“乳酸穿梭”背景下的运动性疲劳中枢机制研究新进展

中回属复匿学棠毒2012年．第27卷．第3期 “乳酸穿梭”背景下的运动性疲劳中枢机制研究新进展+ 杨东升1刘晓莉2乔德才2。 近年。乳酸被研究证实不再是代谢的“废物”和身体的 “毒物”，而是不可或缺的能量源泉。这个结论彻底颠覆了以 往的关于脑能量代谢的研究结论，也将脑能量代谢带入一个 全新的研究领域。运动疲劳与脑能量代谢是研究的热点问 题，关于脑能量代谢与运动疲劳也重新引起r体育科研工作 者的关注和兴趣，然而以往的研究成果与学术观点已经不能 再作为科学依据．而较新的研究成果与结论零散而且具有较 大争议，可供国内研究者直接参考的信息极其有限。因此， 本文对目前国内外的最新的相关研究及存在的问题进行了 概括与评述，同时提出了我们的质疑与思考，分析r造成目 前具有争议性研究结果的原因以及对未来研究的展望，以期 能为相关的研究提供启示。 运动性中枢疲劳是指由运动引起的中枢神经系统不能 产生和维持足够的冲动到运动所需的肌肉的现象”-2·。脑的 能量代谢是脑功能活动的物质基础，在维持神经元的膜电 位，突触的活性及突触活动方面均起着非常重要的作用nI。 因此，机体运动过程中的能量代谢平衡是保证中枢神经系统 持续向外周发放神经冲动的保障，也是决定运动性中枢疲劳 的关键因素。关于腑能量代谢与运动性中枢疲劳的研究很 多，但是早期研究者们主要集中干脑葡萄糖及氧的代谢。随 着腑科学研究的深入，人们发现脑除了利用葡萄糖作为能量 代谢底物以外，还可以依赖乳酸来供给能量，证实了乳酸在 星形胶质细胞和神经元的能量信息传递和脑功能活动的能 量代谢偶联中发挥着重要作用，提出“中枢乳酸穿梭”假说 (astrocyte—neuronlactateshuttlehypothesis，ANLSH)[410随 着乳酸被赋予了崭新的脑代谢角色，关于脑能量代谢与运动 性中枢疲劳机制的研究再度成为研究者们所关注的焦点，各 国学者进行了大量的研究工作。 1脑葡萄糖代谢与运动性中枢疲劳 中枢神经系统功能活动的增加将导致中枢神经能量需 求增加。运动状态下，作为神经系统重要的能量代谢物质 葡萄糖，其吸收、利用和代谢都具有自身的特点。Be’quet 等”l研究发现运动过程中中枢葡萄糖代谢和血糖浓度存在着 ·综述· 直接的关系．机体力竭运动后尽管低血糖，但还是能够显著 增加脑葡萄糖的代谢，提示在运动后1竽在着脑的特殊的中枢 葡萄糖转运与调节机制，Kemppainen等㈣发现随着运动强度 的增加，大脑皮质的葡萄糖代谢率(rGMR)降低，提示运动过 程中脑对于葡萄糖的摄取随着运动强度的增加而减少。机 体的运动能力与脑的葡萄糖代谢有密切的关系，受过良好训 练的人在大强度运动过程中其脑额叶葡萄糖的摄取较没有 训练过的人降低的更为显著．说明运动训练不仅可以促进肌 肉和心脏系统的能量代谢能力，而且对于脑的葡萄糖代谢也 会产生深远而积极的影响作用。5-HT是脑组织重要的抑制 性神经递质，运动过程中中枢脑区5一HT的增多被认为是导 致中枢疲劳产生的主要原因”】，Be’quet等”研究发现脑细胞 外液中的葡萄糖与5一HT系统代谢之间也有密切的联系。运 动过程中在海马区直接注射葡萄糖．可以通过影响5-HT的 释放和再摄取途径而抑制运动所引起的5一HT释放的增加 (图1)．证实运动过程中脑葡萄糖的代谢与运动性中枢疲劳 之间有密切的关系。有动物实验发现，颈动脉注射葡萄糖能 够显著推迟疲劳的出现而增强机体的运动能力一l，提示增强 脑葡萄糖的供应能推迟机体疲劳的出现。因此，运动前及运 动中补充碳水化合物被很多人所采用，以期推迟机体疲劳的 出现，提高运动能力。然而Be’quet研究组进一步的实验结 果却否定r这种做法。虽然脑细胞外液中高浓度的葡萄糖 可以抑制5一HT的释放。但是在运动前或运动过程中通过增 加外周血液中葡萄糖水平．由于运动过程中特殊的葡萄糖转 运机制，高浓度的血糖并不能通过血脑屏障进入脑组织，抑 制脑中5一HT的水平，相反运动过程中外周高浓度的葡萄糖 反而会导致脑葡萄糖水平持续下降，以及5-HT合成的增加 (图2)，将导致机体在运动结束后恢复期的疲劳感加重。提示 虽然运动前或运动中补充葡萄糖町以增加机体的运动能力． 但是这样对于运动疲劳以后的恢复却是极其不利的[IOl。 2脑乳酸代谢与运动性中枢疲劳 2．