsetofnewcandidatesselectionandprognosticcriteriaoflivertransplantationinHCCpatientsnamed “Hangzhoucriteria”hasbeenestablishedbasedonChinEsrealsituationsandontheresultsofourlong．term research．HangzhoucriteriaexpandsandsurpassesMilancriteria，includingseveralimportantriskfactors．Ac· cordingtoHangzhoucriteria，moreHCCpatientsaregivenopportunitiestoreceivelivertransplantationanda- chievedfavorablelong—termsurvivalAlsointhisarticle，wereviewedtheperi—transplantationtherapyofHCC toreducethetumorrecurrenceandimprovethelong—termsurvivalaftertransplantationforthepurposeofmaking livertransplantationmoreeffectiveandreliableforHCCtreatment． Keywords：livertransplantation；hepatocelhlarcarcinoma；indicatio ActaAcadMedS／n，2008，30(4)：366—370 ·中WT程院院士MemberofChineseAcademyofEnsineerins 3l硒August．2008 万方数据 肝移植治疗原发性肝癌的价值 原发性肝癌是最常见的肝脏恶性肿瘤，在全世 界恶性肿瘤发病率中排名第5(且发病率仍有上升 趋势)，在我国占恶性肿瘤死亡原因的第2位。由于 其较高的恶性程度、发病率及较差的疗效而被称为 “癌中之王”。迄今，以手术治疗为核心的综合治疗 仍然是原发性肝癌患者获得长期生存的唯一希望， 但大多数肝癌患者在确诊时往往已经属于中晚期， 即使是一些直径小于5cm的早期肝癌，由于同时伴 有严重肝硬化，肝储备功能不足，使得根治性手术 切除受到限制。 随着肝移植手术技术和术后管理水平的不断提 高，其在各种良性终末期肝病的治疗中的地位已经 得到公认，但在肝癌的治疗中，由于优缺点都显而 易见，因此其地位仍存在争议。肝移植作为一种更 彻底的肝癌潜在根治疗法，能同时去除肿瘤和硬变 的肝组织，避免残余病肝组织的恶变可能，是目前 最彻底、最有效的治疗手段¨’2J。这在我国这样一个 乙肝、肝硬化、肝癌高发国家中更具现实意义和应 用价值。然而，目前紧缺的供肝资源、昂贵的费用 及术后高复发转移率是影响肝癌肝移植开展的主要 障碍。因此，有选择地实施肝癌肝移植，对更多能 获得较好预后的肝癌患者尽早实施肝移植以达到供 肝资源的最合理利用是当前国际肝移植领域的主流 意见。 肝癌肝移植的适应证 一般来说，越早期的(如小肝癌、意外癌)、恶 性程度越低的(如高分化的、无血管侵犯的、无转 移的、纤维板层癌)肝癌肝移植效果越好。在西方 国家，由于肝癌的发病率较低(仅占肝移植受体的 10％左右)和供肝短缺问题日益严重，多数主张对 肝癌患者进行肝移植应严格掌握手术指征。目前国 际上常用的肝癌肝移植患者选择标准主要有以下两 种： (1)米兰标准(Milancriteria)：米兰标准是 Mazzaferro等口1在1996年提出的，根据其报道，符 合米兰标准的肝癌患者肝移植术后4年生存率为 85％，不符合米兰标准者肝移植术后4年生存率为 50％。