间质性肺疾病与结节病

间质性肺疾病与结节病 第一节 间质性肺疾病 间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease, DPLD）。ILD并不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。尽管每一种疾病的临床现、实验室和病理学改变有各自的特点，然而，它们具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部X线特征。表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。 【肺间质的概念】 肺实质指各级支气管和肺泡结构。肺间质是指肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞及细胞外基质。肺间质包括肺泡壁、网状和弹性纤维（结缔组织）、毛细血管网及淋巴管等。肺泡性疾病是指影响肺泡的病理过程，肺泡性疾病中肺泡空间内常充满液体、脓、血或其他物质。 （一）细胞成分 在肺间质内，约75％是细胞成分，其中约30%-40%是间叶细胞；其余是炎症细胞及免疫活性细胞。间叶细胞包括成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周围细胞等。成纤维细胞至少包括三种细胞：难以归类的间质细胞、成纤维细胞及肌成纤维细胞。炎症及免疫活性细胞包括：单核-巨噬细胞（约占9O%）、淋巴细胞（约占10%）以及很少量的肥大细胞等。淋巴细胞中包括T细胞、少量B细胞和自然杀伤细胞（natural killer cells, NK）。这些细胞成分，特别是单核-巨噬细胞，在致病因子的刺激下可以产生多种炎症介质或细胞因子，在ILD的发生发展中起着重要作用。 （二）细胞外基质（ECM） 包括基质及纤维成分。前者主要是基底膜，由糖蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等组成；后者主要是胶原纤维（约占70%），其次是弹力纤维。 在组织学上，相邻肺泡之间的空隙称作间质腔（又称肺泡间隔）。间质腔内有毛细血管及淋巴管分布（图2-10-1）。肺毛细血管壁表面有内皮细胞，其下为基底膜，内皮细胞之间的连接较为疏松，毗连处有宽窄不均的空隙，平均为4-5nm，最宽处可达20nm，液体和一些蛋白质颗粒可由此通过，进入间质腔内。在间质腔内，部分毛细血管紧贴肺泡壁（薄层腔），保证血液和气体有高的换气效率；部分存在一定的间隙（厚层腔），有利于间质液贮存和血管-间质腔-肺泡之间液体移动的调节。在间质腔内分布的淋巴终末端，可吸引间质腔内的水分和蛋白质，维持间质腔的储水量，防止间质及肺泡水肿。 【分类】 目前国际上（2002年1月美国胸科协会ATS和欧洲呼吸病协会ERS）将ILD/DPLD分为四类：①已知病因的DPLD，如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性（铍、石棉）DPLD或胶原血管病的肺表现等；②特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia, IIP），包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎（UIP），非特异性间质性肺炎（NSIP），隐源性机化性肺炎（COP）/机化性肺炎（OP），急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD），呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD）/呼吸性细支气管炎（RB），脱屑性间质性肺炎（DIP）,淋巴细胞间质性肺（LIP）；③ 肉芽肿性DPLD，如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等；④ 其他少见的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等（图2-1O-2）。 【发病机制】 虽然不同的ILD的发病机制有显著区别，如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明，但都有其共同的规律，即肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。肺实质损伤，肺基质细胞增生，异常的细胞外基质沉积，最终导致肺纤维化。 根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型：①中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数）。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉沉着病等。②淋巴细胞型肺泡炎：淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。 （一）、炎症反应:炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞及其分泌的介质和细胞因子，在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞在肺泡壁和肺泡腔内积聚。细胞积聚可分为四步：①炎症细胞在肺血管的“募集”；②穿透血管壁；③细胞外基质内游走；④选择性组织滞留。活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL-1、IL-8 及黏附分子等；活化T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL-2；中性粒细胞分泌胶原酶、弹性蛋白酶和氧自由基；损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子-a （TNF-a）、转化生长因子-β（TGF-β）和IL-8等，均参与肺组织损伤和随后的修复过程。