1乳酸与脑的能量代谢 传统观点认为葡萄糖是神经元活动的主要能源物质，神 DOI：10．3969／j．issn．1001-1242．2012．03．024 +基金项目：国家自然科学基金资助项目(31171138．30971416)；北京市自然科学基金资助项目(5072024) l浙江工业大学体育科学研究中，fl,．杭州，310023；2北京师范大学体育与运动学院：3通讯作者 作者简介：杨东升．男。讲师，博士；收稿日期：201l一10-18 Mqmnrehabi．com．cn285 万方数据 ChineseJournal0，RehabilitationMedicine,Mar．2012．Vol27．No．3 图1在海马区注射葡萄糖对S--HT代谢的影响 口【，Ii¨Is’～5⋯‘ r lS(× I20j 篓{10，{。i＼～√，。 ，n 0¨l“1Ⅲll20IM Time(min) 。q—-‘ 8 罾．固．自。盘 lR021024027I 图2外周注射葡萄糖对海马S-HT代谢的影响 世≯芦科剐毫照∑ 60f 扣。№。 Timp(rain) 经元活动所引起能量需求的增加主要通过葡萄糖的氧化代 谢来满足。脑组织中乳酸的产生是糖酵解活性暂时超过氧 化代谢速度的结果．是脑细胞无氧糖酵解产生的代谢废物或 是中枢神经系统缺血缺氧损伤的标志物。在脑的代谢过程中 没有其他作用。然而近年来的大量研究证实脑也可以利用 乳酸作为能量底物，其不仅可氧化利用血源性乳酸，并且星 形胶质细胞能够将从血液中摄取的葡萄糖转变为乳酸提供 给神经元作为能源物质，尤其是当神经元的功能活动增加的 时候乳酸更是脑主要依赖的能量物质．在脑的代谢过程中发 挥着不可替代的重要作用¨．一。神经元主要利用氧化代谢能 量底物的方式为其高水平的突触活动提供能量．在神经元细 胞外葡萄糖和乳酸浓度接近于生理水平的情况下．神经元氧 化乳酸的速率为氧化葡萄糖速率的10倚．90％的神经元氧化 代谢由乳酸提供．其余10％贝U依赖于葡萄糖来源的丙酮酸。 神经元在细胞外乳酸和细胞内糖酵解生成的乳酸／丙酮酸之 间对前者显示动力学上的优先利用””。因此。神经元还具有 优先氧化利用乳酸的特性。运用PET技术的研究也即 使是在血糖正常的情况下乳酸也可优先于葡萄糖作为脑代 谢的燃料，说明无论是在缺血等病理状态下还是正常神经活 动时．乳酸可优先于葡萄糖被神经元利用氧化供能”“。 2．2脑乳酸代谢与运动性中枢疲劳 机体在安静状态下．动脉血乳酸的浓度小于lmmol／L．但 是在大强度运动过程中．血乳酸浓度高达30mmol／L。研究发 256 wc,v,．rehab／．㈣曲 现当脑组织与外周血的乳酸浓度差超过15 mmol／L时，乳酸 即通过一元羧酸转运蛋白转运穿过血脑屏障进入脑”“，而当 外周血中乳酸浓度超过15mmol／L时．脑对于乳酸的摄取量 即超过葡萄糖的摄取量””．脑对于乳酸的这种摄取也是脑代 谢所驱动的”61。所以．大强度的运动过程中肌肉所产生的高 浓度的乳酸很可能通过血脑屏障进人脑．进而参与脑的能量 代谢。lde—K等”‘I研究发现机体在极量运动过程中脑对于乳 酸的摄取显著增加，说明了运动过程中肌肉代谢所产生的乳 酸能够被大脑所摄取并作为能量底物为神经元的急性活动 提供能量。Kemppainen等”，的研究发现运动过程中大脑对于 乳酸的摄取间接地降低了葡萄糖的摄取。说明在运动过程 中，神经元优先利用乳酸而非葡萄糖作为其代谢底物．进一 步证实乳酸是运动过程中脑所主要依赖的能量底物。 乳酸虽然可作为主要的能量代谢底物在运动过程中为 神经元提供能量．以弥补运动过程中脑的能量供应不足．然 而过量的乳酸又会导致中枢乳酸堆积产生酸中毒。有学者 认为运动性中枢疲劳与运动所导致的脑内乳酸堆积有密切 的关系，提出脑内乳酸蓄积也可能是导致中枢疲劳的重要因 素：不同浓度的乳酸可使皮质脑电网受到抑制．波幅降低， 频率减慢且脑皮质5一HT含量也随着乳酸浓度的增高而增 加．说明了乳酸可能通过改变细胞的微环境和与神经递质的 相互作用而影响神经系的兴奋性，导致中枢疲劳的出现。王 静IINI等研究发现在太强度的运动后脑乳酸含量显著增高， 明中枢疲劳发生时脑乳酸堆积．并提出乳酸堆积可能是中枢 疲劳的机制之一。然而关于运动疲劳后脑内乳酸的代谢情 况尚存争议，Dalsgaard等““的研究却发现在力竭运动后．