老年人药物治疗特点

杨莉萍 博士 卫生部北京医院 药学部 临床药理室 Š 肺活量：20岁开始下降 Š 大 脑：20岁开始神经元减少 Š 乳 房：35岁开始衰退 Š 心 脏：40岁开始衰退 Š 肾： 50岁开始老化 Š 肠： 55岁开始老化 Š 肝脏： 70岁开始会变老 一．老年人的药物动力学特点 二．老年人药效学特点 三．老年人用药的原则 四．老年人常用药物及其用药注意事项 1. 药物的吸收 2. 药物的分布 3. 药物的代谢 4. 药物的排泄 Š 老年人胃壁细胞功能↓ 、胃酸分泌↓（比年轻人减少2 5 ~ 3 5 %） ƒ 弱酸性药物(苯巴比妥)吸收↓ → 生物利用度↓ Š 老年人心输出量↓、消化道血流↓（约40% ） ƒ 药物的吸收量↓ 如心功能不全：地高辛、奎尼丁、氢氯噻嗪等的吸收↓ ƒ 药物的首过消除效应↓ 普萘洛尔的首过效应↓、血浆浓度↑、不良反应↑ Š 胃肠蠕动功能↓、药物进入小肠时间延迟、药物在小肠中吸收减慢 如对乙酰氨基酚：达峰时间延长、血药峰浓度↓ 如左旋多巴：有效吸收↓、在胃肠内滞留时间延长、对胃肠刺激↑ Š 胃内的吸收缓慢，在小肠上部近于中性的环境下吸收更好 Š 70岁以上的人胃肠粘膜细胞数较39岁以下的人减少1/2， Š 组织学的捡查可见有胃腺萎缩。 Š 胃肠粘膜萎缩，药物经主动转运吸收的量减少， ƒ 如铁、钠、钾、钙、氨基酸、维生素 Š 被动扩散吸收的药物受影响不大 ƒ 如四环素、普蔡洛尔(心得安)、阿司匹林、对乙酞氨基酚、地高辛 Š 胃肠道蠕动减慢，药物吸收速率减慢 Š 对那些需要立即起作用的药物很重要 ƒ 如镇痛剂、催眠剂或抗生素-对后者的重要性低于前二类药物 Š 长期服用的药物稳态浓度不受影响，吸收速率不重要 ƒ 地高辛：70岁和40岁的入其吸收量分别为剂量的76％和84％ Š 70岁的老年人，胃酸分泌较青年人减少25-35% Š 老年人胃酸缺乏、胃液pH升高 Š 弱酸性药物多以解离形式存在，使这些药物的吸收减少 ƒ 如巴比妥类的吸收，老年人不如年青人完全 Š 遇酸不稳定的药物，在老年人体内的吸收可以增加 ƒ 如青霉素G， Š 脂肪组织↑ 、非脂肪组织↓ 、女性比男性更显著 ƒ 水溶性药物分布容积↓ ：如水杨酸盐类 ƒ 脂溶性药物分布容积↑ ：如巴比妥类、毛花苷丙、利多卡因 à 蓄积→中毒 à 易由脑组织转入脂肪组织 Š 血浆白蛋白含量↓、游离药物浓度↑、药物作用↑、毒性↑ ƒ 如华法林、水杨酸盐等 Š 药物与红细胞结合↓ ƒ 如哌替啶、地西泮等的游离血药浓度较年轻人高 肝脏是药物代谢的主要器官，随着年龄的增长 Š 肝脏重量↓ 、肝血流量↓、肝细胞功能↓ ƒ 如65岁时肝血流量减少达40% Š 肝酶活性↓、肝脏代谢药物的能力↓ ƒ 选用适当的药物：如应用氢化可的松而不用可的松 Š 药物的半衰期↑ 、浓度↑ 、作用↑、不良反应↑ ƒ 调整适当的剂量：如苯二氮类药物 大多数药物及其代谢产物都经肾脏排泄，老年人肾实质重量减少 Š 肾血流量↓ ：65岁的老年人约为年轻人的40~50% Š 肾小球滤过率↓ ：80岁老年人较年轻人下降约46% Š 肾小管的分泌功能↓、肌酐清除率↓ 、水钠调节能力↓ 老年人肾功能的变化直接影响到药物在肾脏的排泄 ƒ 如氨基糖甙类等抗菌药物易在体内蓄积 → 不良反应 因此老年人用经肾脏排泄的药物时，应根据其肾脏清除率 ƒ 调节剂量 ƒ 调节给药间隔时间 ƒ 部分药物应进行血药浓度监测如氨基糖甙类 老年人的脑血流量↓、脑内酶活性↓ ƒ 受体数量与结合力受到影响 ƒ 中枢神经系统有些受体处于高敏状态 因此有些有中枢作用的药物 ƒ 小剂量可起治疗作用 ƒ 常规剂量即可引起强的药理反应，出现耐受性降低现象 老年人对以下药物敏感 Š 三环抗抑郁药、抗惊厥药→精神错乱、烦躁、抑郁、激动、幻觉、失眠 Š 巴比妥类 、地西泮 → 精神错乱、共济失调 → 跌跤、甚至骨折 Š 地西泮 → 醒后困倦不良反应比年轻人要多2倍 Š 吗啡 → 镇痛作用持续时间在老年人比年轻人长 Š 老年人调节水盐酸碱平衡机能较差，应用利尿药等药物时应密切观 察，避免失衡。 