米兰标准是第一个得到大多数国际中心认可 的肝癌肝移植的入选标准，也是目前全世界应用最 广泛的肝癌肝移植的入选标准，其科学性已得到全 世界广泛实践的证明。米兰标准具体内容为：①单 一结节直径≤5cm；②多结节≤3个，每个直径≤3 cm；③无大血管浸润及肝外转移[3】。美国器官分配 网(UnitedNetworkforOrganSharing，UNOS)也将 米兰标准应用于供肝分配：在符合米兰标准者中， 符合肿瘤为单个结节且直径<2em者定为终末期肝 病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)评 分20分，其他符合米兰标准者定为MELD评分24 分(肝移植前每等待3个月额外评分将增加1次)； 不符合米兰标准者不建议接受肝移植。 (2)加利福尼亚大学旧金山分校(Universityof California，SanFrancisco，UCSF)标准(UCSFerite- ria)：2001年，Yao等卜1提出了扩大的米兰标准一 UCSF标准，具体内容为：①单一癌灶直径≤6．5 cm；②多癌灶≤3个，每个癌灶直径≤4．5cm，累 计癌灶直径≤8cm；③无大血管浸润及肝外转移HJ。 Yao等认为UCSF标准较米兰标准能更好地判断预 后，但是UCSF标准仅仅是在肿瘤直径上突破了米兰 标准的限制，其实质并无明显改变，其影响力也不 如米兰标准。 以上两个标准的科学性和有效性已在世界范围 内得到广泛认同。然而，目前不少意见认为米兰标 准和UCSF标准作为肝癌肝移植人选标准过于严格， 可以在不降低术后生存率的前提下安全扩大，全世 界许多移植中心为此做出了努力∞J。在中国这个肝 癌高发区(占全世界每年肝癌新发病例的40％以 上)，肝癌肝移植的应用受到很大限制。由于我国肝 癌人群基数庞大，且大多数患者诊断时已届中晚期 并有乙肝肝硬化背景，根治性肝癌切除率低而术后 复发率高，所以肝移植可能是他们唯一的希望。因 此，迫切需要在前期大量的肝癌肝移植的基础上， 结合实际，提出适合我国国情的肝癌肝移植标准， 在保证治疗效果的同时扩大受体人群∞川。浙江大学 医学院附属第一医院肝移植中心结合10余年的研究 成果提出了自己的肝癌肝移植标准(杭州标准)，认 为可行肝移植治疗的肝癌患者应符合：①肿瘤无大 血管侵犯和肝外转移；②所有肿瘤结节直径之和不 大于8cm；或所有肿瘤结节直径之和大于8cm，但 是满足术前甲胎蛋白水平小于400ng／ml且组织学分 级为高、中分化。符合杭州标准的肝癌患者肝移植 术后1年生存率超过90％，3年生存率达70％，而 超过杭州标准的肝癌患者肝移植术后1年生存率仅 49％Is]。杭州标准超越了米兰标准，并在考虑了影 响预后的多个危险因素的基础上安全地拓展了米兰 V01．30No．4367 万方数据 中国医学科学院学报 标准，使更多的肝癌患者能接受肝移植治疗，且取 得了和符合米兰标准患者相似的长期生存率。杭州 标准不仅考虑了肿瘤的大小，更重要地是将肿瘤的 生物行为学特点作为肝癌能否进行肝移植的依据， 前瞻性的研究也证明了符合上述移植标准的肝癌患 者行肝移植根治率高，远期疗效较好，是肝移植的 可靠适应证。对肝癌肝移植标准的革新还在继续， 探索更科学、更合理的移植标准仍将是今后一个时 期肝移植领域的研究热点之一。相信随着肝移植术 后预防肝癌复发方法的发展，对肝癌肝移植的标准 也一定会越来越宽松。 小肝癌的肝移植治疗选择 对于肝脏储备功能良好的小肝癌，单纯根治性 切除有许多明显优点：手术较移植简单，有能力实 施的单位和术者较多，手术成功率较大，风险较小。 无需等待供肝而耽误治疗，费用较低，易为患者和 家属接受。且国内多家报道术后生存率与肝移植相 比差异无显著性一J。