线粒体自噬

书书 ISSN 1007-7626 CN 11-3870 /Q 中国生物化学与分子生物学报 http:/ / cjbmb． bjmu． edu． cn Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology 2011 年 12 月 27(12) :1081 ～ 1087 ·综述· 线粒体自噬 谢 洪1) ，2)， 李艳君1) ，2)， 陈英玉1) ，2)* (1)北京大学基础医学院免疫学系，2)北京大学人类疾病基因研究中心，北京 100191) 摘要 细胞自噬(autophagy)是细胞依赖溶酶体对蛋白和细胞器进行降解的一条重要途径 ． 目前， 将通过细胞自噬降解线粒体的途径称为线粒体自噬(mitophagy)． 最近几年的证据明，线粒体自 噬是一个特异性的选择过程，并受到各种因子的精密调节，是细胞清除体内损伤线粒体和维持自身 稳态的一种重要调节机制 ． 自噬相关分子，如“核心”Atg 复合物，酵母线粒体外膜分子 Atg32、 Atg33、Uth1 和 Aup1，哺乳细胞线粒体外膜蛋白 PINK1、NIX 和胞质的 Parkin 等，在线粒体自噬中起 关键的作用 ． 线粒体自噬异常与神经退行性疾病如帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)的发生密 切相关 ． 本文就线粒体自噬的研究进展做简要的介绍 ． 关键词 自噬;线粒体;线粒体自噬;帕金森氏病 中图分类号 Q25;Q731 Mitophagy XIE Hong1) ，2)，LI Yan-Jun1) ，2)，CHEN Ying-Yu1) ，2)* (1)Department of Medical Immunology，School of Basic Medical Sciences; 2)Peking University Center for Human Disease Genomics，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China) Abstract Autophagy is a very important biological process，by which the cytoplasmic constituents of protein and organelles are sequestered in a double-membrane autophagosome and then delivered to the lysosome for degradation． Mitophagy is a process referred to mitochondria degradation via autophagy． The selective degradation of mitochondria is highly regulated by various molecules，including “core”Atg complexes，Atg32，Atg33，Uth1 and Aup1 that localized on the mitochondrial outer membrane in yeast， as well as NIX，PINK1 and Parkin in mammalian cells． As it is an essential cellular pathway to eliminate damaged or depolarized mitochondria to maintain the homeostasis of cells，the dysfunction of mitophagy is closely related to neurodegenerative diseases，such as the Parkinson disease． This review summarizes the latest advances in mitophagy researches． Key words autophagy;mitochondria;mitophagy;Parkinson's disease 收稿日期:2011-09-19;接受日期:2011-11-08 国家基础科学人才培养基金(No． J1030831 / J0108)资助项目 * 联系人 Tel:010-82802846-420; E-mail:yingyu_chen@ bjmu． edu． cn Received:September 19，2011;Accepted:November 8，2011 Supported by Major State Basic Research Development Program of China (973 Program， No． 