Š 老年人调节血压功能降低，降压治疗时体位性低血压 ƒ 利尿药、α,β-受体阻断药、ACEI、ARB Š 老年人调节糖代谢功能减退，对胰岛素耐受性下降 ƒ 口服降糖药易引起低血糖和低血糖性昏迷 ƒ 普萘洛尔阻断β2 受体，抑制糖元分解，加重降糖药的作用，引起致死 性的低血糖症 Š 老年人凝血功能减弱，抗凝血药的用量需相应减少 Š 老年人对洋地黄类强心甙十分敏感，应用时慎防洋地黄中毒 1. 选药原则 2. 剂量原则 ƒ 小剂量原则 ƒ 剂量个体化原则 3. 使用原则 ƒ 最佳给药时间 ƒ 最佳给药方法 ƒ 最佳停药时间 ① 明确用药指征 ② 减少药物种类 ③ 慎重使用新药 ④ 避免禁忌或慎用的药物 ⑤ 中药和西药不能随意合用 ⑥ 不可滥用滋补药及抗衰老药 ⑦ 注意饮食对药物疗效的影响 ⑧ 选择药物前应明确诊断和询问用药史 ① 小剂量原则 ƒ 老年人用药量在中国药典规定为成人量的3/4 ƒ 一般开始用成人量的1/4 ~1/2 ƒ 根据临床反应调整剂量，满意疗效 ② 剂量个体化原则 ƒ 根据肾功能调整剂量 特别是治疗指数小、原形或代谢物经肾脏排泄的药物 ¾ 剂量调整因数=1/[F（Kf-1）+1] ƒ F：药物原形经肾排出的比率 ƒ Kf ：相对肾脏排泄功能 肌酐清除率正常值120 ml/min 患者肌酐清除率（测得或推算） ¾ 老年人剂量= 成人剂量x剂量调整因素 ¾ 给药间隔时间调整值= 正常给药间隔时间/剂量调整因数 ① 最佳给药时间 ② 最佳给药方法 ③ 最佳停药时间 z 监测血药浓度 z 观察药物反应，做好病历记录 z 进行用药教育，增加老年人的依从性 根据时间生物学和时间药理学的原理选择最佳给药时间 Š 降血压药：早晨服，在血压上升前半小时最佳 Š 洋地黄、胰岛素：凌晨4时用（机体敏感度↑几~几十 倍） Š 皮质激素昼夜分泌节律：清晨分泌最多 长期用药者在病情控制后，采取隔日1 次给药法 即把2天的总量于隔日上午6~8时1次给药 下丘脑-垂体-肾上腺系统对清晨给予的较大量皮质激素负反馈最小，对肾上 腺皮质功能的抑制较小，疗效较好，产生库兴综合征等不良反应较小。 Š 他汀类：活性有明显的昼夜节律性，应在晚上给药 Š 驱虫药、盐类泻药：在空腹或半空腹时服用 Š 某些降糖药、健胃药、收敛药抗酸药、胃肠解痉药、利 胆药：在饭前服 Š 长期用药的老年患者，首先口服给药 Š 吞咽困难的老年患者，可用液体口服药，必要时注射 Š 尽量选用控释制剂：单位时间释放固定量的药物，不受胃肠道动力 和pH 值的影响。 Š 尽量不选用缓释片：老年人胃肠蠕动慢，缓释片吸收更多，也可因 便秘而增加吸收，产生毒性。 Š 急性病者可选用注射用药 ƒ 如静注静滴、肌内或皮下注射 尽量少用肌内或皮下注射， 因为老年人的肌肉对药物的吸收能力较差， 注射后疼痛较显著，且易形成硬结。 Š 见效即可停用的药物 ƒ 感冒药、止痛药、退烧药、安眠药、抗肝炎药 Š 需缓慢停用的药物：骤然停药后常出现停药综合征或停 药危象的药物 ƒ 受体阻滞剂：减量过程以2 周为宜 ƒ 可乐定：应在1~2 周内逐渐减量 ƒ 糖皮质激素：必须逐渐减量停药，不宜骤停。 