某些以炎症改变为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变。 （二）、肺泡上皮细胞损伤与异常修复：肺泡上皮细胞损伤与再生衰竭、肺泡上皮细胞的纤维原性作用、成纤维细胞、细胞外基质聚集和组织重建。肺泡上皮细胞损伤是ILD的标志。 （三）、肺泡腔纤维化/肺泡塌陷:肺损伤后，修复的结果是纤维化还是恢复正常解剖结构，取决于肺泡内渗出物及碎屑能否有效清除。肺泡渗出物中含有大量细胞因子和炎性介质，包括生长因子（血小板衍生因子PDGF、转化因子-βTGF-β）、纤维粘连蛋白、凝血酶和纤维蛋白。肺泡上皮细胞和巨噬细胞能够调节肺泡内纤维蛋白的形成和清除。如果肺泡渗出物持续存在，成纤维细胞及其他细胞侵入后，在生长因子的作用下，这些细胞增殖，产生新的细胞外基质蛋白，使富含纤维化蛋白的渗出物向瘢痕转化；增殖的Ⅱ型肺泡上皮细胞最终覆盖机化的渗出物.肺泡腔内纤维化和肺泡塌陷导致肺泡面积减少,结缔组织在塌陷气腔内沉积,最终导致气体交换单位的不可逆丧失。 【临床表现】 ILD患者在临床上主要表现为呼吸困难(气短)。干咳和乏力也很突出，有些患者可发生胸痛，胸痛主要见于结缔组织疾病和某些药物所致的ILD。如果突然出现胸痛或呼吸困难加重，则应该注意是否发生气胸，临床上淋巴管平滑肌瘤病、神经纤维瘤病、Langerhans组织细胞增多症及结节性硬化症患者易并发气胸。咯血主要见于弥漫性肺泡出血综合征和淋巴管平滑肌瘤病患者，而其他ILD罕见，如其他ILD患者发生咯血，则应该特别注意有无合并肺栓塞、感染或恶性疾病的可能性。晚期肺动脉高压时，患者可出现胸骨后不适感。现将主要症状论述如下： (一)进行性呼吸困难 这是ILD患者最具有特征性的症状，最初只发生于运动时，随着病情的进展，呼吸困难也可发生于静息时。呼吸困难的特征是呼吸浅而快，可达60次/分。有发绀，一般无端坐呼吸。 (二)干咳、咯血 早期不严重，晚期有刺激性干咳，可因劳动或用力呼吸而诱发。继发感染时可有脓痰。少数患者有血痰。通常ILD累及气道时，常伴有干咳，多见于结节病，BOOP，肺组织细胞增生症X，过敏性肺炎，或淋巴管癌病等。弥漫性肺泡细胞癌可产生粘液样盐味痰。弥漫性肺泡出血综合征患者临床上有咯血表现。有时弥漫性肺泡出血综合征可无咯血，但临床上有呼吸困难和缺铁性贫血的表现。已知ILD患者如新近有咯血症状，应考虑到恶性疾病的可能性。 (三)胸痛不常见，但类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、混合结缔组织病和某些药物诱发的疾病，可发生胸膜胸痛。结节病患者常有胸骨后疼痛。 (四)以下症状提示结缔组织疾病 骨骼肌疼痛、衰弱、疲乏、发热、关节疼痛或肿胀、光过敏现象、雷诺现象、胸膜炎、眼干、口于等，这些临床症状应该引起重视。偶尔结缔组织疾病的肺部表现可以先出现于系统症状之前约数月或数年，尤其是类风湿性关节炎、SLE和多发性肌炎一皮肌炎(PM-DM)。 体格检查： (一)肺部听诊 表浅、细小、高调的湿锣音，称为爆裂性啰音或velcro啰音(似Velcro尼龙带拉开音)。这种啰音与慢性气管炎或支气管扩张等粗湿性锣音完全不一样，爆裂性啰音来自末梢气道，分布广泛，以中下肺和双肺底居多。ILD患者不常有喘鸣音，但有时可出现在淋巴管癌病、慢性嗜酸性肺炎、Churg-Strauss综合征等。 (二)杵状指 在LPF/UIP时发生率尤为频，40%-80%患者可有杵状指，出现早程度重。但在结节病等疾病中罕见有杵状指。 (三)发绀 2%一53%的ILD病人可有发绀，表明疾病已进人晚期。 (四)肺动脉高压 晚期患者可有明显的肺动脉高压，肺动脉听诊区，第二心音亢进。右心衰体征：颈静脉怒张，肝大和周围水肿等。 (五)其他周身症状 消瘦、乏力、食欲不振、关节疼痛、继发感染时可有发热。 这里需强调一些常见症状，对诊断间质性肺疾病具有重要意义，有时也可导致误诊或漏诊，如患者只有如下症状：①患者只觉疲劳而无呼吸困难；②患者只有干咳而无其他呼吸道症状；③患者只有周身表现(如发热、体重下降)；④异常的胸部x线表现，而无任何症状；⑤只有肺功能的异常。以上情况时，临床上应警惕存在间质性肺疾病的可能性。 ILD的肺外表现： ILD的许多肺外症状和体征可提供诊断线索。如果患者常发生误吸和吞咽困难，则提示吸入性肺炎、硬皮病和混合性结缔组织病；关节炎应注意胶原血管炎性疾病或结节病的可能性；如有反复出现的鼻窦炎提示韦格纳肉芽肿(Wegener肉芽肿)；气胸多见于淋巴管平滑肌瘤病、Langerhans组织细胞增多症(LCH)；肌肉和皮肤症状为PM/DM的临床表现之一；眼干、口干提示结节病、干燥综合征或其他结缔组织疾病；咯血常常是肺泡出血综合征(Good -pasture综合征、SLE合并肺毛细血管炎)重要症状。皮肤异常、周围淋巴结肿大和肝脾肿大常出现于结节病；特征性的皮疹和皮损可见于结缔组织疾病、结节性硬化和神经纤维瘤病等；肌肉疼痛和近端肌无力多提示多发性肌炎；如有中枢神经系统异常的表现可见于结节病(脑神经异常、尿崩症和垂体功能异常)、LCH(尿崩症)和结节性硬化(癫痈、精神退缓)。 间质性肺疾病的肺外表现 体外循环系统高血压 结缔组织病；神经纤维瘤；某些弥漫性肺泡出血综合症 红斑结节 结缔组织疾病；Behect综合症 斑丘疹 药物诱发；淀粉样变；脂质沉积症；结缔组织疾病；高歇病（Gaucher disease） 日光性皮疹 皮肌炎 毛细血管扩张 硬皮病 雷诺现象 特发性肺纤维化；结缔组织疾病 皮肤血管炎 系统性血管炎；结缔组织疾病 皮下结节 类风湿性关节炎 皮肤钙质沉着 皮肌炎；硬皮病 眼葡萄膜炎 结节病；Behcet病；强直性脊柱炎 眼巩膜炎 系统性血管炎；SLE；硬皮病；结节病 眼干角膜结膜炎 淋巴细胞间质性肺炎 腮腺肿大 结节病；淋巴细胞间质性肺炎 周围淋巴结肿大 结节病；淋巴管癌；淋巴细胞间质性肺炎；淋巴瘤 肝脾肿大 结节病；嗜酸细胞性肉芽肿；结缔组织疾病；淀粉样变；淋巴细胞间质性肺炎 心包炎 放射性肺炎；结缔组织疾病 肌炎 结缔组织疾病 ILD的并发症： 1、心血管系统并发症 因慢性缺氧、进行性肺动脉高压合并右心室肥厚和肺心病；左心室衰竭也常见，常常与缺血性心脏疾病有关。 