妊娠期、哺乳期合理用药原则

LOGO 妊娠期、哺乳期合理用药原则 首都医科大学附属北京妇产医院药剂科 冯欣 背景、目的  妊娠期用药直接关系到下一代的身心健康。妊娠期妇女的 生理、药理特殊性, 以及胎儿在整个孕期对药物的敏感性, 使得妊娠期用药安全性问题成为人们关注的焦点。  妊娠是一个特殊阶段，在对孕妇用药时要从母婴两方面考 虑，权衡利弊，以防用药不当，确保母婴安全。 LOGO 背景、目的 《关于加强孕产妇及儿童临床用药管理的通知》 卫生部：卫办医政发〔2011〕112号 建立孕产妇及儿童药物遴选，加强购用管理 加强孕产妇及儿童药物处方权及调剂资质管理 规范孕产妇及儿童药物临床应用管理 加强孕产妇及儿童用药处方和医嘱点评工作 LOGO Contents 1. 妊娠、哺乳期用药现状 2. 妊娠期药代动力学特点 3. 妊娠用药原则 4. 小儿药代动力学特点 5. 超说明书用药的管理 LOGO 妊娠期人群用药现状 国家 药品使用 率（%） 应用药 品品种 （种） 中国 75.9 1.4 埃塞俄比亚 71.29 1.3 意大利 48-70 2.8 荷兰 86 4.2 沙特阿拉伯 69 2.87 美国 82 2.7 澳大利亚 96-97 3.3 意大利 75 1.3 丹麦 44.2 2.6 德国 96.4 7.8 妊娠期药物使用情况的box plot图 A：Alimentary tract and metabolism；B：Blood and blood forming organs； C: Cardiovascular system；D: Dermatologicals; G: Genito-urinary system and sex hormones; H: Systemic hormonal preparations, excluding sex hormones and insulins; J: Anti-infectives for systemic use; L: Anti- neoplastic and immunomodulating agents; M: Musculo-skeletal system; N: Nervous system; P: Anti-parasitic products, Insecticides and repellents; R: Respiratory system LOGO 0 5 10 15 20 25 30 35 40 A B C D G H J M N R 妊娠早期 妊娠中期 妊娠晚期 A：Alimentary tract and metabolism； B：Blood and blood forming organs； C: Cardiovascular system； D: Dermatological; G: Genitor-urinary system and sex hormones; H: Systemic hormonal preparations, excluding sex hormones and insulin; J: Anti-infective for systemic use; M: Muscular-skeletal system; N: Nervous system; R: Respiratory system 妊娠各期药物使用情况比较 妊娠期使用药物危险分级情况 LOGO Contents 1. 妊娠、哺乳期用药现状 2. 妊娠期药代动力学特点 3. 妊娠用药原则 4. 小儿药代动力学特点 5. 超说明书用药的管理 LOGO 妊娠期药代动力学特点 母体对药物代谢的影响  吸收、分布、代谢、排泄 胎儿的药物代谢特点 药物与胎盘转运 LOGO 孕期母体对药物代谢的影响 生理变化 对药动学的影响 血浆浓度 胃肠活动和pH值变化 吸收/生物利用度降低或增加 降低或增加 血浆容积、细胞外液、脂肪组织增加 表观分布容积增加 降低 白蛋白减少，球蛋白（糖蛋白）增加 蛋白结合率降低 游离浓度增加 肝脏代谢增强 生物转化增加 减少 肾清除率增加 排泄增加 降低 LOGO 妊娠期药代动力学特点 母体对药物代谢的影响  吸收、分布、代谢、排泄 胎儿的药物代谢特点 药物与胎盘转运 LOGO 胎儿的药物代谢特点 1、胎儿对药物的吸收 直接吸收、皮肤或吞咽、羊水 肠道循环 2、药物在胎儿体内的分布 肝、脑 3、胎儿对药物的代谢 肝 4、胎儿对药物的代谢 肾 LOGO 药物对胎儿的不良影响因素 1、药物的性质：脂溶性、分子量、离子化程度 2、药物的剂量、暴露时间： 3、药物的亲和性： 4、药物影响与胎龄的关系： 毒性期（1-2周） 敏感期（3-8周） 致畸期（12-16周） 16周以后 LOGO 妊娠期药代动力学特点 母体对药物代谢的影响  吸收、分布、代谢、排泄 胎儿的药物代谢特点 药物与胎盘转运 LOGO 药物与胎盘转运 1、转运形式： ①扩散作用：水、电解质、气体及分子量小于1000 的药物； ②促易扩散：借助于胎盘的特异载体系统转运，如葡 萄糖的转运； ③主动输送：氨基酸、水溶性维生素、电解质K+、 Na+及免疫球蛋白等； ④胞饮作用：蛋白质、病毒及抗体等； ⑤膜孔穿过：少见的转运方式，限于分子量低于100 的分子； LOGO 2、影响因素： ①药物脂溶性：安替比林、硫喷妥钠； ②药物分子：分子量250～500的药物易通过胎盘，＞1000者很少通过 胎盘； ③药物离子化程度：高度离子化的药物通过胎盘的速度非常慢，如肝素 （heparin）、筒箭毒碱（tubocurarine）； ④与蛋白结合能力：其能力的高低与通过胎盘的药量成反比；甲氧西林的 蛋白结合率为40%，双氯西林为96%，前者快； ⑤胎盘血流量：合并先兆子痫、糖尿病等，子宫收缩、孕妇体位、麻醉、 脐带受压迫等均可引起子宫血流量的改变而影响药物的转运； 3、药物在胎盘的代谢： 4、妊娠期用药对胎儿的危害： 世界上约有3%～5%的新生儿出生时有严重先天畸形， 其中85%～90%是遗传基因、环境等多因素作用所致。 药物引起的先天性畸形较少见。 LOGO Contents 1. 妊娠、哺乳期用药现状 2. 妊娠期药代动力学特点 3. 妊娠用药原则 4. 小儿药代动力学特点 5. 