脑 尽管从外周血中摄取了大量的乳酸．但用NMR扫描在脑内 并没有出现乳酸堆积现象，而且脑脊液中乳酸浓度也没有明 显升高。认为在运动过程中大脑从血液当中摄取的乳酸以 及内源性的星形胶质细胞酵解所产生00J*L酸均在运动过程 中被神经元消耗掉了。 3糖原代谢与运动性中枢疲劳 疲劳机制的“耗竭学说”认为疲劳是由于机体的能量 物质耗蝎引起的。运动过程中能量代谢物质的供给不足是 导致疲劳的关键因素之一。“耗竭学说”是基于外周的能量代 谢而提出的．随着人们对于脑的研究的不断深入，研究发现 此学说同样适用于中枢神经系统。中枢疲劳是中枢神经系 统不能产生或维持足够的神经冲动到达所支配的工作肌所 致。而脑的能量代谢是运动过程中保证中枢神经系统持续 向外周发放神经冲动的物质基础。很多学者认为运动性中 枢疲劳与运动过程中的中枢能量底物的不足密切相关。长 时间的大强度运动导致脑内的糖原耗竭可能就是中枢疲劳 的机制之J⋯‘。糖原是脑能量最大的储备库，主要储存在 $卜-{il=． Ⅲ 湖 。■—■I『t一直童●■I‘l●+一匝 一掌一tEi工u 万方数据 中国癔夏区学棠鑫2012‘qz．27卷，第3期 星型胶质细胞中。有资料表明当神经元活动增加时，糖原可 被直接酵解为丙酮酸，进而再被氧化为乳酸进入“乳酸池”为 神经元提供能量∞I。运动过程中．脑的活动急剧增加，能量 需求也随之增加，而乳酸穿梭尽管快，但还是不能满足中枢 神经元急性活动时的能量需求。糖原的分解速率是非常迅 速的。所以中枢随即启动糖原分解代谢，为神经元提供能量 以保持神经系统功能活动急性增加时的代谢平衡8”。运动 过程中脑虽然可以摄取外周血中的葡萄糖和乳酸作为能源 物质“”，但还是不能满足运动中脑的能量需求，大脑随即启 动了脑的能量储备体系一糖原为神经元提供能量。而运动后 脑额外摄取的碳水化合物很可能是对运动过程中所消耗糖 原的补偿，用于重新恢复脑的糖原储备n7’19,241。有研究报道， 运动状态下神经元主要依靠神经胶质细胞酵解糖原生成的 乳酸为神经元供能．在力竭性运动过程中，能量消耗增大，导 致糖原耗竭，能量供需短暂失衡，运动终止n“。但也有学者 得出不同的研究结果，王静等”m却报道中枢糖原在大强度的 运动后并没有发生显著性的变化。 4中枢代谢吸收率与运动性中枢疲劳 Dalsgaardt”’2”等在lde—K等研究的基础上发现机体在安 静状态下，脑的代谢率(metabolicratio，MR)(02，葡萄糖)值 接近于6，而在机体参与全身性的身体运动时。MR达到最低 点，大强度的运动MR甚至低于3，提示大约有50％的碳水化 合物(大约相当于10mmol的葡萄糖当量)是通过非氧化的形 式提供能量的。因此，他将机体在运动过程中，脑对于O：，葡 萄糖和乳酸的摄取用于反映脑的代谢水平，用OJ(葡萄糖+ 1／25L酸)表示中枢的代谢吸收率，发现运动强度能够影响中 枢的代谢吸收率，力竭性的运动使脑活动增加，脑对乳酸的 摄取增加，代谢吸收率降低，而此种降低主要与脑中的去甲 肾卜腺素(NE)介导的多种因素有关m”。进一步的研究发现 极量的运动导致脑的代谢吸收率从安静状态下的6．1下降到 力竭即刻的3．7，而亚极量的运动脑的代谢吸收率没有发现 明显的变化，同时02／葡萄糖也由5．7在运动后即刻降低到最 低点3．6，在20rain后才恢复到安静时的水平(图3)。因此 Dalsgaard提出机体在力竭性的运动过程中脑对于乳酸和葡 萄糖的摄取速率高于氧的摄取速率，并指出脑的代谢吸收率 降低可能是“中枢疲劳”的一个代谢指标。 然而，用中枢代谢率反映运动过程中脑的能量代谢特征 及其与中枢疲劳之间的关系也存在一些弊端。首先外周血 乳酸的水平和中枢代谢率的关系非常密切，研究证实在外周 血乳酸达到峰值的时候，脑的代谢率最低。所以，在研究中 枢代谢吸收率的过程中，还应充分考虑外周代谢的变化情 况。大强度运动时外周血中低血糖和高乳酸的特点将会导 致脑对于这两种物质的摄取和代谢产生一系列的变化，使得 图3不同运动时期脑代谢吸收率的变化 ●墨啊—墨圜■■■—■圜墨圃—■—■● 人H以．泞卜 M —一％ 0 10 20 30 40 Time(rain) 揭示中枢疲劳时脑的能量代谢规律更加复杂。