赵岩 关注干燥综合征的诊治2012

nullnull关注干燥综合征的诊治2012 赵岩 北京协和医院风湿免疫科null慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病) 相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB nullDr. Henrik Sjogren（1899-1986）null 干燥综合征的诊断 干燥综合征的治疗SS诊断的发展史SS诊断标准的发展史哥本哈根 1975 日本 1984 希腊 1986 美国加州 1986 欧盟（第一次） 1993中国 1993 欧盟（第二次） 1996 日本（第二次） 1997 US－UE 2001 国际 20022002年修订的干燥综合征国际分类（诊断） 标准 （Revised International Classification Criteria for Sjögren’s Syndrome, 2002） 2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断） 标准 （Revised International Classification Criteria for Sjögren’s Syndrome, 2002） nullI、口腔症状：3项中有1项或1项以上 1、每日感口干持续3个月以上； 2、成年后腮腺反复或持续肿大； 3、吞咽干性食物时需用水帮助。 II、眼部症状：3项中有1项或1项以上 1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上； 2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉； 3、每日需用人工泪液3次或3次以上。 III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性 1、Schirmer 试验（＋）（5mm/5分）； 2、角膜染色（＋）（4 van Bijsterveld计分法）。 IV、组织学检查：下唇腺病理示 FLS  1。 V、 唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性； 1、唾液流率（＋）（1.5ml/15分）； 2、腮腺造影（＋）； 3、唾液腺同位素检查（＋） VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）干燥综合征分类标准的项目null1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2 条则可诊断： a. 符合1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组 织学检查）和条目VI（自身抗体）； b. 条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性。 2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织 病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、 V中任2条。 3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋 巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托 品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。ESSG2002干燥综合征分类标准的缺陷ESSG2002干燥综合征分类标准的缺陷过于复杂，不利于临床实践 含有主观症状，客观性较差。如“口干3个月以上” 部分客观指标重复性不好，如Schirmer 试验nullnullnullSICCA的十年nullnullSICCA干燥综合征分类标准：已通过ACRClassify SS with at least 2 of the following present: 1. SICCA ocular surface staining grade ≥ 3 (or equivalent) 2. Focal lymphocytic sialadenitis in LSG biopsy with FS ≥ 1 3. “Positive” antibodies against Ro(SS-A) or La(SS-B); or rheumatoid factor or ANA≥320 +SICCA协作组的初步分类标准（提交ACR）SICCA干燥综合征分类标准：已通过ACRnullnull关于SICCA的角结膜染色关于SICCA的角结膜染色null眼科：角结膜染色（刚果红）SICCA - Ocular Staining PatternGdGdGdSICCA - Ocular Staining PatternLissamine green Fluorescein (conjunctiva only) (cornea only) Grade Dots Grade Dots 0 0-9 0 0 1 10-32 1 1-5 2 33-100 2 6-30 3 >100 3 >30 +1 for confluent staining +1 for pupil-area staining +1 for >1 filamentsTotal Grade for three fields, ranges from 0 to 12, per eyenull丽丝胺绿对外露结膜染色轻度 (1级)重度(3级)关于唇腺的病理关于唇腺的病理什么是灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎（FLS）？ 什么是灶性指数（FS）？诊断的问题：诊断的问题： 腮腺同位素检查：没有统一标准，意义待定 LSG：什么是灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎（FLS）？ 什么是灶性指数（FS）？唇线病理是诊断SS的重要指标之一，但其特定内涵需明确病例1：病例1： F，32 2011年4月因发现PLT减少（3.2万/mm3)2月当地就诊。有口干，眼干不明显，偶口腔溃疡和关节痛，无皮疹，无腮腺肿大史。 