甲状腺癌分子靶向治疗进展

甲状腺癌分子靶 向治疗进展 于洋， 高明 天津医科大学附属肿瘤 医院甲状腺颈部肿瘤科 ，天津 300060 Molecular targeted therapy in thyroid carcinoma 于洋，等 甲状腺癌分子靶向治疗进展 《综述 ·讲座l yU Yang．GAOM ing Department of Thyroid and Neck Tumor，Tianjin Cancer Institute and Hospital，Tianjin 300060，P．R．China 【摘要】 目的 ：总 结近年 来国 内外甲状腺 癌分子靶 向治疗方面 的进展 。方法 ：应 用 Medline及 CHKD 期刊全文数据库 ，以“甲状腺癌 和分 子靶 向治疗”等 为 关键词检 索 2002—01～2007-10相 关 甲状腺 癌 分 子靶 向治疗 的文献 。对资料 进行初 选 ，选择 甲状 腺 癌发 病分 子机 制 、分 子靶 向治 疗药物 作用机 制 、治 疗效果和毒副反应评价方面的文献。纳入标 准： 1)甲状腺癌分子病因学研究；2)甲状腺癌分子靶向 治 疗药物作 用机制研 究；3)甲状腺 癌分 子靶 向治疗 疗效评价 的研 究；4)甲状腺 癌 分子靶 向治疗发展 方 向的研究。粗选有近百篇关于甲状腺癌分子靶 向 治疗方面的文章，根据纳入，精选 42篇文献， 最后纳入 分析 22篇 文献 。结果 ：小分 子 多靶点 酪 氨 酸激 酶抑 制剂范得 他尼治疗 晚期 甲状腺 髓样 癌 ， 索拉 非尼治疗晚期甲状腺 乳 头状 癌 ，羟胺类 口服组 蛋 白去 乙酰酶抑 制 剂 SAHA 治疗晚期 甲状腺 癌 均 取 得一定效果 ，利 用选择性 C0X一2抑制剂塞 来昔布 治疗晚期分化 型 甲状腺 癌 未取得 满 意疗 效。而 更 多的，1名床 实验如 AMG 706治疗分化型 甲状腺癌 和 甲状腺 髓样癌 以及 利 用伊 马替 尼治 疗 甲状腺 未 分 化 癌的，】缶床 试验正在进行 。结论 ：甲状腺癌 分子靶 向治疗显示出良好的前景，有望成为治疗的发展方 向之一。 中华肿瘤防治杂志，2008，15(8)：632—634 ~ABSTRACT] OBJECTIVE：To review the recent ad— vances of molecular targeted therapies in thyroid carcino— ma．METHODS：The data of molecular targeted therapies in thyroid carcinoma was searched from 2002—01 tO 2007—10 in Medline and CHKD．The 1iteratures mainly include the molecular etiology of thyroid carcinoma， therapeutic and side effects of multikinase inhibitor．Key words were thy— roid carcinoma and molecular targeted therapy． Selection standard：1)the molecular etiology of carcinoma． 2)the mechanism of molecular targeted therapy． 3)therapeutic and side effects of molecular targeted therapy．4)develop— ment direction of molecular targeted therapy． About 100 literatures were reviewed and according tO the selection standard 22 were refined lastly． RESULTS：The study of Vandetanib in advanced medullary thyroid carcinoma，Sor— afenib in advanced papillary thyroid carcinoma and SAHA in advanced thyroid carcinoma all show good results．Cele— coxib iS not effective in the treatment of advanced differen— tiated thyroid carcinoma．The phase II study of AMG706 in advanced thyroid carcinoma and Imatinib in undifferentiated thyroid carcinoma are ongoing．