Š 对治愈后易复发的疾病，如十二指肠溃疡、癫痫、结 核、类风湿性关节炎等，为巩固疗效，防止复发，显效 后需进行维持治疗。 1. 抗菌药物 2. 降血压药 3. 利尿药 4. 治疗慢性心功能不全药物 5. 抗心律失常药 6. β受体阻滞剂 7. 解热镇痛药 8. 氨茶碱 ① 青霉素类 ② 头孢菌素类 ③ 氨基糖苷类 ④ 喹诺酮类 Š 主要经肾消除，消除半衰期延长，血浓度增高 诱发精神病发作、癫痫及昏迷等一系列青霉素脑病 大剂量青霉素时，需根据肌酐清除率减少剂量，或延长 给药间隔时间。 Š 日剂量>2 000 万单位→少尿、无尿及血液尿素氮升高， 发生间质性肾炎，导致肾小管坏死。 Š 保泰松延长青霉素的半衰期 Š 给过多剂量含钠青霉素→钠过多 Š 羧苄西林或替卡西林时，需避免低血钾 Š 所有头孢菌素都会抑制肠道菌群产生维生素，干扰维生 素循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，具有潜 在的致出血作用。 ƒ 头孢哌酮：致出血倾向明显——含硫甲基四氮唑侧链 Š 阿司匹林/华法令 + 头孢菌素类药物抗感染 ƒ 需密切监测凝血酶原时间的变化 Š 头孢唑啉、头孢环己烯时，可引起高血药浓度，这可能 是由于肾功能减退及组织灌注缓慢而半衰期延长所致。 Š 头孢菌素亦可对肾脏功能产生损害，严重者可发生肾小 管坏死和急性肾功能衰竭等症状。 Š 主要由肾排泄，均有不同程度的肾毒性和耳毒性，老年 人更易发生，应慎用此类药物。必须用时 ƒ 采用每日一次的给药，以减小其耳肾毒性 Š 老年人水分↓ 、肾单元↓ 、肌酐清除率↓ 、肾排泄率↓ Š 老年人的高频听力渐衰，对耳毒药物更为敏感，特别是 有肾功能衰竭的老年患者 Š 避免合用呋塞米、依他尼酸、顺铂等耳肾毒性药物 Š 进行性帕金森病患者用庆大霉素时，使神经症状恶化 Š 脂溶性药物，组织渗透力强，脑脊液中浓度高， Š 竞争性抑制脑内氨基丁酸与其受体的结合，减少其从自 主神经末梢释放，增加中枢神经系统的兴奋性。 Š 老年人肾清除药物的能力降低，静脉滴注喹诺酮类药 物，容易出现精神紊乱或中枢神经系统兴奋等不良反 应，发生率较年轻人高。 Š 老年人使用降压药，注意两类副作用：一是体位性低血压，二是中 枢神经抑制。 Š 老年人周围静脉张力低，对压力感受器反应不敏感，易发生体位性 低血压。 Š 因此在应用有些药物时应慎重，如可乐定、甲基多巴、胍乙啶、利 血平等。 Š 老年人最好不要用利血平，因其能加重老年人的抑郁症状，产生自 杀意念。 Š 老年人对血管紧张素转换酶抑制剂一般耐受良好，但肾功能不良时 慎用，以免引起肾功能衰竭或血钾过高 Š 噻嗪类与髓袢类利尿药均经肾脏排泄，其清除率在老年人可能减低 Š 老年人肾功能减退，噻嗪类的疗效减低，但不良反应增加，易失 钾，还常有失水和低血压。 Š 老年人用利尿药时，剂量应适宜，需定期测定血清电解质，注意体 位性血压的改变。 Š 由于利尿药易引起电解质及代谢方面的不良反应，故一般不用作降 压首选的单一治疗。用药可与转换酶抑制剂ACEI、钙拮抗剂或受体 阻滞剂配合使用。 Š 利尿剂虽然可以降压，但不可利尿过猛，否则容易引起有效循环血 量不足和电解质紊乱。 Š 地高辛治疗充血性心力衰竭，2/3 经肾、1/3 经肝胆排出 Š 地高辛治疗窗窄，毒性反应常见，监测地高辛血药浓度 老年人的地高辛血浓范围可适当降低(<2.0 ng/ml ) Š 地高辛与很多药物合用时有相互作用，发生血液浓度的降低或升 高，导致疗效降低或中毒。 