肾癌靶向治疗临床研究现状

美围困家综合癌症刚络制定的2∞8年版 《肾癌诊治指南》中推荐将舒 尼替尼可作为晚期肾癌的一线或 ：： 线治疗州药；推荐将索拉非尼可作为部 分患者的 ‘一线治疗或背所有恐嚣的一线治疗用药；推荐将t e弼s o¨ 衄us明 于转移性肾癌危险因素评分岛危患者的 线和 二线治疗用药；推荐将 伐 ．抗联合lFN一。作为晚期肾癌的一线或一线治疗州药 中国医学科学院 北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科 毕新刚 马建辉 教授 [中图分类号]R737．11[文献标识码]A [文章编~-]1671—945X(2008)10—0076—04 近年来随着对肾癌分子机理认 识的不断深入，不断有新的分子靶 向治疗药物用于晚期肾癌的治疗。 美国FDA已经批准了索拉非尼、舒 尼替尼、贝伐单抗联合干扰素一a 和Temsirolimus 4个靶向治疗药物 用于晚期肾癌的治疗，这4个药物 的主要作用靶标见表1。以下就上 述药物以及正在进行研究的肾癌靶 向治疗药物的临床研究作一综述。 索拉非尼 索拉 非 尼是一 种 口服小 分子 多激酶抑制剂，其可对Raf一1的 丝氨酸／苏氨酸激酶活性产生很 强的抑制作用，并可抑制血管内 皮生长 因子受体 (VEGFR)一2、 VEGFR-3、血小板源性生长因子受 体 (PDGFR)一 、FLT-3~ffc—KIT等 的酪氨酸激酶活性。 TARGET (InvestigatorS in the Treatment ApproacheS in Renal Cancer Global Evaluation Tria1)研究是目前全球最大的转 移性肾癌多中心、随机、双盲、安 慰剂对照Ⅲ期临床研究 (Escudier B，Eisen T，Stadler WM， et a1． 2007)。其结果表明，索拉非尼治 抗血管生成主要靶标 抗细胞增殖主要靶标 VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FL卜3 CSF一1R 舒尼替尼 贝伐单抗 疗的客观有效率为10％，临床获益 率高达84％。与安慰剂比较，索拉 非尼可显著延长转移性肾癌患者 中位无疾病进展生存期 (progress free survival，PFS) (24周VS． 12周 ，P<0．000 O01)，并显著延 长总生存期 (overal1 survival， OS) (17．8个月 VS． 14．3个月， P=0．028 7)。常见的不良反应包括 腹泻 (43％)、皮疹 (40％)、手足 皮肤反应 (30％)、乏力 (37％)。 北 美 进 行 的 索 拉 非 尼 治 疗 晚 期 肾 癌 的 扩 大 临 床 试 验 (Advanced Renal Cel1 Carcinoma Sorafenib，ARCCS)，囊括了不符 合TARGET严格试验入组标准的晚期 肾癌患者，包括≥65岁的患者、非 透明细胞癌患者、脑转移患者等， 临床试验环境更贴近于临床实际 状况，其结果更具临床参考价值 (Knox JJ，Figlin RA，Stadler wM，et a1．2007．)。在所有接受 索拉非尼治疗的患者中，无论是一 线、二线还是二线以上治疗，索拉 非尼都显示出一致的临床获益率， 分别高达84％、83％~84％。肾癌脑 转移的患者接受索拉非尼治疗过程 中无脑出血。此外，进入该研 究延长试验的一线治疗患者PFS亦 获得显著改善，长达35．1周。 Beck等 (Beck J，Procopio G， Verzoni E，et a1．2008．)总结了 欧洲l1个国家开放、非对照索拉非 尼治疗1 155例晚期肾癌的临床经验 (EU-ARCCS)，结果与TARGET研究 相似。 孙燕院士发起 的索拉非尼在中 国治疗晚期肾癌的开放、多中心、 非对照临床研究 (IIT)评价了其 在中国人群中的疗效和安全性 (Sun Y，Na YQ，Yu SY，et a1．