CONCLUSION：Molecular targeted therapy represent an exciting field in the treatment of thyroid carcinoma． C ，C ncer Prev Treat，2008，15(8)：632— 634 【关键 词】 甲状腺肿瘤／药物疗法 ；抗肿瘤 药／治疗应用 ；综述 文献 [KEYWORDS] thyroid neoplasms／drug therapy；antineoplastic agents／therapeutic uses；review literature 【中 靼 劈 粪：焉 R|；『 3 【鬻黻棵i{il；I嘲： 褰霉鞭 号l】 l 蘩3 蒸 ： 辫畦☆蒜》 鞲 嘲 臻 g一穗 甲状腺癌是人体内分泌系统最常见的恶性肿瘤， 在世界范围内发病率呈上升趋势。尽管多数甲状腺癌 患者可通过手术治愈 ，但对晚期 甲状腺癌 ，目前仍缺少 【第一作者简介】 于洋，男，天津人 ，硕士，主治医师，主要从事 头颈肿瘤的基础和临床研 究工作 。 Tel：86—22—23340123—3121 E—mail：nkyuyang：@126．corn 【通讯作者简介】 高明，男，天津人，博士，教授，主要从事头颈 肿瘤 的基础 和，临床研 究工作 。 Tel：86—22—23340123—3121 E-mail：Gming68@yahoo．com．cn 有效治疗方法。一些分子靶 向药物正在进行治疗甲状 腺癌的临床试验 ，并显示出良好的前景。 1 甲状腺癌治疗靶点 甲状腺癌分子生物学研 究进展是靶 向治疗 的基 础 ，大多数 甲状腺癌属单克隆基因选择 的恶性肿瘤 ，其 中与甲状腺癌发病密切相关 ，较 具有代性的基因主 要包括鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1癌基因(v— raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1， 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华肿瘤防治杂志 2008年 4月第 15卷第8期 CHIN J CANCER PREV TREAT，April 2008，Vo1．15 No．8 BRAF)和 RET 基 因(rearranged during transfection， RET)等。 BRAF基因属于 RAF基 因家族 ，位于 7号染 色 体 ，编码一种丝／苏氨酸蛋白激酶。RAF丝／苏氨酸蛋 白激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶／细胞外信号调 节激酶(mitogen—activated protein kinases／extrace11u— lar signal—regulated kinase，MAPK／ERK)途径 的入 口 处 ，它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接 ，调 节细胞的生长和发育。这条途径的持续激活将最终导 致肿瘤 发 生。在 大约 44 的 甲状 腺 乳头 状 癌 和约 24 的 甲 状 腺 未 分 化 癌 中 会 发 生 BRAF 基 因 突变 。 RET基因定位 于 10号染色体 ，编码一种属于酪 氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋 白。此跨膜蛋 白的胞内 区包含有酪氨酸激酶 区域 ，胞内区所含的酪氨酸残基 在受体和配体结合后能 自动磷酸化。RET基 因特异 位点的点突变可 以增强 RET蛋 白的转化 能力，激发 酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生 过度以致形成髓样癌 。统计 表明约 95 的遗 传性 甲 状腺髓样癌和 70 的散发性 甲状腺髓样癌是 由 RET 基因突变引起 ]。RET基 因的重排 突变与 甲状 腺 乳头状癌的发生关系密切 ，是其特异性分子标志之一， RET基因5 端的跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区可与 不同异源基因重排形成 RET／PTC基 因，该类型重排 使 RET基因的启动子改变，从而激活该基因。根据 重排位置的不同，目前至少已鉴定出 11种 RET／PTC 基因，统计表明，在 30 ～40 的 甲状腺乳头状癌患 者可以到 RET／PTC基因的重排突变 ]。 分子靶向治疗 中广义的分子靶点包括了参与肿瘤 细胞分化、周期、凋亡 、细胞迁移、浸润行为、淋 巴转移 和全身转移等过程 ，从 DNA到蛋白／酶水平 的任何细 胞分子。