2011CB910103) and National Natural Science Foundation of China for Fostering Talents in Basic Research (No． J1030831 / J0108) * Corresponding author Tel:010-82802846-420; E-mail:yingyu_chen@ bjmu． edu． cn 细胞自噬(autophagy)是细胞依赖溶酶体对大 批量蛋白和细胞器(如线粒体等)进行降解的一条 重要途径［1，2］． 细胞自噬在进化过程中高度保守，从 酵母、线虫、果蝇到脊椎动物和人都可以找到参与细 胞自噬的同源蛋白 ． 这些细胞自噬蛋白的定位、修 饰及相互作用网络决定着自噬体的形成、成熟与溶 酶体的融合以及再生等动态过程 ． 细胞自噬不仅对 细胞在应激情况下(如饥饿、缺氧)的存活、程序性 细胞死亡、抗原呈递以及细胞内病原体的清除有重 要作用，而且对个体发育也至关重要 ． 研究表明，细 胞自噬异常可引发多种人类重大疾病，如肿瘤、自身 免疫性疾病、心血管病、神经系统疾病、代谢综合症 等，细胞自噬异常严重影响细胞和生物个体的发育、 中国生物化学与分子生物学报 第 27 卷 生长和衰老过程［3 ～ 6］． 根据包裹物质及运送方式的不同，细胞自噬可 以 分 为 大 自 噬 (macroautophagy )、小 自 噬 (microautophagy )和 分 子 伴 侣 介 导 的 自 噬 (chaperone-mediated autophagy)． 大自噬通过形成 具有双层膜结构的自噬体(autophagosome)包裹胞 内物质，最终自噬体与溶酶体融合;小自噬通过溶 酶体或液泡表面的形变直接吞没特定的细胞器;分 子伴侣介导的自噬通过分子伴侣将胞浆蛋白解折叠 导入溶酶体内腔 ． 细胞自噬既可以是非选择性的，如通常所说的 大自噬和小自噬 ． 也可以是选择性的，包括线粒体 自噬(mitophagy)、过氧化物酶体自噬(pexophagy)、 内质网以及核糖体自噬等途径 ． 非选择性自噬在细 胞饥饿时发挥重要的作用，能为细胞提供氨基酸等 以满足营养需要 ． 选择性自噬则主要用于保护细胞 的结构，在正常的情况下扮演“大扫除”(house- cleaning)的角色 ． 1 线粒体自噬 线粒体是一种双层膜封闭式细胞器，是真核动 物细胞进行生物氧化和能量转换的场所 ． 细胞内的 氧化磷酸化在线粒体中进行，其为细胞的生命活动 提供大部分能量，因此又叫做细胞的“动力工厂”． 线粒体在产生能量的同时，生成活性氧(reactive oxygen species，ROS)． ROS 能够引起线粒体的损 伤，线粒体的损伤关系到细胞的生存，因此，及时清 除损伤的线粒体对细胞的正常生长具有重要的 意义 ． 线粒体自噬是 Lemasters 在 2005 年首次提出 的［7］，主要是指在 ROS、营养缺乏、细胞衰老等刺激 下，细胞内的线粒体发生去极化损伤，损伤的线粒体 被特异性包裹进自噬体中，并与溶酶体(lysosome， 酵母中为液泡，vacuole)融合，从而完成损伤线粒 体的降解，维持细胞内环境的稳定 ． 2 线粒体自噬相关蛋白 2. 1 Atg 蛋白 细胞自噬过程具体可分为如下几个:欧米 茄 体 (omegasome )/ PAS (自 噬 前 体， pre- autophagosomal structure / pagophore assembly site)的 形成、自噬体的形成、自噬体同溶酶体的融合、细胞 自噬物质的降解、降解产物从吞噬溶酶体到胞浆的 释放 ． 与这些细胞自噬步骤相对应的是 4 类被称为 “核心机制”(core machinery)的蛋白质复合体［8］，它 们在不同步骤上对细胞自噬进行调节 ． Table 1 列出 了参与酵母和哺乳动物细胞线粒体自噬的关键分 子，其中 4 类“core machinery”蛋白质复合体包括: (1)ULK(the UNC51-like)激酶复合物，在酵母由 Atg1、Atg13 和 Atg17 组成 ． 在哺乳动物有 ULK1、 ULK2、ULK3、mAtg13、FIP200 和 Atg101 参与，通过 与 mTOR 的相互作用而将外界环境信号转化为细 胞自噬特异性信号，从而激活细胞自噬通路; (2) Class Ⅲ PI3K 复合物，分为两类 ． 