索拉非尼治疗肝癌肝移植术后复发患者临床观察

现代肿瘤 医学 2008年 8月 第 16 雀第墨期 索拉非尼 治疗肝 癌肝 移植术后复发患者临床观 察 ? 1367 ? 王 旭 庚 ， 曹星梅 ， 张 王 刚 ， 黄 芳 ， 赵 万 红 ， 王 建利 T he effec~ ofsorafeinibon the recurrenthepatocellularcarcinom a afterlivertransplanta- tion W A N G X u — geng， C A O X ing — m ei，Z H A N G W ang — gang， H U A NG F ang，Z H A O W an — hon g， W A NG J ian — li T he H em atology D epartm ent ， m S econd H ospitalofX i?m J iaoto~ U niverity ， X ihn 710004 ， C hina ． 【A bstract】 O bjective ：T o explore the e~ ets ofsorafeinib on the recurrent hepatoeellular carcin om a after liver transplantation ． M ethods ：T w o patients ofrecurrenthepatoeellular carcinom a after liver tran splantation have been giv - en sorafeinib4 00m g ? qd， liver， renalfu nction ， epigastrie zone C T ， F K S 06 blood drug level， H B V — D N A ， w ere ob— served． R esults ： T he liver fu nction of2 patients w as obvious im proved， epigastric zone C T didn otpro gressed． C on - ch sion ： S orafeinib can be used on the recu rrenthepatoeellular car cinom a after liver tran splantation ． 【K ey w ords】hepatocellular car cinom a ；liver tran splantation ；sorafeinib M odem O n cology2008， 16 (8)：1367 — 1369 【摘要 】 目的 ：探讨索拉非尼治疗原发性 肝癌肝脏移植术后 复发 的疗效 。 ： 报道 2 例原发性肝 癌肝脏移 植术后 复发 ， 癌组 织 广 泛 转 移 ， 予 索 拉 非 尼 4 00m g／日 ， 口 服 ， 服 用 前后 复查 肝 、 肾功 、 上 腹 部 C T 、 他 克莫 司 (F K 506 )血 药浓度 ， H B V — D N A 等指标 。 结果 ： 2 患者肝 功较服用前明显 好转 ， 上腹部 C T 较服用前无 明显 变 化 。 结论 ： 索拉非尼 可用 于治疗原发性肝癌肝脏移植术后复发 的患者 。 【关键词 】肝癌 ；肝移植 ；索拉非尼 【中图分类号 】R 735 ． 7 【文献标识 码 】A 【文章编 号 】1672 ～ 4 992 一 (2008)08 — 1367 — 03 原发性肝癌肝 脏 移植 术 后 复发 ， 癌组 织 广泛 转移 ， 无 法 进行二 次肝脏移植 及 介入 治疗 ， 化疗 效果 差 ， 我科 在 国 内首 次用索拉非尼 治疗肝癌患者肝移植术后 复发 2 例 ， 取得 良好 治疗效果 ，现报告如下 。 1 病例报告 例 l， 患者郭某 ，女 ，4 1 岁 ，15 年患慢性 乙 型病毒性 肝 炎 ， 接受干扰素和 中药治疗 。 2005 年 9 月 出现肝 区疼痛 ， 未予特 殊诊治 。 2006 年 2 月 出现 食欲不 振伴皮肤黄染 ， 作 B 超 和 C T 提示肝 占位性病变 ， 肝穿组织病理 报告 为肝细胞 癌 。 3 月 20 日在天 津某 医 院行肝 移植 手术治疗 ， 术后恢复 良好 ， 每 日 口 服他克莫司及 拉夫米定 治疗 ， 定 期 复查 肝 、 肾功 、 B 超 、 他 克莫司 (F K S 06)血 药浓度 ， 病毒定 量 (H B V — D N A )等指标 。 7 月感右上腹胀痛 ， B 超发现肝右后 叶 占位性病变 ， 行肝 动脉 D S A + 灌注化疗 + 栓 塞 术 。 