因此与肿瘤新生血管有关的靶点如血小板源 性生 长 因子受 体 (platelet—derived growth factor re— ceptor，PDGFR)、表 皮 生 长 因 子 受 体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)、血 管 内皮生 长因子 受 体 (vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR)和环氧合酶一2(cyc1ooxygenase一2，COX一2) 等，以及在甲状腺癌等多种恶性肿瘤中广泛表达的基 因如 P53基因等 ，都是可能的治疗靶点。 2 分子靶向治疗药物 分子靶向治疗药物按本身性质特点主要分为单克 隆抗体和小分子化合物两类 ，依据 甲状腺癌分子生物 学特点 ，目前已有多种分子靶 向药物进入临床试验，主 要为小分子化合物。 2．1 范得他尼 范得他尼(vandetanib)为 口服 的小分子多靶点酪 氨酸激酶抑制剂，2006年 2月，FDA 已经给予该药物 治疗晚期 甲状腺髓样癌快速审批资格 。范得他尼一方 面抑制 了肿瘤 的始动 因素 RET酪氨酸激酶 ，另一方 面抑制了与肿瘤 血管新生有 关的 EGFR和 VEGFR 等 ，从理论上讲 ，是 比较理想的治疗 甲状腺癌的药物 。 目前利用范得他 尼治疗晚期遗传性 甲状腺髓样 癌的 008号研究正在进 行 当中，在 11例 可评价 的患者 当 中，2例患者部分缓解，9例患者疾病稳定 ，血清肿瘤标 志降钙素 和 癌胚抗 原 分别 较基 线值 下 降 了 72 和 25 9／6，在进一步试验 中将观察其对 甲状腺乳头状癌的 疗效 。 2．2 索拉非尼 索拉非尼 (sorafenib)同样具 有双 重的抗 肿瘤作 用，一方面通过 与 BRAF激酶 区域 的结 合，关闭该激 酶使之进入非活性状态，阻断 RAF激酶信号传导途 径，抑制靶细胞 DNA合成和细胞增殖 ；另一方面通过 抑制 VEGFR和 PDGFR等面阻断肿瘤新生血管 的生 成。在索拉非尼治疗晚期甲状腺乳头状癌的 Ⅱ期试验 中，根据 RECIST评价标准，16位接受治 疗的患者中 1位 患 者 治 疗 效 果 达 到 部 分 缓 解 ，8例 患 者轻 微 缓解l3 。 2．3 SAHA SAHA (suberoy1an．1ide hydroxamic acid)属羟胺 类 口服组蛋 白去乙酰酶抑制剂 (histone deacetylase， HDAC)，近年的研究结果显示抑制组蛋白去乙酰酶活 性可抑制细胞的生长和诱导分化，在一些细胞中产生 抗癌作用 “]。Ringel等 报道了 SAHA治疗晚期甲 状腺癌的Ⅱ期临床试验结果 ，在 14例可评价 的患者当 中，根据 RECIST评价标 准，其 中 10例(7例乳 头状 癌 ，3例髓样癌)病情稳定 ，这其 中 3例乳头状癌患者 血清甲状腺球蛋白水平下降>25 ，而甲状腺髓样癌 患者血清降钙素水平无明显变化。 2．4 塞来昔布 塞来昔布(celecoxib)是选择性 COX一2抑制剂 ，可 抑制肿瘤新生血管生成 ，塞来昔布治疗晚期分化型甲 状腺癌的 Ⅱ期试验未取得满意疗效 ，32例接受治疗的 晚期分化型甲状腺癌患者只取得 1例部分缓解 ，1例 疾病稳定的治疗效果[1 。 目前尚有其他一些试验正在进行当中，AMG 706 也是一种针对新生血管的小分子多靶点酪氨酸激酶抑 制剂 ，其作用靶点包括 VEGFR和 PDGFR等。利用 AMG 706治疗分化型 甲状腺癌 和甲状腺髓样癌 以及 利用伊马替尼(imatinib)治疗 甲状腺 未分化癌的临床 试验正在进行m 引。值得 注意的是国产药物重组人 p53腺病毒注射液 (rAd—p53)也进行了治疗 甲状腺癌 的尝试 。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 634 · 3 结语 晚期甲状腺癌难于彻底切除，且多对放化疗不敏 感 ，分 子 靶 向 治 疗 有 望 成 为 治 疗 的 发 展 方 向 之 一 _1 。 但 目前甲状腺癌的分子 靶向治疗 多以抑制 肿瘤新生血管为主，针对甲状腺癌特异性基因突变的 治疗较少 ，尚未能做 到“标本兼 治”。甲状腺癌分子靶 向治疗的进一步发展有赖于从分子和细胞水平弄清楚 各个靶点的具体结构功能和它们在甲状腺癌发生发展 过程中的作用，并针对这些靶点尤其是关键靶点开发 新药，做到针对若干关键基 因的多药联合治疗l2 。同 时还应注意的是：虽然大部分甲状腺癌可能源于单一 基因突变，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，即 存在遗传的异质性 ，随着肿瘤生长 ，可能带来新的基 因 突变，每一个患者都有与众不同的独特的基因谱，需要 根据每一位患者个体基因组结构特征量体裁衣 ，设计 出针对这个患者的独特和有效 的治疗，作到真正 的“个体化治疗”。 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 【参考文献】 Xing M．BRAF mutation in thyroid 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