超说明书用药的管理 LOGO 妊娠期用药原则--SAFE 1、应在医生指导下用药，孕妇不要随意用药， 避免“忽略用药”。 2、医生选择对孕妇使用的药物应按照妊娠药物 分类选择有效安全的药物。 3、注意用药剂量和使用时间，根据病情及时停 药或减量，避免长期大量用药。应尽量避免 多药合用。 4、采用对药物代谢有清楚说明的药物；已证明 药物对灵长类动物胚胎是无害的； 5、清楚地了解妊娠周数，用药最好能在妊娠足 4个月后开始。用药需有明确指征。 LOGO 妊娠期用药分级制度—依据 1978年 1979年 1989年 • 瑞典 七级 A,B,B1,B2,B3,C,D • 美国 五级 A,B,C,D,X • 澳大利亚 八级 A,B,B1,B2,B3,C,D， X • 荷兰 • 瑞士 • 丹麦 • 德国 十级 妊娠用药分级制度：动物实验数据、临床数据 为了保证妊娠期的用药安全、合理, 国外不少国家都有自己的用药参考标准及妊娠期安全用药评价方法。 LOGO 妊娠期用药分级-美国 美国FDA药物妊娠分类 United States FDA Pharmaceutical Pregnancy Categories Description A Adequate and well-controlled human studies have failed to demonstrate a risk to the fetus in the first trimester of pregnancy (and there is no evidence of risk in later trimesters). B Animal reproduction studies have failed to demonstrate a risk to the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women OR Animal studies have shown an adverse effect, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus in any trimester. C Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. D There is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience or studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. X Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities and/or there is positive evidence of human fetal risk based on adverse reaction data from investigational or marketing experience, and the risks involved in use of the drug in pregnant women clearly outweigh potential benefits. 妊娠期用药分级-澳大利亚 LOGO ADEC妊娠类别（澳大利亚） ADEC Pregnancy Categories （Australia） Description A Drugs which have been taken by a large number of pregnant women and women of childbearing age without an increase in the frequency of malformations or other direct or indirect harmful effects on the fetus having been observed. B1 Drugs which have been taken by only a limited number of pregnant women and women of childbearing age, without an increase in the frequency of malformation or other direct or indirect harmful effects on the human fetus having been observed. Studies in animals have not shown evidence of an increased occurrence of fetal damage. B2 Drugs which have been taken by only a limited number of pregnant women and women of childbearing age, without an increase in the frequency of malformation or other direct or indirect harmful effects on the human fetus having been observed. Studies in animals are inadequate or may be lacking, but available data show no evidence of an increased occurrence of fetal damage. B3 Drugs which have been taken by only a limited number of pregnant women and women of childbearing age, without an increase in the frequency of malformation or other direct or indirect harmful effects on the