检查：WBC3.8，ANA1:1000，抗SSA+，r球蛋白36%，补体、肝肾功和尿常规无明显异常。 腮腺同位素检查：功能低下 LSG：散在淋巴细胞侵润，有灶性聚集。 诊断：干燥综合征 2011年11月协和检查：24小时蛋白尿3.2克唇腺病理的诊断：唇腺病理的诊断：正常 非特异性慢性唾液腺炎 慢性硬化性唾液腺炎 肉芽肿性炎症 (如：结节病，TB等) 灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎 (FLS) (如： SS) 灶性指数 (0 to 10 foci/4 mm2, if confluent 12) 生发中心形成 导管增生肥大非特异性慢性唾液腺炎（Chronic Sialadenitis） 的组织学特征：非特异性慢性唾液腺炎（Chronic Sialadenitis） 的组织学特征：腺泡萎缩 (导管样征象) 间质纤维化 导管扩张 散在/灶性淋巴细胞侵润 • 淋巴细胞 • 浆细胞 • 其它 灶性指数和炎症严重程度无相关性null非特异性慢性唾液腺炎x16nullnull硬化性唾液腺炎: 腺体萎缩, 间质纤维化, 导管扩张nullnull灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS) 的组织学特征：灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎(FLS) 的组织学特征：腺体中淋巴细胞密集聚集 (≥ 50 cells) 少量浆细胞侵润 腺泡被侵润的淋巴细胞取代，相邻腺泡大体正常 少有纤维化，少有导管扩张，少有腺体萎缩 灶性指数（FS）是评价FLS严重程度的指数， FS ≥ 1 和SS密切相关null淋巴细胞灶null不同大小的4个淋巴细胞灶nullx40组织学特征null伴有生发中心形成灶性指数（FS）是评价灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎（FLS）严重程度的指标灶性指数（FS）是评价灶性淋巴细胞侵润性唾液腺炎（FLS）严重程度的指标FLS的分级：FLS的分级：0级：无淋巴细胞侵润 1级：轻微 2级：中度，但小于1个灶 正常：23％（女）；9％（男） 3级： ≥ 1个灶 4级： ≥ 2个灶 灶：50或以上淋巴细胞nullFocus score ：grade 1Focus score ：grade 2null6 LSGs, ~85 foci, 35 mm2, LFS = 10 foci / 4 mm2Estimate biopsy section area from gland diameter: Gland Diameter Gland section area 1.0 mm ~ 1 mm2 1.5 mm ~ 2 mm2 2.0 mm ~ 3 mm2 2.5 mm ~ 5 mm2 3.0 mm ~ 7 mm2灶性指数（FS）的计算nullnull CTD：SS? SLE? F，32 2011年4月因发现PLT减少（3.2万/mm3)2月当地就诊。有口干，眼干不明显，偶口腔溃疡和关节痛，无皮疹，无腮腺肿大史。 检查：WBC3.8，ANA1:1000，抗SSA+，r球蛋白36%，补体、肝肾功和尿常规无明显异常。 腮腺同位素检查：功能低下 LSG：散在淋巴细胞侵润，有灶性聚集。 诊断：干燥综合征？？？ CTD：SS? SLE?关于自身抗体的检测关于自身抗体的检测病例2：病例2： F，47 2012年1月因关节痛6月当地就诊。有口、眼干3年，无皮疹，无腮腺肿大史。 检查：ANA1:100，抗SSA-Ro52+，r球蛋白25%，补体、肝肾功和血尿常规无明显异常。肺CT无明显异常。 腮腺同位素检查：功能低下 LSG：散在淋巴细胞侵润，有灶性聚集。 诊断：干燥综合征 治疗：皮质激素30mg/d+LEF10mg/d+HCQ+白芍 2012年1月协和检查：ANA和抗SSA（-）CIE IBTCIE IBTnull均质型周边型斑点型核仁型null 干燥综合征的诊断 干燥综合征的治疗null死亡率仅是正常人群的1.17倍null眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗 疲劳－纤维肌痛的治疗null　　眼干治疗 人工泪液 自体血清 泪点封闭 潮湿眼镜nullnull　　口干治疗 人工唾液 饮水 口腔卫生匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制 细胞因子和/或金属蛋白酶 神经末梢释放乙酰胆碱减少 匹罗卡品片 或Evoxac是 M3受体激动剂刺激腺体上皮细胞 M3受体唾液分泌减少 唾液 分泌增多null　　 袪痰剂 环戊硫酮片（正瑞）null眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗 疲劳－纤维肌痛的治疗null 间质性肺炎 间质性肾炎 淋巴瘤nullnull 肺间质病变合并多发性肺大泡nullnullnull眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗 疲劳－纤维肌痛的治疗null血液系统异常 CK升高 急性肺泡炎 中枢病变 肾小球病变null　 皮质激素 HCQ（年轻、狼疮表现丰富者） MTX、LEF MMF CD20单抗原发性干燥综合征原发性干燥综合征北京协和医院 40例原发性干燥综合征患者 1年的前瞻性研究 每天服用羟氯喹400mg 所有患者血常规、肝肾功能均未见异常 中华风湿病学杂志，2008史群，赵岩等，中华风湿病学杂志nullHCQ治疗原发性干燥综合征主观症状变化注：* P 0.01；# P 0.05null注：* P 0.01；# P 0.05HCQ治疗原发性干燥综合征客观指标变化HCQ改善SS症状，降低IgGHCQ改善SS症状，降低IgGnull眼干、口干的治疗 淋巴细胞侵润的治疗 狼疮样表现的治疗 疲劳－纤维肌痛的治疗null如何治疗： 肝损伤？ 高球蛋白血症？临床治疗进展2.淋巴细胞浸润 抗CD20, 抗CD22 归巢受体 趋化因子 抗白介素12/174. 疲劳-纤维肌痛 抗抑郁的新药：度洛西汀,普加巴林 可能的1型干扰素抑制剂1. 眼干 眼表治疗的新药 环孢素滴眼液(Restasis) Diquafasole (Inspire)3. 狼疮样表现 B细胞去除, CTLA-4, T调节细胞 (在老鼠中)临床治疗进展null 预后 良好 死亡原因 纤维性肺泡炎 肺动脉高压 肾功能衰竭 恶性淋巴细胞增殖 中枢神经病变nullnullThanks