2、肺部感染 许多ILD患者的肺部感染发生率增加；肺部威染的发生与皮质激素或细胞毒药物应用相关。 3、肺栓塞 ILD病程中临床表现的恶化有时与肺栓塞有关；突然出现的呼吸困难、不能解释的动脉血气恶化，如不能用肺部感染解释，应考虑肺栓塞，必要时应作肺通气一灌注扫描或肺动脉造影。 4、恶性疾病 特发性肺纤维化和硬皮病患者患恶性疾病的可能性增加(尤其患肺腺癌的可能增加) 5、气胸 6、治疗的合并症 长期大剂量的皮质激素的治疗：肌病、消化性溃疡、体液/电解质异常、白内障、骨质疏松和易伴发感染；细胞毒药物：增加感染的易感性、骨髓抑制、肝炎和出血性膀胱炎。 相关检查：除嗜酸性粒细胞增多症可见于嗜酸性肺炎以及血管紧张素转化酶的增加支持结节病的诊断外，ILD患者实验室检查无特异性发现。但是，实验室检查的异常可提示某些可能伴随的疾病，为临床作进一步检查提供证据。IPF/UIP患者可有显著的免疫系统检查异常；①血沉增快:占80%-94%，高于60mm/h占36%； ②γ球蛋白水平升高见于17%-44%，升高的γ球蛋白可为IgA，IgM，IgG或一种以上；③特异性自身抗体：类风湿因子阳性；抗核抗体阳性；ILE细胞阳性；冷免疫球蛋白阳性；抗Jo一1阳性。 【诊断】 （一）病史 详细的职业接触史和用药史、发病经过、伴随症状、既往病史、吸烟史、家族史和治疗经过等，都可能是重要的诊断线索。职业性的粉尘接触可以在10-20年后才出现ILD的症状。风湿病可以先有肺部病变，随后才出现关节或其他器官表现。RBILD几乎均发生在吸烟者，可见于任何年龄，无性别差异。90%的Langerhans组织细胞增多症患者为吸烟者。Goodpasture综合征患者如不吸烟，那么肺受累 发生率为20%，如果吸烟则为100%受累。 （二）胸部影像学检查 绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺弥漫性阴影。阴影的性质可以是网格条索状、弥漫磨玻璃状、结节状，亦可呈现多发片状或大片状等，可以混合存在。多数ILD可以导致肺容积减少。后期可见区域性囊性病变（蜂窝肺），常伴肺容积的进一步减少。阴影性质、分布规律和肺容积变化的特点有助于基础疾病的诊断和鉴别诊断。高分辨CT（HRCT）更能细致地显示肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，成为诊断ILD的重要手段之一。包包括弥漫性结节影、磨玻璃样变、肺泡实变、小叶间隔增厚、胸膜下线、囊腔形成或蜂窝状改变，常伴牵拉性支气管扩张和肺结构变形。 （三）肺功能 以限制性通气障碍为主，肺活量及肺总量降低，残气量随病情进展而减少。换气功能往往在ILD的早期可显示弥散功能（DLco）明显下降，伴单位肺泡气体弥散量（DLco/Va）下降。ILD的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症。如果IPF患者的肺功能严重异常（如肺活量VC或肺总量TLC低于预计值的40%），2年的死亡率将超过50%。 （四）支气管肺泡灌洗检查 支气管肺泡灌洗是通过将纤维支气管镜嵌顿在相应的支气管内，以无菌生理盐水灌入后再回吸获得支气管肺泡灌洗液（BALF），对BALF进行细胞学、病原学、生化和炎症介质等的检测。根据BALF中炎症免疫效应细胞的比例，可将ILD 分类为淋巴细胞增多型和中性粒细胞增多型。结节病、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎和淋巴细胞性间质肺炎患者的BALF含有明显增多的淋巴细胞；IPF患者的BALF含有明显增多的中性粒细胞或嗜酸粒细胞；嗜酸粒细胞肺炎患者的BALF中含有嗜酸粒细胞常大于20%。 （五）肺活检 通过经支气管肺活检（TBLB）或外科肺活检（SLB，包括胸腔镜或开胸肺活检）获取肺组织进行病理学检查，是诊断ILD的重要手段。经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，而且取材过小，不易作出病理诊断，较少在ILD中使用。TBLB 的创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但同样也因取得的肺组织很小（直径1-2mm），有时难以确诊。SLB可以取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断。 （六）全身系统检查 ILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断，全身系统检查特别重要。例如，结缔组织病的血清学异常和其他器官表现、Wegener肉芽肿的鼻腔和鼻窦表现等，都是重要的诊断依据。 