因此，对于肝脏储备功能较好、 解剖学位置适合单纯根治性切除的小肝癌应首选根 治性切除，并视具体情况辅以围手术期介入治疗。 另外，小肝癌根治性切除术后，由于患者的依从性 好，能够定期随访复查，即使术后复发也往往能早 期发现，肝癌切除后复发，如不能再次切除时，仍 然可考虑行肝移植治疗。目前国内外研究表明，一 期肝移植与部分肝叶切除术后复发后再实施二期肝 移植的预后差异无显著性一J。因此，只要肝癌根治 性切除术后复发肿瘤的数目、大小仍符合上述移植 标准者，仍是肝移植的较好指征。对于合并肝硬化 的小肝癌，由于肝脏储备功能受损，增加了单纯根 治性切除的手术风险，且由于肝癌发生的多中心起 源特性，剩余硬化的肝脏将成为术后孳生新发癌灶 的“温床”。肝移植在完整切除肿瘤的同时也切除了 硬化的肝脏，消灭了新发癌灶孳生的土壤。解决了 肝癌多中心起源的问题，移植术后可望获得与因良 性疾病行肝移植者相似的术后生存率。故这种类型 的患者应视为肝癌肝移植的最佳适应证。 大肝癌的肝移植治疗 已有研究表明，肝癌病灶体积越大，发生血管 浸润及肝外播散的可能性就越大。对于超出上述移 3秘August．2008 植标准的大肝癌患者，由于肝移植只能切除病肝 (原发灶)，而对可能已经存在的肝癌细胞血源性播 散、肝外微转移无能为力，故而远期疗效欠佳，不 建议行一期肝移植¨0l。可通过介入治疗、化疗等手 段控制肿瘤进展甚至降期后再次评估病情，如能符 合上述移植标准则可考虑行二期肝移植。对于晚期 肝癌患者，如合并门脉主干癌栓，目前国内外意见 较为一致，是肝移植的禁忌证【l¨。而我国这种类型 的患者不在少数，且患者及家属求治愿望强烈。但 是即使移植术后可有一段生活质量良好的姑息期， 肿瘤复发仍难以避免，远期疗效极差¨2l。在当前这 个供肝异常匮乏的时期对这种类型的姑息性肝移植 必须慎之又慎。活体肝移植的出现，可能会增加大 肝癌肝移植的数量。因为活体供肝者对供肝的分配 具有明显的方向性，一些亲属供者为了能挽救患者 的生命，并不会太多考虑患者肿瘤的大小，强烈要 求捐出供肝。笔者认为在活体肝移植迅速开展的时 代，对肝癌肝移植的选择仍然应该是医生主导，而 不应该是供者主导。 肝癌肝移植的围手术期综合治疗 目前，随着肝移植受体的增加和供肝短缺的日 益严重，肝移植受体术前等待期越来越长。很多肝 癌患者在等待期间因肿瘤进展而失去了肝移植机会。 与此同时，肝移植术后免疫抑制剂的应用也在一定 程度上增加了肿瘤复发的机会。为了最大限度地提 高肝癌肝移植的效果，体现肝移植的治疗价值，合 理的围手术期处理非常重要。目前，术前抗肿瘤治疗 一肝移植一术后复发监测及复发后治疗的围手术期抗 肿瘤序贯治疗已经广为接受。围手术期的辅助性 综合治疗的主要目的在于：在患者术前等待供肝期间 抑制肿瘤进展，消灭术前微小转移灶，杀灭手术操作 时可能播散的癌细胞，预防术后复发。目前，常用的 术前抗肿瘤治疗手段有：经肝动脉栓塞化疗(t_ran． scatheterarterialchemoembolization，TACE)¨“、射频 消融(radiofrequencyablation，lu’A)¨4。、经皮瘤内无 水乙醇注射(percutaneousethanolinjection，PEI)¨引。 各种治疗手段的适应证有所不同。国内外多项前瞻 性、回顾性研究表明肝移植术前介入抗肿瘤治疗能 安全延长术前等待期，并可有效延长术后生存期， 降低复发率，为肝移植“保驾护航”【l6I。 对于肝移植术后的抗肿瘤治疗，国内目前多采 万方数据 肝移植治疗原发性肝癌的价值 取术后预防性的全身化疗，也有多家研究报道了不 错的效果。