8 月 B 超提示 门静 脉转移 ， 行 1 一 刀 治疗 。 1 1 月 B 超提示肝 内多发实性 占位 ， 行微波治疗 。 2007 年 2 月 C T 提示 双 肺 下 叶散在小结节 ， 肝 内多发 占位性 病变 ，大量腹 水 ， 肝 功 ：谷 丙 转 氨酶 ：14 5 IU ／L ， 谷 草 转 氨 酶 ： 120IU ／L ， T N M 分期为 Ⅲb期 ， 肝 功 能分级 C hild C ， 病危 。 予 索拉非尼 4 00m r／日 ， 口 服 ， 现 患 者右上 腹胀 痛 明显 减轻 ， 腹 水消失 ， 肝功 ：谷丙转氨酶 ：50IU ／L ，谷草转氨酶 38IU ／L ，2007 年 5 月 上腹部 C T 提示 与 2 月相 比无 明显 变化 (图 1 )， 肾功 【收稿 日期 】 2007 — 08 — 28 【作者单位】 西 安交通 大学第二 医 院血{瘦JI中瘤科 ，陕西 西安 71131304 【作者简介 l 王 旭庚(1973 一 )， 男 ， 陕西 西 安 人 ， 主治 医 师 ，在读博 士 ， 主要从事血 液病及肿瘤的治疗研究工 作 。 正 常 ， H B V — D NA 正 常 ，现患者病情稳定 。 图 1 服 用 索拉 非尼 前上 腹 部 C T 对 照 图 2 服 用 索拉 非尼 后 上 腹 部 C T 对 照 维普资讯 http://www.cqvip.com · 1368· 例 2，患者纪某，男，45岁，2006年 1月因右上腹疼痛，B 超和 CT提示肝占位性病变，肝穿组织病理报告为肝细胞癌。 3月4日在天津某医院行脏移植手术治疗，术后恢复良好，每 日E1服他克莫司治疗，定期复查肝、肾功、B超 、他克莫 司血 药浓度等指标。2007年2月 B超提示肝内多发实性 占位，肝 功：谷丙转氨酶：43IU／L，谷草转氨酶 27IU／L，TNM分期为 Ⅱ a期，肝功能分级 Child A，予索拉非尼400mg／日，口服。2007 年 5月上腹部 CT提示与 2月相比无明显变化。肝功：谷丙 转氨酶：33IU／L，谷草转氨酶 311U／L。肾功正常，现患者病情 稳定。 2 讨论 近年来对肝癌的研究集中在肿瘤信号通路和细胞因子 上，越来越多的资料显示 ，Raf激酶及其介导的 Raf／MEK／ ERK传导通路在原发性肝细胞癌的肿瘤进展及转移中起到 重要作用，而且与 VEGF、PDGF—B、表皮生长因子(EGF)及 转化生长因子 B(TGF—B)等生长因子密切相关。真核细胞 中均存在 Raf／MEK／ERK传导通路，其通过Ras、Raf、MEK及 ERK的特异性级联磷酸化将信号由外传人细胞核，多种肿瘤 细胞均有这一通路的上调。作为 Raf激酶的下游底物，激活 的MEK可使 ERK磷酸化 ，而ERK通过作用于多种底物可调 节细胞功能。一旦该通路被过度激活，细胞增殖的加速与细 胞生存期的延长便可导致肿瘤的形成及发展。临床研究发 现，VEGF、PDGF—B、表皮生长因子 (EGF)及转化生长因子 B(TGF—B)等生长因子一旦与其同源受体结合以后，即可通 过受体氨酸激酶自体磷酸化的方式激活 Raf／MEK／ERK传 导通路。Raf丝／苏氨酸激酶有三个同功酶(A— Raf、B— Raf与 C—Raf或 Raft)是 MAPK级联的第一类激酶，也是细 胞增殖及存活的关键调节因子 ，30％的人类肿瘤中可检测到 Raf激酶亚型信号通路的失调⋯。近来 已证明野生型 c— Raf不依赖于 MAPK信号系统，而通过与细胞凋亡及抗细胞 凋亡蛋白得直接作用来延长细胞存活时间。这些不依赖于 Raf激酶活性(即除蛋白磷酸化之外的作用机制)的直接 Raf 通路的失调激活亦可能在肿瘤生成和多种类型实体瘤的进 展过程中发挥作用 I2 。B—Raf的持续活化可由激活的致 癌突变 如 b—rafV600E突变 引起 ，该 突变 在 黑 色素 瘤 (63％) 及乳头状甲状腺癌(超过 50％)中非常普遍 。 野生型C—Raf在大部分人类实体肿瘤内极度活跃。常由于 上游致癌基因ras(主要是 k—ras)突变后持续活化所致；或 致癌基因并无突变的情况下，由于上游区生长因子和／或其 受体PTKs过表达所引发，常见于结直肠癌(45％)，肝细胞癌 (30％)，非小细胞肺癌(35％)。。 ，不伴有致癌基因突变情况 下的C～Raf极度活化常见于肾细胞癌(50％) ，肝细胞癌 (100％，30／30活检中) 。 原发性肝癌患者虽然能通过肝脏移植术去除肿瘤，但由 于外周血残存微转移灶在手术过程和术后免疫抑制情况下 的加速转移，术后复发率仍高达60％一100％t9]，复发后常伴 有癌组织广泛转移，现有治疗方案少 ，治疗效果差。索拉非 尼(多吉美，BAY一9006，拜耳制药)是一种多激酶抑制剂。 