某些常见间质性肺疾病BALF的常见细胞分类 白细胞 淋巴细胞% 中性粒细胞% 嗜酸性粒细胞% 肥大细胞% 其他特征 正常人、不吸烟 12.9±2.0×104/ul 11.8±1.1 (7-15%) 1.6±0.07 (0-2%) 0.2±0.06 (0-1%) ＜1% 正常人、吸烟 41.8±4.5×104/ul 5.2±0.9 1.6±0.2 0.6±0.1 ＜1 巨细胞显著增加 石棉肺 N ++ + N 可发现铁锈状小体 硅沉着病、矽肺 + +或N N N N 偏振光显微镜可发现粉尘颗粒 慢性铍病 + +++ +或N N N 对铍盐的淋巴细胞转换试验阳性 IPF + + +++ + N 淋巴细胞增加=预后良好 结缔组织疾病合并纤维化 + + + + N 淋巴细胞增加=早期疾病和预后良好 结节病 + ++ +或N N N CD4：CD8＞3.5为诊断的特异指标 过敏性肺炎 + +++ +或N N + 韦格肉芽肿 + N + +++ 慢性嗜酸性肺炎 + + + +/- 泡沫状巨噬细，细胞增加的混合类型，CD4：CD8比例下降 略语 中文名词 英文名词 DPLD 弥漫性肺实质疾病 Diffuse parenchymal disease ILD 间质性肺疾病 Interstitial lung disease IIP 特发性间质性肺炎 Idiopathic Interstitial pneumonia HRS Hamman –rich syndrome(acute IPF) IPF 特发性肺纤维化 Idiopathic pulmonary fibrosis UIP 寻常型（普通型）间质性肺炎 Usual interstitial pneurmnia AIP 急性间质性肺炎 Acute interstitial pneurmnia DIP 脱屑型间质性肺炎 Desquamative interstitial pneumonia RBILD 呼吸性细支气管炎伴间质性肺病 Respiratory bronchiolitis interstitial lung diease RB 呼吸性细支气管炎 Respiratory bronchiolitis NSIP 非特异性间质性肺炎 Nonspecifie interstitial pneurmnia IAF 特发性肺泡纤维化（同IPF） Idiopathic alveolar fibrosis（same as IPF） GIP 巨细胞间质性肺炎（罕见） Giant cell interstitial pneumonia（every rare） BIP 细支气管炎伴间质性肺炎（BOOP的一种类型） Brorichivlits with interstitial pneumonitis（a form of BOOP） BOOP 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎 Bronchiolits obliterans with organizing pneumonia COP 隐源性机化性肺炎 Cryptogenic organizing pneumonia CFA 隐源性致纤维化性肺泡炎 Cryptogenic fibrosing alveolitis PIP 浆细胞间质性肺炎 Plasma cell interstitial pneumonitis CIPF 典型间质性肺炎纤维化 Classic interstitial pneumonitis with fibrosis LIP 淋巴细胞性间质性肺炎 Lymphocytic interstitial pneumonitis DAD 弥漫性肺泡损伤 Diffuse alveolar damage RAD 局部肺泡损伤 Regional alveolar damage DILD 弥漫性肺间质疾病 Diffuse interstitial lung disease 相关疾病 BALF发现 淋巴管癌病，肺泡癌，肺淋巴瘤 恶性细胞 弥漫性肺泡内出血 充满含铁血黄素的巨噬细胞，红细胞 肺泡蛋白沉着症 肺泡内充满脂蛋白样物质(PAS染色阳性) 脂质肺炎 巨噬细胞内脂肪颗粒 嗜酸性肉芽肿 单克隆抗体(T6)阳性组织细胞 电镜证实在灌洗的巨噬细胞有Birbeek颗粒 石棉相关的肺部疾病 铁锈色小体 脂质沉积症 肺泡巨噬细胞中脂肪色素沉着 铍病 对被盐淋巴细胞转换试验阳性 硅沉着病 偏振光显微镜可发现粉尘颗粒 韦格纳肉芽肿 ANCA十 肺组织活检 肺组织活检的方式可分为经支气管肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB)和外科开胸肺活检(open lung biopsy, OLB)两大类。近年来经胸腔镜肺活检尤其是电视引导下的胸腔镜肺活检(video assisted thoracoscopic lung biopsy, VATS肺活检)的开展，使外科肺活检更便于进行。与开胸肺活检相比，VATS肺活检窥视范围广，损伤小，病人易于接受。 (一)经支气管镜肺活检(TBLB)作为一项创伤性的肺部疾病诊断措施。常规首选右下肺的前、外、后基底段作为活检部位。TBLB的优点为操作较简便，安全性大，可作为常规检查。每次可取肺组织多块，但每小块组织仅为1-2mm。TBLB的缺点是：因组织缺少，不能全面观察肺泡炎的范围和程度，漏诊率较高。为提高阳性率可取5-6块肺组织。 TBI的并发症：气胸约5%；避免作中叶及舌叶的肺活检，只作一边的肺活检。(避免双侧气胸)出血的发生率约为1%-9%。 TBLB的禁忌证有：①肺大疱、肺动脉高压、呼吸衰竭；②应用呼吸机进行正压通气的病人；③不能很好合作的患者。 TBLB受取材部位和标本量的限制，对DLD的诊断价值有限，只能对25%的ILD病例作出诊断。能以TBLB诊断的通常是病变呈支气管中心性分布的疾病，以肉芽肿性疾病为主，如结节病、BOOP、过敏性肺泡炎、淋巴管炎样癌等。此外，TBLB也能帮助排除感染性疾病和转移癌或肺泡癌。但是对于疑有IPF的病例，由于病变可能呈灶性分布，标本过小则根本不能反映病理学改变的全貌。TBLB所取得的少量组织无论反映的是炎症还是纤维化，均只能作为非特异性病变，不能据此诊断或排除IPF。怀疑结节病或BOOP的病例可先行经支气管肺活检，如结果仍不支持诊断则考虑开胸肺活检或胸腔镜下肺活检。总之，经纤维支气管镜肺活检不能代替开胸肺活检，且TBLB只有在下列情况下具有较高的诊断价值：①肉芽肿(结节病、过敏性肺炎)；②感染；③恶性疾病。 (二)外科肺活检(开胸肺活检，OLB；经胸腔镜肺活检，T一G一LB) ILD病种繁多，有相当多的疾病必须有组织学检查才能确诊，外科肺活检为一项重要诊断方法，也为诊断的最后一步。