在酵母中，Ⅰ类复 合物含有 Vps34、Vps15、Atg6、Atg14，参与细胞自 噬;Ⅱ类复合物含有 Vps34、Vps15、Atg6、Vps38，参 与 VPS(vacuolar protein sorting)途径，负责将蛋白 由高尔基体经内含体转运到液泡 ． 哺乳动物的 Class Ⅲ PI3K 复合物包括 Beclin1(Atg6 的哺乳动物 同源物)、Vps34、p150(Vps15 的哺乳动物同源物)、 Atg14-类蛋白(Atg14L 或 Arkor)和 UVRAG(Vsp38 的哺乳动物同源物)． Ⅰ类 Class Ⅲ PI3K 复合物的 Atg14 将 Atg6 与 Vps34-Vps15 连接在一起，形成复 合物 定 位 于 PAS，负 责 磷 脂 酰 肌 醇 3-磷 酸 (phosphatidylinositol 3-phosphate，PI3P)的产生及定 位，募集其它 下 游 自 噬 相 关 分 子 如 ATG18 和 ATG21，直接促进作为细胞自噬前体的欧米茄体 / PAS 的 产 生; (3 )以 Atg8-PE (phosphatidyl ethanolamine)和 Atg12-Atg5 为核心的两条类似泛素 化修饰的蛋白共价修饰系统，对自噬体的形成起中 心作用;(4)ATG9 的循环转运 ． Atg9 是 1 个膜整合 蛋白，它在相关蛋白的协助下，在欧米茄体 / PAS 与外周膜结构(如线粒体、内质网、高尔基体)之间 往复循环，参与自噬体的形成过程 ． Atg19 为酵母 Cvt 通路中的受体蛋白，与其配体 氨基肽酶(Ape1)多聚体结合［9］． Atg11 作为选择性 自噬中的连接蛋白，与 Atg19 结合后，募集其他相关 蛋白，逐渐围绕 Cvt 复合物形成特化的自噬体-Cvt 囊泡［10］．在这一过程中，Atg11 在 PAS 的形成中起 到了组装蛋白的作用 ． Atg19 和 Atg11 都是 Ctv 途径 中必需的分子，但是在酵母线粒体自噬过程中， Atg32［11，12］和 Atg33［13］是特有的 ． Atg32 定位于线粒体的外膜上，是 1 个 60 kD 的 蛋白质，其羰基末端位于膜间隙内，而约 40 kD 的氨 基末端位于胞质 ． 在线粒体自噬中，Atg32 能通过两 条途径与 Atg8 相互作用: (1)Atg32 可以作为线粒 体的受体能够结合 Atg11，定位于 PAS，然后与 Atg8 相互作用; (2)位于胞质的 Atg32 含有 W /YXXL / I 2801 第 12 期 谢 洪等:线粒体自噬 Table 1 Key mitophagy-related proteins ［8］ Process Yeast Mammal Upstreamregulatory pathways Core machinery ULK kinase complex Class Ⅲ PI3K complex Ubiquitin-like conjugation systems Atg9 cycling system Targeting / specificity related PKA /Sch9 AMPK，TSC1 /TSC2，TORC1 TOR1 mTOR，PKB(Akt) Ras p53，AMPK，DRAM Pho85 /Pho80 Bcl-2，Bcl-XL，Bcl-w，Mcl-1， Beclin1 Atg1-Atg13-Atg17 ULK1，ULK2，ULK3，mAtg13， FIP200，Atg101 Vps34，Vps15，Atg6，Atg14，Vsp38 Beclin1，p150，Barkor，Atg14L， UVRAG Atg5-Atg12-Atg6，Atg7，Atg8 /LC3 Atg9 Atg11，Atg19，Atg32，Atg33， Uth1，Aup1 Pink1，Parkin，Ubiquitin，p62，NIX 样的 Atg8 结合基序，这一基序能够直接与 Atg8 相 结合，从而介导线粒体进入自噬体进行分解消化，此 通路中的 Atg32 与 Cvt 通路中的 Atg19 具有相同的 作用 ． Atg33 是 1 个分子质量为 20 kD 的蛋白质，同样 定位在线粒体的外膜上 ． 研究证明:在饥饿的细胞 中，Atg33 缺失使线粒体自噬发生障碍，仅为野生型 的一半;处于稳态的细胞，Atg33 的缺失会阻断所有 的线粒体自噬［13］． 越来越多的研究认为，Atg33 分 子也是酵母线粒体自噬的 1 个重要的生物学标记， 但对于 Atg33 介导线粒体自噬的机制尚不清楚 ． 2. 