其次，运动过 程中和恢复期即刻中枢代谢率的降低的机制至今没有完全 阐述清楚，而且运动过程中代谢率的降低还与糖原的代谢有 直接的关系。糖原是脑能量的储备库，在脑能量代谢过程中 占有极其重要的地位，糖原参与中枢代谢将直接影响中枢代 谢率的变化情况。因此，在中枢代谢率与中枢疲劳的研究中 还因充分考虑糖原在其中的作用。 5展望 自从乳酸被证明是脑的主要的能量物质以来，围绕脑能 量代谢与运动性中枢疲劳的研究各国学者做了大量的研究 工作，取得了瞩目的成绩。但不同研究结果间也存在着较大 的差异，尤其是关于中枢疲劳时乳酸和糖原的代谢的研究， 造成这种差异的原因可能与研究方法有关。运动性疲劳是 在运动过程中发生和发展的，所以针对运动性疲劳机制进行 研究也应在清醒运动状态下进行，处死后动物所得实验结果 较难再现运动性疲劳发生的真实规律，因此选择在活体状态 下进行研究是揭示运动性中枢疲劳生理机制的较为理想的 方法。现有关于脑能量代谢与运动研究中所采用的MRI、 PET，以及SPECT等技术虽然可实现在活体状态下对脑的能 量代谢变化进行测定和观察，但只能对运动前和运动后的变 化进行比较，将之用于机体运动过程中的脑能量代谢进行研 究却非常困难。此外运动过程中的中枢能量代谢是一个连 续变化的动态过程。且变化速率非常迅速，因此针对运动与 中枢能量物质代谢的研究也应尽可能地在活体方法的 前提下选择时间分辨率较高的在线的测试方法来进行。随 着活体生命分析技术的不断进步，微透析技术与高效液相色 谱(HPLC)联用和微透析与电化学检测等设备联用的方法即 可成功的实现在清醒动物的运动状态下对其脑的生理变化 机制进行动态观察研究1”I，将为进一步揭示运动与脑的神经 生物学机制提供便利。 “m呦．rehabi．coln．cn287 8 7 6 5 4 3 7 6 5 4 3 2 ‘gJn一警c一告专枣I+％i赢一、e 万方数据 ChineseJournalofRehabilitationMedicine，Mar．2012，V01．27．No．3 脑内糖原是脑能量最大的储备库，在运动过程中的脑能 量代谢体系中发挥着极其重要的作用，然而关于糖原与中枢 疲劳的研究却不多，特别是关于大强度运动过程中糖原的动 态变化的研究更少，这可能与实验方法和手段的局限有关， 然而这对于揭示脑能量代谢与运动性中枢疲劳的机制却是 至关重要的。关于中枢疲劳与中枢能量代谢的研究，运动过 程中脑内糖原的动态研究应作为今后研究者们重点关注的 问题。 参考文献 【l】 SecherNH，QuistorffB，DalsgaardMK．Themuscleswork， butthebraingetstired]J]．UgeskrLaeger,2006，168(51)： 4503--4506． [2】DavisJM，BaileySP．Possiblemechanismsofcentralnervous systemfatigueduringexerciselll．MedSciSportsExerc， 1997，29(1)：45—_57． 【3】3 IzumiY，BenzAM，KatsukiH，eta1．Endogenousmonocar— boxylatessustainhippocampalsynopticfunctionandmorpho— logicalintegrityduringenergydeprivation]J]．JNeumsci， 1997，17(24)：9448---9457． 【4】PellerinL，MagistmttiPJ．Glutamateuptakeintoastrocytes stimulatesaerobicglyeolysis：amechanismcouplingneuronal activitytoglucoseutilization[J]．ProcNattAcadSci，1994，91 f221：10625--10629． 【5】 BfquetF，P6rbsM，Gomez—M6rinoD，eta1．Simultaneous NMRmicrodialysisstudyofbrainglucosemetabolisminrela— tiontofastingorexerciseintherat]J]．JApplPhysiol，2000， 88佑1：1949-一1954． 