它可抑制 C—Raf、B— Raf、VEGFR一2、VEGFR一3、PDGF— B，Flt3和 C—Kit等激酶活性。Wihelm等证明，在大批带有 致癌的 k—ras和／或 b—raf突变体的肿瘤细胞系内，索拉非 尼能够抑制通过 MAPK的信号传导系统，还能有效抑制分别 由VEGF和 PDGF—B继发的 VEGFR2和 PDGF~RTKs磷酸 — M — ODERN ONCOLOGY，Aug．2008，VOI．16．NO．8 化 。索批非尼亦可通过干扰肿瘤血管生成而抑制肿瘤的 生长⋯ 。此外 ，索拉非尼还可诱导肿瘤细胞凋亡，该机制与 凋亡因子的核转运有关 。2007年 2月 12日，拜耳医药有 限公 司和 Onyx公司联合发布了 SHARP研究的初步结果这 项纳入 602例患者的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照研究结果表 明，与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝细胞癌或原 发性肝癌的总体生存期。我科随即将索拉非尼 400,,~／日与 这二例患者E1服，取得良好效果。我们还发现两患者服用索 拉非尼后均出现他克莫司血药浓度升高，郭某服用索拉非尼 前E1服他克莫司2．5rag／日，血药浓度 5．4ng／ml(正常值 5— 10ng／m1)，服用索拉非尼后血药浓度 13．2ng／ml，现 口服他 克莫司0．5mg／Et，血药浓度 7．5ng／ml；纪某服用索拉非尼前 口服他克莫司3mg／日，血药浓度 6．4ng／ml，服用索拉非尼后 血药浓度 12．6ng／ml，现 E1服他克莫司 1mg／日，血药浓度 5． 7ng／ml，索拉非尼是否有协同免疫抑制作用还待进一步观 察。两患者服用索拉非尼后均出现手 、足皮疹及轻度腹泻， 予芦荟胶外用后皮疹消失，腹泻于对证治疗。 肝癌肝脏移植术后复发是当今临床的棘手问题，缺乏有 效的治疗手段 ，随着对肝癌发生分子机制的研究进展，越来 越多的分子靶向药物应用于临床如索拉非尼、埃罗替尼等， 索拉非尼已被证明治疗肾癌有效 ¨，现在索拉非尼正进行 肝癌 Ⅲ期临床试验，我们期待更多鼓舞人心的临床观察结 果 。 【参考文献】 [1] Kolch W，Kotwaliwale A，VassK，et a1．The role of Raf kinases in maligment transformation[J]，Expert Rev Mol Med，2002，1—18． [2] O"Neill E，Rushworth L，Baccarini M，et a1．Role of the kinase MST2 in suppression of apeptosis by the proto～oncogene product Raf一1[J]．Science，2004，306：2267—2270． [3] Brose MS．BRAF and RAS mutations in human lung cancer and melanoma[J]．Cancer Res，20002，62：6997—7000． [4] Salvatore G．Analysis of BRAF point mutation and PET／PEC l~．ar- rangement refine the fine—needle aspiration diagnosis of papillary thyroid carcinoma[J]．J Clin Endocfinol Metab，2004，89：5175— 5l8O． [5] Mwllio RM．The PET／PEC—RAs—BRAF linear signaling cascade mediates the motile and mitogenic phenotype of thyroid cancer cells [J]．J Clin Invest，2005，115：1068—1081． [6] Downward J．Targeting RAS signaling pathway in cancer therapy [J]．Nature Rev Cancer，2003，3：11—22． [7] Hwang YH．Over—expression of c—raf一1 protooncogene in liver cirrhosis and hepatoeellular carcinoma[J]．Hepatol Res，2004，29： l13一l21． [8] McPhillips F．Association of c—Raf expression with survival and its targeting antisense oligonucleotides in ovarian cancer[J]．