局限性开胸肺活检，因取得组织较大(2cm×2cm)病理阳性率较高，达95%以上。目前经胸腔镜肺活检(T-G-LB)，正迅速代替开胸肺活检。在美国已成为各医院诊断间质性肺疾病的常规手段。开胸肺活检或经胸腔镜肺活检的标本大小要求在膨胀后能达到4×1-1.5cm2。就所取得标本的质量而言，VATS肺活检和OLB的效果相当。病情稳定者可采用VATS肺活检，而上呼吸机的病人则以开胸肺活检为宜。 OLB/T-G-LB的临床指征：①相对年青的患者；②有发热，体重下降，盗汗，咯血的病史；③明显的肺间质病的家族史；④有周围肺血管炎的相关症状和体征；⑤非典型的特发性肺间质纤维化的胸相：如上叶病变；结节、斑片影伴随亚段的间质性病变；肺门或纵膈淋巴结大；胸膜渗出/瘢痕，Kerley B线等；⑥不可解释的肺外表现，肺动脉高压，心脏扩大；⑦迅速进展，恶化疾病；⑧确定或排除某些职业病。 以上指征中，尤其是怀疑患者其他疾病时，而不是IPF/UIP时，或者要诊断IPF时，需组织学证据并排除其他病变时，OLB/T-G-LB尤为重要。NSIP, DIP和BOOP等只有外科肺活检才能确诊。目前，我国医院外科肺活检做得太少，阻碍了对ILD(尤其是IPF/UIP)的诊断水平的提高。 间质性肺疾病的影像学检查 ILD的异常胸片有：①、“磨玻璃”样改变；②网状改变；③结节；④蜂窝肺；⑤纵隔和肺门淋巴结肿大。 (一)磨玻璃样改变 早期x线表现常常很微妙，如只有模糊或淡淡的网状形，此时与患者的既往胸片比较很重要。肺容积的降低也是早期ILD的胸片表现，在此时，往往已是ILD的渗出期，病变开始或已扩张至肺泡。许多病例不发生ILD的渗出期或难以捕捉而已。 (二)细网状阴影 ILD的细网状阴影是渗出、浸润、水肿、周围肺组织间隔纤维化的结果。细网状阴影往往用Kerley A线来描述: Kerley A线：发生于上肺野与中肺野对角分布的表明单个增厚的间隔。 Kerley B线：肺底的周围肺野的细线影，表明因液体、细胞或胶原所形成的水平状增厚间隔。 Kerley C线：常描述为网状影，表明大量增厚的肺泡间隔存在于肺野。 (三)弥漫性结节影 小结节影可以1mm到5mm大小不等。这些结节的X线融合可表现为斑片状实变形，但仔细周围肺野，往往能发现结节影。CT扫描也着重发现结节影，发现结节影尤为重要，这样可缩小鉴别诊断的范围。这些结节影在一些肉芽肿疾病中(如结节病等)是最常见的发现。 (四)蜂窝肺 随着炎症和纤维化的进展，胸部X线会出现实质性的改变，肺野上出现小的、圆形的囊样的空腔，大小为4-10mm，壁厚约0.5-1mm。此时患者往往已处于疾病的晚期。 (五)纵隔和肺门淋巴结肿大 淋巴结肿大的部位可为诊断提供依据。气管旁和对称性双肺门淋巴结肿大往往为结节病的重要表现，但也可见于淋巴瘤和转移瘤。 其他X线发现:①自发性气胸；可见于任何ILD，但多于嗜酸性肉芽肿；②胸腔积液:不多见。充血性心衰，恶性肿瘤淋巴管转移；③肺门蛋壳样钙化:硅沉着病；④胸膜钙化：见于石棉肺。 间质性肺疾病的X线表现 周围肺野为主： 闭塞性支气管炎伴机化性肺炎（BOOP） 嗜酸性肺炎 肺门或纵膈淋巴结肿大： 结节病 淋巴瘤 淋巴管瘤病 铍病 淀粉样变 高歇病 上肺野为主： 肉芽肿性疾病 结节病 嗜酸性肉芽肿（肺组织细胞X病） 慢性过敏性肺炎 慢性感染性疾病（结核、组织胞浆病） 硅沉着病（矽肺） 煤矿工人肺 铍肺 肺尘埃沉着病（尘肺） 硬金属病 类风湿性关节炎 强直性脊椎炎 放射性纤维化 药物诱发 淋巴结蛋壳样钙化： 硅肺 结节病 放射性肺炎 伴有Kerley B线： 淋巴管瘤病 慢性左心室衰竭 淋巴瘤 淋巴管平滑肌病 淀粉样变 肺容积增加： 淋巴管平滑肌瘤 结节性硬化 结节病3期 嗜酸性肉芽肿（慢性囊形成） 神经纤维瘤 慢性过敏性肺炎 皮下钙化： 硬皮病 皮肤—多发性肌炎 粟粒性病变： 感染性肉芽肿病变（结核、组织胞浆菌病）、环孢子病 转移性恶性肿瘤: 肾上腺癌 乳腺癌 黑色素瘤 网状结节浸润，肺容积增加，肺大疱形成： 淋巴管平滑肌瘤 结节性硬化 神经纤维瘤 慢性结节病 肺组织细胞X病 显微镜下多血管炎的晚期肺改变 其他：结节病、硅肺、肺过敏性肺炎、闭塞性支气管炎 游走性或移动性浸润影： BOOP（特发性或放射性诱发） 单纯性肺嗜酸性细胞增多症（ABPA） 药物过敏 寄生虫感染 真菌诱发，如过敏性支气管肺曲菌病 伴发气胸： 嗜酸性肉芽肿（肺组织细胞X病） 淋巴管平滑肌瘤病 结节性硬化 胸膜受累： 石棉肺 结缔组织病 SLE、类风湿性关节炎、硬皮病等 淋巴管癌病 淋巴管平滑肌瘤病（乳糜渗出） 药物诱发 结节病（淋巴细胞渗出） 放射性肺炎 胸部X线正常而CT异常： 特发性肺纤维化（IPF） 结节病 过敏性肺炎 其他ILD 呼吸性细支气管炎 闭塞性细支气管炎 ILD的HRCT常见表现： 1、胸膜下弧线状影 表现为胸膜下0.5cm以内的与胸壁内面弧度一致的曲线形影，也称为新月影，长5-10cm，边缘较清楚。病理基础为支气管周围纤维性改变及周围肺泡萎缩，主要见于IPF/UIP。 2、不线状影 表现为与胸膜面垂直的细线形影，长1-2cm，宽1mm，以两下叶多见。为胸膜下的小叶间隔增厚所致。双肺中内带的分支状线形阴影，为肺内小叶间隔增厚所致。其原因为纤维化、水肿以及细胞和物质浸润所致。 3、不规则线状网状影 小叶内线、网状影，尤其多见于肺周边和基底部，是肺纤维化(如IPF/UIP、结缔组织相关的ILD或石棉肺)的特征性改变。常伴有收缩性细支气管和支气管扩张。不规则线状影可见于各种原因所致的肺纤维化，也包括慢性外源性过敏性肺泡炎和结节病。 4、肺实变影 病变早期有小叶状影，边缘不规则，中间可见含气支气管影。病理基础为支气管周围肺泡萎缩及纤维增生，多见于双下肺外、后基底段。急性弥漫性肺疾病时，肺实变提示感染、出血或炎症；慢性弥漫性病变时则无特异性，可见于多种病变，如炎症性疾病、淋巴瘤或细支气管肺泡癌。肺实变以周围分布为主则表明以慢性嗜酸细胞性肺炎、B00P和结节病可能性较大。 5、小结节影 观察肺部小结节影时应注意结节影的大小、外观和分布。