ƒ 地高辛+抗酸剂时，地高辛的吸收↓，强心作用↓ ƒ 地高辛+噻嗪类/髓袢利尿剂时→低血钾→洋地黄中毒 ƒ 地高辛+普萘洛尔时 →房室传导阻滞→心动过缓 Š 老年人肾小球滤过率减低，故所需的维持量比年轻人小，应视肾功 能而定。 Š 奎尼丁：老年人的总清除率比年轻人减少35% ，但分布容积和蛋白 结合力无差异，维持量应减少。 Š 利多卡因：老年人的半衰期比年轻人长，因老年人的分布容积大， 血清清除率无差别。建议采取低滴注速率，必要时监测血药浓度。 Š 普鲁卡因胺与丙吡胺：均经肾脏排泄，故其剂量应略减少 Š 普罗帕酮：同剂量所得平均血药浓度比年轻人高，心电图与心传导 异常发生率也较高，故老年人的剂量宜减少，一般以每天450mg 左 右为宜。 Š 老年人肝血流量↓，对主要由肝脏清除的β受体阻滞剂的清除率↓，稳态血药 浓度↑。 Š 老年人肾小球滤过率↓→主要由肝脏清除的β受体阻滞剂清除↓→半衰期延 长， Š 老年人的β1 受体的结合力↓→β受体阻滞剂对β1 肾上腺素能受体的阻滞作 用↓.故要达到与年轻人相同的β1 受体的阻滞作用，需要增加剂量。 Š β受体阻滞剂药代动力学变化受药效动力学变化的抵消，实际应用中无需调 整剂量。老年高血压病人口服β受体阻滞剂时，应从常规剂量的1/4~1/8 开 始服用。 Š 水溶性的阿替洛尔和纳多洛尔：主要经肾排出，适合于有肝病或需尽量减 少中枢神经系统副作用的病人 Š 亲脂性的普萘洛尔和美托洛尔：主要经肝排出，适合于有肾病或曾发生过 心肌梗塞的患者，可降低再次梗塞或死亡的危险。 Š 普萘洛尔副作用增加如头痛眩晕心动过缓低血压嗜睡心脏传导阻滞等。 Š 由于β受体阻滞剂具有使平滑肌痉挛、心脏抑制作用、失眠、抑郁和干扰胰 岛素的敏感性、掩盖低血糖症状、引发体位性低血压等不良反应，使其在 老年人中的应用受到一些限制。 Š 与任何可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集功能降低 的药物合用,可有加重凝血障碍及引起出血的危险。 Š 长期或经常服用解热镇痛类药物，可引起多种不良反应和药源性疾 病，如常服去痛片可引起粒细胞减少、肾功能损害、血红蛋白变性 和过敏反应等，且可产生依赖。 Š 老年人半衰期延长的解热镇痛药：乙酰氨基酚、吲哚美辛、保泰松 Š 老年人半衰期不变的解热镇痛药：布洛芬、噻洛芬酸 Š 萘普生则因老年人的蛋白结合力低，同剂量的血药浓度老年人比年 轻人高1 倍，易发生毒性反应。 Š 阿司匹林+庆大霉素等氨基糖甙类抗生素合用，耳毒性加重 Š 阿司匹林+胰岛素口服降糖药合用，降糖作用增强 Š 阿司匹林+甲氨喋呤合用，后者的肾脏排泄减少，血药浓度升高， 毒性增强； Š 阿司匹林+糖皮质激素合用，或服药期间饮酒，可加重消化道粘膜 的损害； Š 阿司匹林+利尿药合用，可降低后者的利尿作用。 Š 阿司匹林的血药峰浓度达峰时间曲线下面积，均随年龄而增大。阿 司匹林诱发的胃损害也与年龄相关。 Š 老年人容易出现氨茶碱中毒：烦躁呕吐忧郁记忆力减退定向力差心律 紊乱血压急骤下降等现象，乃至死亡。 Š 静脉注射速度过快或浓度太高，可引起心悸、惊厥等严重反应 Š 急性心肌梗死、低血压、甲状腺机能亢进的老年病人禁用 Š 老年人应用氨茶碱开始小剂量试用，仔细询问氨茶碱的用药史，一旦 发现有胃部不适或兴奋失眠，可用地西泮、胃舒平等药物来对抗，或 停药。 Š 氨茶碱主要就是通过肝药酶CYP1A2 代谢，当与C Y P 1 A 2 酶抑制 剂例如环丙沙星等喹诺酮类抗生素联合用药时，适当减少茶碱给药剂 量或调整给药间隔，并密切监测茶碱血药浓度，以避免茶碱血药浓度 过高而引起的毒副作用。