human fetus having been observed. Studies in animals have shown evidence of an increased occurrence of fetal damage, the significance of which is considered uncertain in humans. C Drugs which, owing to their pharmaceutical effects, have caused or may be suspected of causing, harmful effects on the human fetus or neonate without causing malformations. D Drugs which have caused, are suspected to have caused or may be expected to cause, an increased incidence of human fetal malformations or irreversible damage. X Drugs that have such a high risk of causing permanent damage to the fetus that they should NOT be used in pregnancy or when there is a possibility of pregnancy. 妊娠期用药分级-德国 LOGO Description G1 Extensive human testing and animal studies have not shown that the drug is embryotoxic / teratogenic G2 Extensive human testing of the drug have not shown that the drug is embryotoxic / teratogenic G3 Extensive human testing of the drug has not shown that the drug is embryotoxic / teratogenic. However, the drug appears to be embryotoxic / teratogenic in animals. G4 There has been no adequate and well-controlled studies of the drug‘s effects on humans available. Animal studies have shown no embryotoxic/teratogenic effects. G5 There has been no adequate and well-controlled studies of the drug's effects on humans available . G6 There has been no adequate and well-controlled studies of the drug's effects on humans on pregnant women. Animal studies have shown embryotoxic/teratogenic effects. G7 There is a risk that the drug is embryotoxic/teratogenic to the human fetus, at least in the first trimester. G8 There is a risk that the drug is toxic to fetuses throughout the second and third trimester G9 There is a risk that the drug causes prenatal complications or abnormalities. G10 There is a risk that the drug causes hormone specific action on the human fetus. G11 There is a known risk that the drug is a mutagen/carcinogen . 我国药品说明书与美国妊娠期用药分级比较 Compare the differenace pregnancy warning classification systems in the United States to dispensatory in our country LOGO 药品名称 给药途径 FDA分级 药品说明书 奥美拉唑 Omeprazole 口服 肠道外给药 C 虽然动物实验表明，本品无胎儿毒性或致畸作用，但对孕妇一般不用，对哺乳期妇女也应慎用。 雷尼替丁Ranitidine 口服 肠道外给药 B 妊娠和哺乳期妇女除非必要时才用 西咪替丁Cimetidine 口服 肠道外给药 B 孕妇和哺乳期妇女禁用。 丙泊酚Propofol 肠道外给药 B 1．妊娠期间不应使用丙泊酚注射液，但在终止妊娠时，可以使用丙泊酚注射液。 2．产妇及哺乳期妇女 不宜使用丙泊酚注射液。 甲硝唑Metronidazole 口服 肠道外给药 B 孕妇及哺乳期妇女禁用 碳酸钙Calcium Carbonate 任何途径 C 吲哚美辛Indometacin 眼部给药 口服 肠道外给药 直肠给药 B; D-如持续使用超过48小时， 或在妊娠34周以后用药 孕妇、哺乳妇女禁用。 哺乳期的药代动力学 LOGO 大多数药物可随乳汁排泄，其中部分药物可被乳腺导管重 吸收，乳汁中药物含量一般不超过母体摄入量的1%~2%，因 此乳汁中药物含量较低。有些药物如红霉素、SMZ、卡马西平、 地西泮等由乳汁分泌较多。它们在乳汁中的浓度可达母体血药 浓度的50% LOGO 药物在乳液中的含量受以下因素的影响： a.