在蜂窝、网、线索影的基础上出现的小结节影，边缘较清楚，其病理基础为条索状纤维病变的轴位象。随机、均匀分布的小结节影，与解剖结构无关，其病变常源于血行播散性病变：如粟粒性肺结核、转移癌、播散性组织胞浆菌病、巨细胞病毒感染或疱疹病毒感染；沿淋巴管分布指沿支气管血管束、终末细支气管周围、小叶间隔、胸膜下分布的小结节影，可见于结节病、硅沉着病肺和癌性淋巴管炎；小叶中心性分布是指多个小结节影出现在次级肺小叶中心，小结节离胸膜3mm以上，可见于血管和血管周围病变，如肺水肿、出血和血管炎等。 6、囊性变 肺内出现弥漫分布的囊性变多见于淋巴管平滑肌瘤病(LAM)和Langerhens组织细胞增多症。LAM的肺囊性变壁薄、多发、较大，周围有相对正常的肺实质。肺囊性变还可见于囊性肺转移癌和感染性肺栓塞，也见于干燥综合征相关的LIP。其他还可发生于HIV所致的卡氏肺抱子虫病。 7、蜂窝状影 两肺下叶隔面和背面多见，为边缘清楚的空腔。其病理基础为较小的空腔为肺泡管及呼吸性细支气管的扩张，有的为肺泡性气肿所致。 8、磨玻璃样改变(Ground-glass attenuation) 磨玻璃样改变是指均匀薄雾状的透光减低区，在此区域内的血管和支气管纹理并不被掩盖。磨玻璃样改变体现的是肺泡间隔的增厚或气腔的部分充盈，其原因可以是炎症细胞的浸润，亦可能为间质纤维化所致。急性弥漫性肺病变时，磨玻璃样改变提示过敏性肺炎、肺水肿、肺出血、药物所致的肺部病变或AIP以及免疫抑制时出现的卡氏肺胞子虫感染、病毒感染或BOOP。慢性浸润性肺疾病时，磨玻璃样改变为肺泡充填性病变所致，如肺泡蛋白沉着症和细支气管肺泡癌。但需注意，在生理情况下如肺膨胀不全时(如扫描时病人处于呼气末状态)也能产生磨玻璃样变，因此应在吸气末屏住呼吸时进行扫描。 9、支气管扩张 多数为柱状支气管扩张，可与支气管扭曲并存。 常见ILD的典型HRCI表现 1、IPF/UIP： IPF/UIP的HRCT基本表现有磨玻璃样改变、不规则线状或网格状影、牵拉性支气管或细支气管扩张(traction hronchiectasis/ hronchiectasis),斑片状实变影、小结节影以及蜂窝样改变等。当磨玻璃样改变区域内同时存在不规则线状影及牵引性支气管扩张时，肺泡壁的增厚含有纤维化的成分；而当磨玻璃样改变不伴牵引性支气管扩张时，所对应的病理改变通常就是细胞性炎症。牵引性支气管扩张为外周性支气管分支的不规则扩张，较少累及中心性支气管。后者的软骨完整，不易受纤维瘢痕组织牵拉而扩张;而外周支气管分支的管壁内岛状分布的软骨则难以抵抗外力的牵拉。不规则线状影或网格状影反映小叶间隔的增厚、水肿或纤维化。片状实变影是原有气腔被细胞性或非细胞性物质占据所致。肺泡腔内泡沫细胞的积聚，或肺泡腔、肺泡管被肉芽组织充盈，以及显微镜下蜂窝样变的肺组织被粘液栓填均可产生片状实变影。小结节状影是由局部肺泡间隔明显增厚或肺泡腔被填塞的结果。蜂窝样改变则是晚期纤维化病灶的表现，是肺泡结构严重破坏的结果，一般在胸膜下区最明显。由于病变的不断进展，肺泡上皮与基底膜破坏，肺泡腔被炎症组织占据，肺泡间隔增厚纤维化并融合；另一方面，肺泡腔内的纤维化组织又可被增殖的Ⅱ型肺泡上皮重新覆盖，从而形成新的气腔结构。这一肺泡反复塌陷--再组合过程的最终结果就是能被肉眼观察到的蜂窝样结构。 IPF/UIP在HRCI的主要特征之一为双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变，小叶间和小叶内间隔增厚，在肺外周部和下叶肺组织更显著。牵引性支气管扩张常见，虽然也可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变。随诊HRCI可发现磨玻璃样改变在皮质激素治疗下并不消失，并且在原先的磨玻璃样区域内出现新的蜂窝样改变。如无胸膜下蜂窝样变，则难于诊断IPF/UIP。 2、DIP： DIP以双侧磨玻璃样影为主要特征，病变在分布上与UIP相似，60%的病人以胸膜下分布为主。半数病人有不规则线状影。30%的病人可见类似蜂窝样变的小囊状影，分布于磨玻璃样变区内，占总体病变的10%以下，并且不引起支气管合肺血管纹理走行的改变。在相应的部位取活检并未发现组织学上的蜂窝样变，只在部分病人见到有扩张的肺泡管或细支气管，而且DIP的小囊状影可随着治疗后病情的改善而消失。因此，推测DIP的囊状影与UIP的蜂窝样变不一样，而可能是由肺泡管或细支气管的可逆性扩张引起的。在大多数情况下，由于DIP的磨玻璃样变范围更广而囊状改变较轻，不难与UIP相鉴别。 3、AIP： AIP的主要特征为弥漫性分布的双侧气腔实变影，以中下肺为著，常伴有双侧片状或弥漫的磨玻璃样影。由于突出的病程特点，AIP很容易与其他类型的IPF相区别。 4、NSIP： NSIP的特征为双肺磨玻璃样影，呈片状分布，更多见于胸膜下区域，常伴小片实变影也可见到不规则线状影及牵引性支气管扩张。蜂窝样变的发生率为0-25.8%不等。但即使有蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很小。伴蜂窝样变的患者在组织学上以第三组(纤维化型)患者为主。 5、BOOP： BOOP在HRCT表现为双侧实变影，以胸膜下或细支气管旁区分布，也可见到磨玻璃样影、不规则线状影及小结节影，但没有蜂窝样改变。与NSIP相比，BOOP以实变为主而NSIP以磨玻璃样变为主，而且BOOP很少导致肺结构畸形。 结合适当的临床表现，凭HRCT诊断的UIP的准确可达85%—90%。其他各型IPF一般不难与UIP相鉴别，但DIP、NSIP和B00P这些类型之间有时单凭HRCT互相难以区分，需要组织学证据方能诊断。 由于HRCT能比较准确地反映病变的炎症—纤维化的程度，故也能用来判断治疗反应和预后。例如，以磨玻璃样变或片状实变为主而未合并牵引性支气管扩张时，相当于组织学的“活动性”或“细胞性”病变，对皮质激素的治疗反应良好;而以不规则线状网状影和蜂窝样变时为主时，提示病变以纤维化为主，通常对皮质激素治疗无效，预后较差。