2 Uth1 和 Aup1 酵母线粒体自噬的发生与调节除了受到自噬相 关基因的调控，还依赖于线粒体自身信号，在对酵母 的研究中发现，Uth1 (outer mitochondrial membrane protein)和 Aup1 (ancient ubiquitous protein 1)在线 粒体自噬中发挥重要作用［14，15］． Camougrand 等在对 Uth1 基因的研究中，第 1 次 发现了基因水平上线粒体自噬的调控 ． Uth1 分子含 有“SUN”(Sim1p、Uth1p、Nca3p 和 Sun4p)结构域， 定位于线粒体外膜上 ． 在正常情况下，饥饿和雷帕 霉素的作用会导致自噬清除和线粒体的降解，Uth1 基因的缺失或突变则会导致不能有效清除受损的线 粒体［15］． Uth1 蛋白介导的线粒体自噬的特点是，线 粒体与液泡的直接接触并可能是两者的融合，类似 于非选择性的小自噬 ． Abeliovich 和他的同事们发现和定义了 Aup1 分子［14］，它是酵母中的一种蛋白磷酸酶类似物，其 作用是与自噬相关蛋白激酶 Atg1p 相互作用 ． Aup1 的缺失并不会使饥饿所致非特异性大自噬出现问 题，却是以乳酸(lactate)作为碳源，且处于稳态的线 粒体自噬所必须的 ． 在 AUP1 基因突变的细胞中， 线粒体自噬水平以及细胞生存能力显著降低，说明 AUP1 在 AUP1 介导的线粒体自噬中起到了一个促 进细胞生存的作用 ． Uth1 和 Aup1 都是线粒体中的蛋白质，它们都 介导线粒体自噬 ． Uth1 在细胞生长的不同条件下结 构性表达，而 Aup1 只是在稳态期开始时达到顶峰 ． 有趣的是，这两者在线粒体自噬过程中的生理意义 是不同的:将细胞从富氮源的介质转移到缺氮源的 介质(都以乳酸为碳源) ，或者是在呼吸状态下用雷 帕霉素处理细胞，Uth1 的敲除都会导致细胞的生存 能力增强;然而，呼吸状态下稳定的晚期，Aup1 的敲 除则会导致细胞生存能力的下降 ． 研究还发现，呼 吸状态下对数生长后期，无论是 Uth1p 还是 Aup1p， 对于线粒体的选择性消化都显得不那么重要 ． Uth1p 和 Aup1p 是否与 Atg32 以及 Atg33 或其它自 噬相关蛋白相互作用还不清楚 ． 有人提出存在一个 在酵母中的非选择性的不依赖于 Uth1 的线粒体自 噬［16］，但是否需要 Atg32 还没有足够的证据 ． 2. 3 NIX 线粒体的自噬性清除也存在于发育过程 ． 在大 多数哺乳动物中，红细胞中没有线粒体 ． 这是因为 在网织红细胞向血红细胞成熟过程中，细胞内的线 粒体通过线粒体自噬被清除掉［17 ～ 19］． 目前认为，定 位于线粒体外膜的类 NIP3 蛋白(NIP3-like protein X，NIX，又称 BNIP3L)参与了这一过程 ． 有证据表 明，在网织红细胞分化的最后阶段，NIX 表达量明显 上调，而 NIX 缺失的小鼠成熟红细胞中含有残存的 线粒体［20，21］． 3801 中国生物化学与分子生物学报 第 27 卷 NIX 定位于线粒体外膜，氨基酸序列中含有 WXXL 基序，NIX 作为线粒体受体能通过这一基序 与 LC3 及 LC3 同源物 GABA 受体相关蛋白(GABA receptor-associated protein，GABARAP)结合［22，23］，从 而介导线粒体进入自噬体，在 NIX 缺失的网织红细 胞中，恢复表达不含 WXXL 基序的 NIX 蛋白并不能 使线粒体有效清除 ． 然而，利用 FCCP 或 BH3 类似 物 ABT737 处理 NIX 缺失的网织红细胞后，由于线 粒体去极化而导致的线粒体自噬依然能够有效进 行，提示这种由于去极化导致的线粒体自噬可能通 过一种 NIX 非依赖的途径进行［24］． 此外，自噬相关 蛋白 ULK1(UNC51-like kinase 1)和 Atg5 也参与了 网织红细胞中的线粒体自噬［18，19，24］． 2. 4 PINK1 和 Parkin 近期研究表明，线粒体的病变与帕金森病密切 相关 ． 在常染色体隐性遗传的帕金森症患者中，有 两个基因发生突变，分别是编码线粒体外膜激酶 PINK1 和 E3 泛素连接酶 Parkin［25］． 在果蝇中的研 究发现，这两个蛋白可以通过相同的途径抑制线粒 体的损伤［26 ～ 28］． 在哺乳动物中，Parkin 与多种组织，包括大脑、 骨骼肌、心脏以及肝脏组织中呈高表达，提示其具有 广泛的生理学作用［29］． 利用线粒体解偶联剂(可以 降低用于生产 ATP 的线粒体内膜电位)处理神经元 细胞或 HeLa 细胞后，Parkin 从胞浆转位到线粒体 上 ． 利用其它线粒体毒性物质，如百草枯或叠氮化 物处理细胞，也可以诱导 Parkin 转位到线粒体 上［30］． 