【6】KemppainenJ，AaltoS，FujimotoT，eta1．Highintensityex— ereisedecreasesglobalbrainglucoseuptakeinhumans[J]．J Physiol，2005，568(1)：323—332． 【7】DavisJM，AldersonNL，WelshRS．Serotoninandcentralner- VOHSsystemfatigue：nutritionalconsiderations]J]．AmJ Clin Nutr，2000，72(2)：573—578． 【8】8 BrquetF，Gomez—MerinoD，BerthelotM，eta1．Evidencethat brainglucoseavailabilityinfluencesexercise—enhancedextra- cellular5一HTlevelinhippocampus：amicrodialysisstudyin exercisingrats]J]．ActaPhysiolScaJld．2002，176(1)：65—69． 【9】 KoslowskiS，BrzezinskaZ，NazaeK，eta1．Carbohydrate availabilityforthebrainandmuscle∞afactormodifying sympatheticactivityduringexerciseindogslJ]．J．Poortmans ＆G．NisetredslBiochemExerc，1981，5“2． 【10]BrquetF，Gomez—MerinoD，BerthelotM，eta1．Exercise-in— ducedchangesin brainglucoseandserotoninrevealedby microdialysisinrathippocampus：effectofglucosesupple- mentation[J]．ActaPhysiolStand．2001，173(2)：223—230． 【ll】TanakaM，NakamuraF，MizokawaS，eta1．Roleoflactate inthebrainenergymetabolism：revealedbyBioradiography 【J]．NeurosciRes，2004，48(1)：13—20． 288www．rehabi．com．cn 【12】 [13】 【14】 【15】 【16】 【17】 【l8】 【19】 【20】 【2l】 【22】 【23】 [24】 【25】 【26】 Bouzier-SoreAK．VoisinP，CanioniP，eta1．LactateisaP roferentialoxidativeenergysubstrateoverglucoseforneu- ronsin culture]J]．JCerebBloodFlowMetab，2003，23 (11)：1298一1306． SmithD，PemetA，HallettWA，eta1．1actate：apreferredfu— el forhumanbrainmetabolismin vivo[J]．JCerobBlood FlowMetab，2003，23，658---664． Abi—SaabWM．MaggsDG，JonesT，eta1．Strikingdifferences inglucoseandlactatelevelsbetweenbrainextracellularflu— idandplasmainconscioushumansubjects：effectsofhyper— glycemiaandhypoglycemia]J]．JCerebBloodFlowMetab， 2002．22：27l一279． Gonzalez—AlonsoJ，DalsgaardMK。OsadaT．eta1．Brain andcentralhemodynamicsandoxygenationduringmaximal exerciseinhumansIJ]．JPhysi01．2004．557：331—342． Leegsma-VogtG，VenemaK．