2008)。 结果显示在57例可评价疗效的患 76 l中国处方药 2008 10 No 79 者中临床获益率i2~I]84．21％，这与 控制率为68．4％，索拉非尼与低剂 治疗转移性肾癌fl~III期临床试验[F TARGET和ARCCS两项研究结果高度 量IFN—Q联合也可达到良好的疗效 (Motzer RJ，Hutson TE，Tomcza~ 一 致。客观有效率达到21％，高于 及安全性 (反应率=39．6％，肿瘤控 P，et a1．2007)，研究者报告的霜 TARGET的IO％~IARCCS的4％。中位PFS 制率=75．0％)。A组患者的乏力、 观有效率分别为47％(42％~52％) 长达47周，中位0s大于100周，优于 厌食和手足综合症等不良反应多 与12％(9％～16％)，而独立分析 TARGET和ARCCS研究观察到的结果。 于B组。该试验的观察终点为PFS和 机构得出的客观有效率分别为399 索拉非尼临床应用推荐剂量为 0s，尚在随访中。 (34％~44％)与8％(6％～12％)。 400 mg bid，一项索拉非尼治疗转 Tomasello等 (Tomasello L， 研究者与独立分析机构得出的箭 移性肾癌剂量递增II期临床试验表 Sertoli MR，Rubagotti A，et a1． 尼替尼与IFN—Q治疗组晚期。肾癌 明 (Amato RJ，Harris P，Dalton 2008)报告了索拉非尼联合吉西他 患者的PFS结果一致，分别为1] M，et a』． 2O07．)，剂量增至 滨 (GEM)治疗转移性肾癌的II期 (11～1 3)个月与5(4～6)个 800 mg／d bid可被很好地耐受，完 临床试验结果。GEM 800 mg／m。iv 月。舒尼替尼与IFN一Ⅱ治疗组治 全缓解率16％，部分缓解率39％，客 dl、8、15，28天为1个周期，索 疗晚期肾癌患者0s分别为26．4个 观缓解率高达55％，中位PFS达8．43 拉非尼400 mg bid。疾病控制率为 月与21．8个月，排除IFN一。治疗组 个月，提示在部分耐受良好的患者 53．996。Jeske等 (Jeske S， Tagawa 中接受其它治疗交叉所带来的 中可适当增加用药剂量，从而提高 sT，Milowsky MI，et a1．2008) 响因素，2组患者的0s分别为26． 缓解率。Amato等 (Amato RJ，Jac 报告 了索拉非尼联合GEM和卡铂 个月与20．O个月 (P=0．032)。 J，Harris P，et a1．2008)也报 (CAP)治疗晚期肾癌的安全性和 2008年ASCO大会公布了其最新结果 道了索拉非尼剂量递增治疗转移性 疗效，MTD为口服索拉非尼200mg／m2 (Fig1in RA，Hutson TE，Tomczak 肾癌的II期临床试验结果，索拉非 bid，dl一21；GEM 750mg／ii12，dl、 P，et a1．2008)：舒尼替尼组的 尼400 mg bid dl一28，600 mg bid 8；CAP 415 mg／m bid，dl一14。不 中位PFS显著高于IFN—Q组 (1 1个 d29—56，d57起800mg bid，21例可 良反应均可被耐受，且疗效良好 月对4个月)，有效率显著高于后 评价疗效及毒副反应，大多数毒副 (PR 4例、SD 8例、PD 2fil1)。 者 (44％对l1％)；危险因素分层分 反应为l或2级。不同剂量给药，血 S o sman等 (S o sman JA， 析显示，舒尼替尼组和IFN—Q组无 清中药物浓度没有统计学差别。 Flaherty KT，Atkins MB，et a』． 