当线粒体的融合被阻断导致部分线粒体损 伤并失去膜电位时，Parkin 可以选择性转位到受损 的线粒体，却在健康的线粒体上没有定位 ． 此外，在 线粒体解偶联剂处理达 1 d 之久的培养细胞中， Parkin 可以介导线粒体通过自噬而被选择性清 除［30］． 上述实验证据提示，Parkin 可以通过选择性 清除受损的线粒体而保护细胞器的质量 ． 有证据显示，在 Parkin 转位到解偶联的线粒体 并诱导线粒体自噬的过程中需要 PINK1 的活性［30］． 在果蝇基因组学研究过程中发现，PINK1 和 Parkin 可通过相同的途径来阻止病理学改变，提示这 2 个 分子可能通过诱导线粒体自噬发挥其生理学作 用［27，28，31］． 有趣的是，近期在小鼠胚胎纤维母细胞 中的研究发现，NIX 也可以促进 Parkin 的线粒体转 位［32］． 那么 PINK1 如何识别受损的线粒体呢?有研 究者发现，当 PINK1 到达健康的线粒体时，会被蛋 白质水解酶迅速降解［33，34］，于是提出了一个新的检 测受损线粒体的机制，PINK1 可能被表达并转运至 所有线粒体上，但是在健康的线粒体上会被迅速降 解掉，而受损的线粒体由于蛋白水解酶的活性被抑 制从而使 PINK1 得到有效的积累，进而诱导线粒体 自噬的发生 ． 在果蝇中，PINK1 可以被 Rhomboid 7 降解并激活［35］，而在哺乳动物细胞中，PINK1 是如 何被降解并抑制的机制尚不清楚 ． 此外，虽然已经 证实 PINK1 可以结合并磷酸化 Parkin ［36 ～ 38］，但是 PINK1 如何募集 Parkin 到线粒体上的分子机制也不 明朗 ． PINK1 募集 Parkin 定位在受损的线粒体，加强 了其 E3 泛素连接酶的活性，可以使线粒体基质蛋 白泛素化［39，40］． 然后 P62 可以在泛素化的线粒体基 质上积累［39，40］，进而与 LC3 结合，介导泛素化的底 物进入自噬体 ． 组蛋白去乙酰酶 HDAC6 也可以结 合 Parkin 介导的泛素化的线粒体基质，参与 Parkin 介导的线粒体自噬［41］． 目前，鉴定了 4 个定位于线 粒体的 Parkin 底物，包括果蝇中的线粒体装配调节 因 子 (mitochondrial assembly regulatory factor， MARF)、哺乳动物细胞中的线粒体融合蛋白 1 (mitofusin1，MIF1)、线粒体融合蛋白 2 (mitofusin 2，MIF2)和电压依赖性阳离子选择通道蛋白 1 (voltage-dependent anion selective channel protein 1， VDAC1)［41 ～ 43］，这些蛋白均定位于线粒体外膜 ． 对于上述参与线粒体自噬的蛋白，我们可以通 过一个简单的流程图(Fig. 1)更清晰地了解其功 能［8］． 3 线粒体自噬与帕金森氏病 线粒体作为细胞中一种重要的细胞器，在细胞 的生理活动中起着非常重要的作用，主要包括能量 供给、细胞内 Ca2 +缓冲以及细胞存亡的决定 ． 虽然大脑的重量仅占人体的 2%，但却接受达 15% 的心脏输出，其耗氧量达人体总耗氧量的 20%，说明大脑需要极大的能量供给来维持其正常 的神经活动 ． 由于大脑的糖分解能力很低，所以其 主要的能量来源为线粒体的氧化磷酸化 ． 线粒体在 氧化磷酸化的过程中产生氧自由基(ROS) ，根据其 产生量的不同，ROS 发挥截然不同的作用，低剂量 的 ROS 在多种生理过程中作为信号分子发挥作用， 然而高剂量的 ROS 会造成脂质、蛋白质、核酸以及 线粒体本身的损伤，正常情况下通过线粒体自噬及 时清除异常线粒体，保护细胞免受紊乱的线粒体代 4801 第 12 期 谢 洪等:线粒体自噬 Fig． 1 Yeast and mammalian mitophagy［8］ In yeast，mitochondria may be transported to the vacuole in a number of ways． (A)The classic starvation / rapamycin-induced pathway is mediated by TOR and results in macroautophagy． Atg8 is believed to interact with Atg32，which also interacts with Atg11 at the peri-vacuolar phagophore assembly site (PAS)where the autophagosome forms，engulfs the mitochondria，and delivers the mitochondria