KorfJ．Evidenceforalactate poolintheratbrainthatis notusedasanenergysupply undernormoglycemicconditions]J]．JCerebBloodFlow Metab．2003．23：933--941． [deK，SchmalbruchIK，QuistorffB，eta1．Lactate，glucose and02uptakeinhumanbrainduringrecoveryfrommaxi— malexereise[J]．JPhysiol，2000。522f11：159一164． 王静，刘洪涛，马强，等．运动性中枢疲劳时大鼠脑乳酸和糖原 含量的变化【JJ．中国运动医学杂志，2005，24(2)：152一155． DalsgaardMK，QuistorffB，DanielsenER，eta1．Areduced cerebralmetabolicratioin exercisereflectsmetabolismand notaccumulationoflactatewithinthehumanbrain]J]．J Physiol，2004，554(2)：571--578． WilliamsonJW，McCollR，MathewsD，ela1．Activationof theinsularcortexisaffectedbytheintensityofexercise]J]． J ApplPhysiol。1999，87(3)：1213--1219． DalsgaardMK，ldeK，CaiY，eta1．Theintenttoexercise influencesthecerebrat09carbohydrateuptakeratioinhumans 【J1．JPhysiol，2002，540(2)：68l—689． BrownAM，Tekk6kSB，RansomBR．Glycogenregulation andfunctionalroleinmousewhitematter[J]．JPhysiol，2003， 549(2)：501--5l2． Dalsgaan'tMK．Fuellingcerebralactivityinexercisingman U】．JCerebBloodFlowMetab，2006，26(6)：73l一750． SecherNH，QuislorffB．Brainglucoseandlactateuptake duringexhaustiveexercise]J]．JPhysiol，2005，568(1)：3． DalsgaardMK，OttP，JuulA，eta1．TheCSFandarterial tointernaljugularvenoushormonaldifferencesduringexer- ciseinhumanslJ]．ExpPhysiol。2004，89：27l—-277． ZhangM，LiuK，GongK，eta1．Continuouson—linemonito卜 ingofextraeellularascorbatedepletionintheratstriatumin— ducedbyglohalisehemiawithcarbonnanotube—modifled glassycarbonelectrodeintegratedintoathin—layerradial flowcell]J]．AnalChem，2005．77(19)：6234-吒242． 万方数据 “乳酸穿梭”背景下的运动性疲劳中枢机制研究新进展 作者： 杨东升， 刘晓莉， 乔德才 作者单位： 杨东升(浙江工业大学体育科学研究中心,杭州,310023;北京师范大学体育与运动学院)， 刘晓莉,乔德才(北京师范大 学体育与运动学院) 刊名： 中国康复医学杂志 英文刊名： Chinese Journal of Rehabilitation Medicine 年，卷(期)： 2012,27(3) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgkfyxzz201203024.aspx