在需要有组织学证据的病例，HRCT尚能指导肺活检的方式和部位。 某些间质性疾病HRCT特征和病理解剖类型 间质性疾病 病理解剖类型 HRCT IPF(UIP) 周围腺泡纤维胸膜下,蜂窝肺 胸膜下基底斑片浸润阴影,小叶间+小叶内间隔增厚;磨玻璃改变(可逆性);蜂窝肺 RBLD 中心性支气管—肺实质DIP 多灶性磨玻璃样改变;与DIP不能区别;轻度线状/网状异常 特发性BOOP 斑片状;混合性间质+实质性浸润阴影/实变阴影 双侧,多灶性区域实变+毛玻璃样改变;结节阴影 慢性嗜酸性肺炎(CEP) 肺实质实变,叶间裂明显 与BOOP不能区别;磨玻璃样改变 急性过敏性肺炎(EAA) 中心性支气管/弥漫性间质肉牙肿间质类型;BOOP类型 弥漫性或斑片状磨玻璃样改变,可能有实变;弥漫性小结节影 肺组织细胞增生X病(嗜酸性肉牙肿和Langerhans组织细胞增多症) 中心性支气管/纤维结节细胞+纤维化 上叶病变为主；薄壁和厚壁的囊，某些形态特异；小结节 淋巴管平滑肌瘤病（LAM） 弥漫性囊状/孔样改变，壁上伴伴有束状平滑肌细胞 上叶病变为主；薄壁通常较薄（＜20mm） 结节病 淋巴管/支气管周围非干酪样肉牙肿 淋巴结肿大；中心性，周围性，周围支气管血管改变；磨玻璃样改变（早期）；偶有蜂窝肺 硅沉着病 充满粉尘大组织细胞，周围淋巴管（早期）；纤维结节（晚期） 沿支气管—血管束走向分布的管壁增厚阴影；叶间隔增厚 1998年提出的UIP、NSIP、DIP和AIP病理特征 病理特征 UIP NSIP DIP AIP 病理表现 多变 一致 一致 一致 间质炎症 很少 显著 很少 很少 胶原纤维化 有，斑片状 多变，弥漫性 多变，弥漫性 无 间质纤维化(成纤维细胞) 无 偶有，弥漫性 无 有，弥漫性 BOOP的病理表现 偶有, 局灶性 偶有，局灶性 无 偶有，局灶性 成纤维细胞灶 普遍,显著 偶有，局灶性 无 无 显微镜下蜂窝肺改变 有 罕见 无 无 肺泡内巨噬细胞聚集 偶有，局灶性 偶有，斑片状 有，弥漫性 无 透明膜形成 无 无 无 有，局灶性 特发性肺纤维化 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）系指IIP中病理表现为寻常型间质性肺炎（普通型间质性肺炎UIP）的一种类型，在IIP中最常见，占47％-71％。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难。此病的曾用名较多，包括Hamman-Rich综合征、纤维化性肺泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、IIP等。随着临床和病理研究的进展，确立IPF作为一个独立的疾病，其临床演变规律、对治疗的反应和预后与其他类型的IIP有明显区别。 UIP的主要组织学特征是病变主要累及胸膜下外周肺腺泡或小叶并呈斑片状分布。低倍镜下病变不均一，表现为纤维化、蜂窝状改变、间质性炎症与正常肺组织并存。纤维化区显示出时相不一致，致密的纤维瘢痕区伴散在的成纤维细胞；蜂窝状改变是由一些囊性纤维化的气腔组成，这些囊腔通常内衬细支气管上皮及充满黏蛋白；间质的炎症常表现肺泡间隔轻度的淋巴细胞和浆细胞浸润，伴Ⅱ型肺泡上皮细胞增生；炎症呈斑片状分布于胶原密集或蜂窝肺区，很少涉及正常的肺泡间隔。 IPF无准确的流行病学资料。美国新墨西哥州报道的患病率为男性20.2/10 万人口，女性7.4/10万人口。欧洲和日本报道的患病率为（3-8）/l0万人口。患病率随着年龄增加而增加，男性多于女性。近年来临床诊断的病例有增加的趋势。 临床上UIP主要表现为进行性呼吸困难伴刺激性干咳，胸部X线平片显示双中下肺野的网状阴影，肺功能为限制性通气障碍，致病原因不明，病情持续进展，最终因呼吸衰竭而死亡。UIP的预后较差，为一种独立的、高度致死性疾病，其预后与肺癌相同，在诊断UIP之后，平均存活时间为2.5-3年。目前应用的治疗方法并无明确疗效。皮质激素或免疫抑制药物虽然常用，但是缺乏肯定的疗效。 【发病机制】 IPF的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF-a、TGF-β和IL-8等。这些炎症介质促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，也有可能参与肺泡的损伤过程。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化。 通过肺泡灌洗液分析，发现IPF病人的肺泡内炎症细胞增高，这些增高的炎症细胞对IPF的发生具有重要作用。正常人的肺泡内含有大量的肺泡巨噬细胞（85%），其他为淋巴细胞和极少数多核细胞。这些细胞存在于肺泡结构中，正常状态下不造成组织损伤。然而一旦这些炎症细胞被激活，则会损伤细胞壁，特别是Ⅰ型上皮细胞和毛细血管内皮细胞。 （一）、肺泡巨噬细胞AM：是肺泡炎症的中心细胞，对肺泡壁的损伤和修复起主导作用。IPF中病人的肺组织内，AM局部增殖率为正常的3～4倍。 1.它能释放自由基，直接损伤肺实质，特别是肺泡上皮细胞。 2.释放中性粒细胞趋化因子，包括白三烯B4（LTB4）和白介素8（IL-8）。 3.产生大量细胞激动素，促进成纤维细胞增殖，成纤维细胞是胶原的主要来源，肺泡间质内成纤维细胞增殖的结果，势必引起胶原的合成和聚集，使肺泡壁增厚，瘢痕和纤维化形成。4.AM还能释放各种生长因子，包括血小板活化因子、纤维连结素、肺泡巨噬细胞衍生的生长因子和胰岛素生长因子，这些生长因子能吸附成纤维细胞并刺激其通过生长周期进行增殖，介导胶原收缩。 （二）、中性粒细胞：正常支气管肺泡灌洗液BALF中无中性粒细胞或＜1%，在IPF中肺组织中性粒细胞明显增多，它能释放氧自由基直接损伤肺泡壁。 （三）、淋巴细胞：B淋巴细胞在IPF中数量较少，表现为肺内IgG免疫复合物增多，直接或间接引起肺组织损害。