危险因素者的中位PFS分别为14个 CR 14％、PR 19％、有效率33％(CR／ 2008)报告了索拉非尼联合贝伐单 月和8个月，有1～2个危险因素者 PR)、SB 62％、1例进展，中位PFS 抗治疗转移性肾癌的 I／II期临床 分别为9个月和4个月，有3个危险 7．7个月。 试验结果。结果显示，92％的患者都 因素者分别为4个月与1个月。 Bracarda等 (Bracarda C， 有不同程度的肿瘤缩小，PR 54％、 Hariharan等 (Hariharan S， Porta C，Boni A，et a1．2007) SD 38％、PD 8％，中位PFS为14个 Szczy1ik C，Porta C，et a』． 报道 了索拉非尼联合 Q一干扰素 月。MTD出现在索拉非尼 200mg qd+ 2008)报道了舒尼替尼扩大临床试 (IFN—Q)的II期随机对照临床试 贝伐单抗5mg／kg q2w剂量组中。 验中伴有脑转移的-肾癌患者治疗结 验结果。病例选择标准为转移性。肾 果。H服舒尼替尼5O mg／d，连续 透明细胞癌、已行姑息性肾切除、 舒尼替尼 用药4周 、 休息2周为一周期。中位 ECOG状态评分0～2分、无脑转移、 舒尼替尼 (sunitinib)是口 治疗期间为4 ． 3月，lO2例 (34％) 未接受过全身治疗及有可测量病 服的小分子羟基吲哚类酪氨酸激 患者治疗期 I"q需要舒尼替尼减 灶。患者随机分为A组和B组，两组 酶抑制剂，抑制靶点有PDGFR—Q、 量，196{~0(66％)中断治疗 ， 81ffi] 均口服索拉非尼400 mg bid，AN PDGFR—D、VEGFRl、VEGFR2、 (27％)由于缺乏疗效停药 ， 19ff'] 同时使用IFN一0 9 MIu皮下注射， VEGFR3、c—KIT、Flt3、CSF—IR*U (6％)由于出现严重不良事件停 37X／N，B组使用IFN～Q 3MIU)5~ RET，从而发挥抗血管生成和抗肿 药。l92例脑转移患者的资料可用 注射，5次／周。A组和B组患者治疗 瘤活性。舒尼替尼的中文商品名为 作疗效分析，PR 11％，SD 51％ 。 217 的反应率统计学无显著差异，两 索坦。 例既往接受过细胞因子治疗和58例 组患者总的反应率达33．7％，肿瘤 在舒尼替尼与IFN—o对照一线 既往无细胞因子治疗患者的中位 Journal of China Prescription Drug 2008 10 No 79 I 77 ，c —— 由同在¨ 日 疬士 E PFS分别为5．6个月、5．3个月。0s为 LDH>1．5倍正常值高限；②HGB<~ 机、对照、双盲 III期临床试验 9．5个月。有1例治疗期间出现脑出 常值低限；⑧校准血钙>10 mg／dL (AVOREN)结果。入组条件为肾透 血，4例出现癫痫。 (2．5 mmol／L)；④初始诊断与开 明细胞癌术后存在转移的患者， 在二线治疗方面，George等 始全身治疗的时间小于1年；@KPS KPS≥70、有可测量病灶、未接受 (George DJ，MichaelSOn MD， 评分≤70；⑥转移灶>／2个。 过全身治疗、无脑转移及脊髓压 Rosenberg JE，et a1． 2007) Wood等 (Wood L，Bukowski 迫、未 口服抗凝药物及无凝血功 报告 了舒尼替尼治疗 贝伐单抗 RM，Dreicer R，et a1．2008)总 能障碍，共入组649例患者。患者 (Bevacizumab，BEV)治疗失败的 结了应用TEM治疗抗VEGF靶向治疗 被随机分为联合治疗组和IFN—Q对 转移性肾癌的II期临床试验的结 失败后转移性肾癌的安全性和疗 照组，联合治疗组患者接受IFN～a 果：PR 23％、SD 57％、中位PFS为 效。TEM中位剂量强度21 mg／周，3 9MIU，3次／周，最长不超过1年， 30周，两药无交叉耐药性。另一项 例患者由于不良反应中断治疗。