但是西方国家多有不同看法：对于小肝 癌的肝移植，由于是“根治性”的，所以无需预防 性化疗；对于较大肝癌的肝移植，由于全身化疗时 肝癌细胞内药物浓度较低且各种副作用显而易见， 故而疗效有限，甚至得不偿失。应该指出的是，国 内目前的肝癌肝移植中，属于“根治性”的比例并 不高，且对肝外微转移灶及术中血源播散的癌细胞 尚缺乏更有效治疗手段。在这种背景下预防性全身 化疗仍不失为一种可行的治疗手段。 肝癌肝移植的肿瘤复发后治疗 肝移植术后的肝癌复发转移，是肝癌的肝移植 术后最常见也是临床医生最不愿意面对的问题。由 于术后抗排异(免疫抑制)和抗肿瘤(提高免疫) 治疗间的矛盾，以及肝癌本身较高的恶性程度，直 至目前仍无行之有效的复发后治疗手段【17J。目前研 究表明，对于能够切除的肝内外孤立复发灶，积极 的手术切除可取得最佳效果；对于肝内外多发病灶 难以手术切除的可考虑上述TACE、RFA、PEI等介 入治疗或介入一手术切除的序贯治疗；对于骨及软 组织转移，放射治疗如明Sr内放疗是首选方案。存在 骨转移的患者，由于骨质破坏及神经压迫往往诉有 明显的疼痛，放射治疗对于疼痛的治疗起效慢而效 果差，新近研究表明对肿瘤供血动脉的栓塞治疗虽 然抑制肿瘤进展效果不佳但能迅速(甚至数小时内) 缓解疼痛，而动脉栓塞一内放疗序贯疗法能迅速而 持久的缓解疼痛，并抑制肿瘤发展。这是骨转移性 肝癌治疗的新进展，值得进一步深入研究。 目前，通过一代代肝脏外科医生的不懈努力， 肝癌的肝移植治疗理念已深入人心，效果也不断提 高。但是，在取得可喜成就的同时也面临着更新更 大的挑战。今后一个时期内，更加科学合理地选择 肝癌肝移植受体，开发新的抗肿瘤免疫抑制剂，制 订围手术期抗肿瘤治疗方案仍是研究的主要课题， 其每一项突破都将促成肝癌肝移植效果的一次飞跃。 大力开展活体肝移植则是解决供肝短缺，缩短术前 等待期的“捷径”。在可以预见的将来，肝移植将可 能成为治疗肝癌的重要方法，为全世界肝癌患者带 来新生的希望，成为人类最终战胜癌症的关键一步。 参考文献 [1]SteinmullerT，JonasS，NeuhausP．Reviewarticle：kver transplantationforhepatocelhlarcarcinoma[J]．Aliment Phan咖olTher，2003。17(Suppl2)：138-144． [2]MolmentiEP，KlintmalmGB．Livertransplantationinas咖 ciationwithhepatocelhlarcarcinoma：allupdateoftheIn- ternafionalTumorRegistry[J]．LiverTranspl，2002，8 (9)：736-748． [3]MazzafenuV，RegaliaE，DociR，eta／．Liverwansplanta- tionforthetreatmentofsmallhepatocellularcarcinomain patientswithcirrhosis[J]．NEnOJ Med，1996，334 (11)：693-699． [4]YaoFY，FerrellL，BassNM，eta／．Livertransplantationfor hepatoceHularcarcinoma：comparisonoftheproposedUCSF critermwiththeMilancriteriaandthePittsburghmodified TNMcriteria[J]．LiverTranspl，2002，8(9)：765-774． [5]FigllerasJ，JanrrietaE，VailsC，et以Resectionortrans- 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