to the vacuole． (B)Induced autophagy in the stationary phase． This pathway relies on the autophagosomal identification of mitochondria via the mitochondrial Aup1 protein and results in macroautophagic disposal． (C) Starvation / rapamycin can also induce microautophagy of mitochondria， a process in which recognition of the mitochondrial protein Uth1 results in the direct engulfment of mitochondria by the vacuole． Two further examples of mitophagy in mammals are also represented． (D)MARF，MIF1，MIF2，VDAC1 and PINK1 localize on the mitochondrial outer membrane and interact with Parkin and lead to the polyubiquitination of damaged and / or depolarized mitochondria． This ultimately leads to the macroautophagic engulfment and delivery of the mitochondria to the lysosome for destruction． (E)Reticulocytes remove mitochondria through NIX recognition by the LC3 谢和释放促凋亡蛋白，进而引起细胞凋亡的危害 ． 目前的研究证明，细胞线粒体自噬在神经退行 性疾病中充当着重要的角色 ． 对帕金森氏病 (Parkinson’s disease，PD)的模型的研究发现，细胞 中存在增大和水肿的线粒体［44］，表明帕金森病的发 病与线粒体清除失败相关 ． 在家族性 PD 病例中，某些线粒体 DNA 以及细 胞核编码基因(PINK1，DJ-1)的突变或多态性改变 均可直接或间接地影响线粒体的功能［45］． 在这些 病例中，部分是因为 α 同型核蛋白的显性突变引 起，其 他 病 例 的 成 因 则 为 ParkinDJ-1、PINK1、 LRRK2、UCHL1、ATP13A2 等基因的隐性突变［45］． 其中，Parkin 蛋白被认为是线粒体功能的调节因子， Parkin 超表达能够阻止线粒体膨胀和细胞色素 c 的 释放，增强线粒体膜电位和复合物Ⅰ的选择性表达， 抑制 ROS 的生成，保护毒素诱导的帕金森病的动物 模型［46］． 研究证明，Parkin 可与至少 9 个线粒体能 量代谢和糖酵解相关的蛋白相互作用并调节其功 能［47 ～ 49］，从而维持线粒体的功能 ． 而在 Parkin 缺失 的小鼠中，细胞氧化应激水平升高，线粒体呼吸复合 物Ⅰ和Ⅳ的水平降低［50］，提示 Parkin、PINK1、线粒 体自噬以及 PD 之间存在着紧密的联系，PINK1 和 Parkin 可能在调控线粒体功能的过程中协同作用 ． 关于 PINK1 和 Parkin 调节线粒体自噬的分子机制， 已在前文提及，这里不再赘述 ． 4 小结 自噬对线粒体进行选择性地清除，可以用于调 节线粒体的数量以适应细胞生存环境 ． 同时，受损 的线粒体也可通过线粒体自噬被清除以保证细胞内 线粒体的质量，维持细胞稳态 ． 线粒体自噬受各种 调控分子的精细调节，线粒体自噬的异常与神经退 行性疾病如帕金森氏病等密切相关 ． 但是，还需要 更多的细节和量化的研究来完善我们对线粒体自噬 的认识 ． 随着线粒体自噬研究的深入，可能为 PD 等神经变性疾病提供新的治疗靶点 ． 5801 中国生物化学与分子生物学报 第 27 卷 参考文献(References) ［1］ Klionsky D J，Emr S D． Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation［J］． Science，2000，290(5497) :1717- 1721 ［2］ Xie Z，Klionsky D 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