sD 并使用BEV 10 mg／kg静脉滴注 1 舒尼替尼二线治疗细胞因子治疗失 47％、PD 47％，1例不能评价疗效， 次／2周，IFN—o对照组则给予相同 败的转移性肾癌的II期临床试验显 中位PFS 5个月。主要的不良反应 剂量的IFN—a及安慰剂治疗。所有 示 (Rosenberg Jg，Motzer RJ， 为贫血 (89％)、疲乏 (79％)、高 患者均可耐受联合治疗，治疗组患 Michaelson in，et a1．2007)， 甘油三酸酯血症 (74％)、高血糖 者PFS显著高于对照组 (10．2个月 有效率为45％，中位PFS为22．3个 (74％)、血肌酐升高 (58％)、皮 vs．5．4个月，P2级的HG和 共 匕 用法为25mg)J~．N250mL生理盐水， HC，需要药物治疗，未发现HG或HC 除上述FDA批准的靶 向治疗 30～60分钟静脉滴注，每周重复， 与患者的0s或PFs相关。 药物外，还有一系列的肾癌靶向 直至进展。治疗预后差的晚期肾 治疗药物正在研究中。包括激酶 癌患者(Hudes G，CardUCCi M， 贝伐单抗联合a一干扰素 抑制剂paz。Panib、axitinib、 Tomczak P，et aj．2007)，有效 贝伐单抗 (Bevaci zumab， lapatinib、erlotinib等，口服 率9％，疾病控制率49％，与IFN—Q BEV)是VEGF的单克隆抗体 。 m-TOR抑制剂eVerolimus，人工合成 组比能显著延长0S(10．9fl vs．7．3 E s cudi er等 (E s cud i er B， 的小分子沙立度胺、CAI，鲨鱼软 月)。主要不aKKY,~ 、胃肠 Pluzanska A，Koralewski P， 骨提取物AE一941，血小板凝血酶敏 道反应、外周水肿、贫血、血糖 et aj． 2007)报告了BEV联合 感蛋白类似物ABT一510等。 升高、高脂血症。具备以下3个或 IFN—a与安慰剂+ IFN—a一线 Pazopanib(GW786034)是以 以上特征为预后较差的患者：① 治疗转移性 ’肾癌 的多中心、随 VEGFR、PDGFR、c—KIT为靶点的 78 f中国处方药 200810 No 79 口服血管生成抑制剂 。HutSon等 (Hutson TE，Davis ID，Machiels JH，et a1．2008)进行 了一项 II 期临床试验。Pazopanib 800 mg qd，治疗225例转移性 肾癌 ，l2周 后研究者与独立分析机构分别评 价 。CR、PR、SD、PD、不能评价 疗效的病例数分别为2(0．9％) 与3 (1．3％)、74 (32．9％)与 75 (33．3％)、95 (42．2％)与 10l(44．9％)、37(16．4％)与 24(10．7％)、17(7．6％)与22 (9．8％)，客观有效率以及PFS 分别为33．8％与34．7％、9．9个月与 1 1．9个月，起效时间以及疗效维 持时间分别为11．9周与12周、71周 与68周。发现治疗12周时血清中 sVEGFR2水平水平降低与疗效显著 相关。另一研究，在先前细胞因子 治疗无效或BEV治疗失败的60{~J转 移性肾细胞癌患者中，PR 40％、SD 42％，疾病控制率达82％。 Rini等 (Rini BI，W¨ ding GT，Hudes G，et a1．2007)报告了 Axitinib(AG一013736)治疗索拉非 尼治疗失败的转移性肾癌的多中心 开放II期临床试验的结果。共有62 例患者，PR 14％、SD 36％，21％的患 者由于不良反应出组，共有57％的 患者出现不同程度的肿瘤缩小，中 位PFS超过7．1个月。 Evero1 imus(RADO01)是 一 种 口月艮m—TOR抑带0齐0。MotZer等 (Motzer RJ，Escudier B，Oudard S，et a1．