药物游离部分的浓度梯度 b.分子量的大小 c.血浆与乳汁的pH；正常乳汁的pH比血浆低，血浆中分子不易转运到 乳汁中 d.药物的脂溶性：乳汁中脂肪含量比血浆含量高，脂溶性的药物容易到 乳汁中。 LOGO Contents 1. 妊娠、哺乳期用药现状 2. 妊娠期药代动力学特点 3. 妊娠用药原则 4. 小儿药代动力学特点 5. 超说明书用药的管理 小儿药代动力学特点 吸收：  消化道： • 发育不全； • 肠道长； • 肠壁通透强；  体表面积 • 体表面积相对较大 • 皮肤角质层薄 • 皮下毛细血管丰富 分布：  细胞外液较多：血药浓度相对较低  血浆蛋白含量较少 ：药物与血浆蛋白的结合率也较低，使游离型药物比例增大，因 而药物作用增强  血脑屏障尚不健全 ：有些药物如抗生素等能在脑脊液中分布较多，造成对中枢神 经系统的不良反应 口服药物易吸收但不规则，个体差异较大 外用药物易通过皮肤、粘膜吸收而中毒 小儿药代动力学特点 代谢 ：  肝脏相对大  药物代谢酶活性较低  先天性G-6-葡萄糖脱氢酶缺陷 排泄  肾组织结构发育不全  肾小球数量较少  肾清除率较低，仅为成人的30%～40%  通过胆汁和肺排泄少量药物 造成药物在体内的蓄积而引起对机体的损害 儿童药物剂量 1、按年龄计算 年龄 按成人剂量折算 年龄 按成人剂量折算 新生儿 1/10～1/8 4岁 1/3 6个月 1/8～1/6 8岁 1/2 1岁 1/6～1/4 12岁 2/3 2、按体重计算 出生6个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄×0.7 7～12个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄×0.6 1～10岁儿童体重（kg）=年龄×2+8（城市）或+7（农村） 每次计量=体重（kg）×药量/（kg·体重·次） 儿童儿童不是成人的缩小 儿童药物剂量 3、按体表面积计算 ①身高-体重-诺模图求体表面积法； ②查表法； ③据图推算体表面积法； ④公式计算体表面积法， 对于体重在30kg以下者： 体表面积（m2）=0.035×体重（kg）+0.1； 对于体重超过30kg者，按体重每增加5kg，体表面积增加0.1 m2。 如仅知成人剂量，则根据体表面积比例计算儿童剂量，公式为： 儿童剂量=成人剂量× ； 成人体表面积 儿童体表面积 成人体表面积可按1.72 m2（70kg成人体表面积）计算。 儿童药物剂量 4、按成人用量计算 最为简便的方法为成人用量的2%为儿童每公斤体重的用量，然后按儿童实际体 重计算，公式为： 150 成人剂量儿童月龄× 12+ × 儿童年龄 成人剂量儿童年龄 儿童体重（kg）用量=成人用量×2%； 儿童药量= 或儿童药量= 5、按药动学参数计算: 这是更为科学合理的用药 LOGO Contents 1. 妊娠、哺乳期用药现状 2. 妊娠期药代动力学特点 3. 妊娠用药原则 4. 小儿药代动力学特点 5. 超说明书用药的管理 超说明书用药的管理  药品说明书：  定义：是指药品生产企业提供，经国家药品监督管理部门 批准，包含药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和 信息，用以指导安全、合理使用药品的技术性资料。  法律地位： • 2001年颁布《药品说明书规范细则》 • 2005年发布《关于进一步规范药品说明书处罚行为的通知》 • 2006年3月SFDA第24号令颁布了《药品说明书和标签管理规定》 • 2006年6月发布了《关于引发中药、天然药物处方药说明书格式内容书 写要求及撰写指导原则的通知》 • 2007年5月1日卫生部颁布《处方》 药品说明书是医师开具处方的依据和标准 超药品说明书用药 unlicenced uses，off-label uses ，unlabeled uses  定义：是指药品使用的适应证、给药方法或剂量不在官方 批准的说明书用法之内。包括年龄、给药剂量、适应人群 、适应证或给药途径等与药品说明书中的用法不同。  现状： • 普通成人用药中占到7．5％-40％ • 在住院儿科患儿中高达50％一90％ • 美国门诊21% • 抗肿瘤药50%  成因： • 药品的特殊性 • 临床试验的局限性 • 医学与药学的发展要求 • 执业行为不规范：商业推广  引发的问题  法律法规  伦理道德  医患纠纷:患者风险、医务人员风险  对策：  法律法规与超药品说明书用药的合法性 • 美国FDA、ASHP：循证医学证据、专家共识、诊疗指南/规范 • 中国：  用药安全、伦理道德和知情同意 • 风险告知：治疗选择的目的、预期的结果、可能发生的风险 • 签署知情同意： • ：  经济利益驱动的处方行为与药品使用监管：《赫尔辛基宣言》 LOGO 超说明书用药管理 监管部门，严格 管理临床用药 行业协会，积极 发挥应有作用 不良反应，需严 格控制 循证医学证据 科学管理. Diagram 医疗机构，规范 管理不可缺位 LOGO Add your company slogan 妊娠期、哺乳期合理用药原则 背景、目的 背景、目的 Contents 妊娠期人群用药现状 幻灯片编号 6 Contents 妊娠期药代动力学特点 孕期母体对药物代谢的影响 妊娠期药代动力学特点 胎儿的药物代谢特点 药物对胎儿的不良影响因素 妊娠期药代动力学特点 药物与胎盘转运 幻灯片编号 15 Contents 妊娠期用药原则--SAFE准则 妊娠期用药分级制度—依据 妊娠期用药分级-美国 妊娠期用药分级-澳大利亚 妊娠期用药分级-德国 �我国药品说明书与美国妊娠期用药分级比较 ��Compare the differenace pregnancy warning classification systems in the United States to dispensatory in our country � 哺乳期的药代动力学 幻灯片编号 24 Contents 小儿药代动力学特点 小儿药代动力学特点 儿童药物剂量 儿童药物剂量 儿童药物剂量 Contents 超说明书用药的管理 幻灯片编号 33 幻灯片编号 34 Diagram 幻灯片编号 36