T淋巴细胞不仅能使B细胞对特异的外来抗原或自身抗原产生免疫球蛋白，而且在细胞免疫过程中，T细胞对肺实质有细胞介导的损伤作用。 （四）、肺间质细胞：IPF病人的肺间质和肺泡腔内，间质细胞数量明显增多。间质细胞是Ⅰ型胶原和其他结缔组织成分形成的基质。 参与IPF/UIP正发病机制相关的细胞因子: 转化生长因子-β（TGF-β），活化的分子刺激FBs趋化、分化、合成胶原，可能在IPF/UIP的发病机制中起重要作用。TNF-α为另一起重要作用的细胞因子，可以对抗纤维化，以起保护作用。。 机制： (一)免疫和炎症反应 IPF/UIP最早可检测到的是下呼吸道的炎症反应，淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的数目在肺间质和肺泡内增加。IPF/UIP的早期抗原特异性免疫反应即可能产生，T淋巴细胞的活化需要识别抗原呈递细胞，如树突状细胞和补充的单核细胞表面的和主要组织相容性复合物相关的抗原。未知的致IPF/UIP因子可能引起上皮损伤和粒细胞--巨噬细胞集落刺激因子的产生，这对树突状细胞的分化很重要。抗原特异性免疫反应的发生依赖于抗原呈递树突细胞向局部淋巴结的迁移，在淋巴结内产生特异性淋巴细胞集落扩张，然后活化的淋巴细胞再循环最后进入肺。 (二)损伤 IPF的重要特点为上皮细胞的损伤。病毒和免疫、炎症细胞产生的效应分子(氧化剂、蛋白酶)可能是这种损伤的介质。上皮细胞的损伤和丧失使血清蛋白渗出到肺泡基底膜也可能在损伤过程中被破坏。炎症细胞持续活化使肺泡壁的损伤持续存在。 (三)修复/纤维化损伤 肺泡的完全修复需清除进入肺泡腔的血浆蛋白，受损的肺泡被正常肺泡代替，受损肺泡细胞外基质的恢复。炎症过程中形成的肺泡渗出物中包括不正常的生长因子(血小板源性生长因子、转化生长因子-β,胰岛素样生长因子-1)、纤维连接蛋白、凝血酶和纤维蛋白肽。肺泡上皮细胞和巨噬细胞即调节肺泡内纤维蛋白的形成，又调节它的清除。正常肺泡腔由于u-PA的存在，有网状纤维蛋白溶解活性。纤维蛋白溶酶原活化剂和纤维蛋白溶酶抑制物水平增加，如纤维蛋白溶酶原活化物抑制剂-1( PAI-1)，IPF/UIP患者BAL中的纤维蛋白溶解活性受到抑制，因而纤维蛋白就在肺泡中堆积。 肺泡修复的重要特征为肺泡基底膜的重新上皮化，Ⅱ型上皮细胞增殖并覆盖修复的基底膜和局部机化的渗出物。这个过程是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种生长因子调节上皮细胞的增殖和迁移。护F发展过程中肺泡塌陷是失去上皮细胞的结果。暴露的基底膜可直接接触和形成纤维组织，大量肺泡塌陷即形成密集的瘫痕。 总之，IPF病因和发展是由多种因素造成的，基底膜的损伤是重要环节，它是肺泡上皮受损后再生的基础和阻止大分子物质和细胞成分进入肺泡腔的重要屏障，其损伤导致肺纤维化和肺泡塌陷，最终形成蜂窝肺。 【病理】 IPF的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点是病变在肺内分布不一，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞不多，通常局限在胶原沉积区或蜂窝肺区。肺泡腔内可见到少量的Ⅱ型肺泡上皮细胞聚集。可以看到蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶。继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。在特发性UIP中不存在肉芽肿、血管炎、微生物和矿物质。 【临床表现】 多于50岁以后发病，平均发病年龄66岁，70～80岁达高峰，男性发病率略高于女性，一般不发生于儿童，75%有吸烟史。大部分患者在就诊前6个月已经出现症状。 通常为隐袭性起病，主要的症状是进行性干咳和劳力性气促。随着肺纤维化的发展，发作性干咳和气促逐渐加重。或有少量白痰，合并感染时可有黄痰，偶有咯血。部分患者有胸痛、盗汗、食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等。进展的速度有明显的个体差异，经过数月至数年发展为呼吸衰竭和肺心病。起病后平均存活时间为2.5--3年。 喜卧位，卧位时动脉血氧饱和度最高，不喜欢坐位或站位，此种现象称为直立脱氧现象，是肺纤维化的临床特点之一。 早期肺部可以完全正常。随着病情进展，安静时呼吸频率增加，稍一活动即出现明显气短，病程晚期，静息不动，甚至吸氧下仍感明显呼吸困难。体检可发现呼吸浅快，超过80％的病例双肺底闻及吸气末期Velcro啰音（爆裂音），爆裂音与与病变轻重不成正比。20%-50%有杵状指（趾）。晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病的表现。 【辅助检查】 主要的辅助检查是X线和肺功能。 胸部X线片：阴影有特征性，病变起源于后基底段并逐渐向上发展，肺周边尤以胸膜下病变明显。表现为弥漫性。早期为磨玻璃样阴影，发展后以网状纹理为主。亦可出项大小不等的结节，晚期形成蜂窝肺。 胸片显示双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，以双下肺和外周（胸膜下）明显。通常伴有肺容积减小。个别早期患者的胸片可能基本正常或呈磨玻璃样变化。随着病情的进展，可出现直径多在3-15mm大小的多发性囊状透光影（蜂窝肺）。HRCT有利于发现早期病变，如肺内呈现不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气道互相连接可形成胸膜下线等。 肺功能主要表现为限制性通气功能障碍和弥散量减少。FEV1/FVC比值增加，＞90%即有诊断价值。弥散功能下降，可降至正常值的1/3～1/5。 BALF检查显示中性粒细胞和/或嗜酸粒细胞增加，淋巴细胞增加不明显。 实验室检查为非特异性变化，可以有血沉加快、血乳