2008)报道 了Everolimus 联 合 最 佳 的 支 持 治 疗 (b e s t supportive care，BSC)与安慰剂 联合BSC治疗一线治疗失败的转移 性肾透明细胞癌的多中心、双盲、 随机对照III期临床试验结果。多激 酶抑制剂 (索拉非尼、舒尼替尼或 两者序贯)治疗失败，或贝伐单 抗 、细胞因子治疗失败后6个月以 内的转移 性肾透 明细胞癌 患者 ， 272例Everol imus+BSC，138例安慰 ~+BSC。有191例患者可评价PFS。 Everol imus治疗组中140例 (51％) 患者可继续治疗 ，中位治疗时间为 95天，31％患者因PD而中止治疗， PR1％、SD 63％、PD 20％，中位PFS 4．0个月。安慰剂组3off0(22％)患 者可继续治疗，中位治疗时间为57 天，73％的患者因PD中止治疗，本 组无PR病例，sD 44例 (32％)、PD 63例 (46％)、中位PFS 1．9个月。 Everol imus是第一个多中心、随机 对照临床试验证实可以延长多激酶 抑制剂治疗失败肾癌患者PFS的靶 向治疗药物，但在应用Everol imus 治疗期间的患者需要支持治疗。 鉴于以上4个肾癌靶向治疗方 案的III期临床随机对照研究结果， 美国国家综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network， NCCN)制定的2008年版 《肾癌诊治 指南》中推荐将舒尼替尼可作为晚 期。肾癌的一线或二线治疗用药；推 荐将索拉非尼可作为部分患者的一 线治疗或者所有患者的二线治疗用 药；推荐将tems irol imus用于转移 性肾癌危险因素评分高危患者的一 线和二线治疗用药；推荐将贝伐单 抗联合IFN—a作为晚期肾癌的一线 或二线治疗用药。 欧洲泌尿外科协会 (European Association of Urology，EAU)制 定的2008年版《。肾细胞癌诊治指南》 推荐将舒尼替尼用于低危及中危转 移性肾癌患者的一线治疗；推荐将索 拉非尼作为转移性肾癌的二线治疗； 推荐temsirolimus作为转移性肾癌 危险因素评分高危患者的一线治疗 用药；尚未推荐贝伐单抗联合IFN—a 作为晚期肾癌的治疗

方案

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。 由于目前在我国仅有索拉非尼 治疗晚期肾癌的疗效以及安全性 得到了确认，所以在中华医学会泌 尿外科学会制定的2008年版 《肾 细胞癌诊治指南》中仅推荐将索 拉非尼作为转移性肾癌的一一线和 二线治疗；尚未推荐将舒尼替尼、 temsirolimus、贝伐单抗联合IFN—Q 作为晚期肾癌的治疗方案，待国内 相关研究结果得到证实后，再对 《肾 细胞癌诊治指南》进行修订。 靶向治疗方案的出现为晚期。肾 癌带来了新的希望，已报道的4个靶 向治疗方案治疗晚期肾癌的临床疗 效及安全性较传统治疗方案有显著 的进展，但在4个靶向治疗方案的临 床研究结果中存在的最大问题是cR 率低，需进一步探寻个性化地选择 靶向治疗药物、最佳的剂量和疗程 以及联合治疗方案，以提高治愈率。 已报道的靶向治疗联合细胞因子、 靶向治疗联合化疗、靶向治疗药物之 间的联合以及索拉非尼增量治疗方 案治疗晚期。肾癌的临床研究结果显 示出更好的临床疗效，可能是未来 晚期肾癌治疗研究的发展方向。■ 专家简介 ■ 马建辉，中国医学科学院 肿瘤医院泌尿外科主任医师， 硕士生导师。现任中国医学科 学院肿瘤医院泌尿外科科副主 任， 《中华泌尿外科杂志))常 务编委，教育部归国人员科研 启动基金评审专家，中国老年 学学会老年肿瘤专业委员会常 委， 抗癌之窗 杂志编委， 中国 ((肾癌诊治指南))编写组 组长。研 究方向：泌尿及 男性 生殖系肿瘤的诊断及治疗。 ol~rnal。 Ciuna Frescfiption Drug 200S 10 No 79 l 79