Br J Cancer，2001，85：1753—1758． [9] Poon RT，Fan ST，Lo CM，et a1．Long tema survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellar carcinoma in pa- tients with preserved liver function：implications for a strategy of salvage transplantation[J]．Ann Surg，2002，235：373—382． [10] Wihelm SM，Carter C，Tang L，et J,a1．BAY43—9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity an d targets the Raf／MEK／ ERK pathway an d receptor tyrosine kinases involved in tumor pro- gressionandangiogenesis[J]．Cancer res，2004，64：7099—109． [1 1] Chang YS．BAY43—9006(sorafeinib)inhibits ectopic and ortho- 维普资讯 http://www.cqvip.com 现代肿瘤医学 2008年 8月 第 l6卷第 8期 to pie growth of a murine model renal adenocacinoma(Renca)pre— dominantly through inhibition of tumor angiogenesis[J j．Clin Cancer res．2005，46：5831． · l369· [12] Panka DJ，Wang W，Atkins MB，et a1．The Raf inhibitior BAY43 — 9006 (sorafeinib)induces caspaseindependent apoptosis in melanoma ceils[J]．Cancer res，2006，66：I6ll一1619． TissueLink技术在肝脏手术中增强止血的作用 张素青，邵冰峰，徐永锋，刘继斌，张一心 Hemostasis enhanced by TissueLink technique applied in hepatectomy． ZHANG Su—qing，SHAO Bing—feng，XU Yong—feng，LIU Ji—bin，ZHANG Yi—xin Affiliated Tumor Hospital ofNantong University，Nantong 226361，China． 【Abstract】 0bjective：To study the accuracy and security of hepatectomy during the operation by using TissueLink technique which increasing the function of blood coagulation and hemostasis．Methods：Compare 40 cases of hepa— tectomy by TissueLink technique with 40 cases of hepatectomy by classical clamping resection，to evaluate the accura- cy and security by observing bleeding volume，controhime of liver blood—supply(Pringles)，cases of blood transfu— sion，operation time and in hospital time．Results：In TissueLink group，mean bleeding volume was 1 60ml(40— 280m1)，Blood infusion were 8 cases，short control of liver blood supply were in 6 patients，control time was 8．25 4- 1．78(min)．In clamping group，mean bleeding volume was 500 ml(200—1400 m1)，Blood infusion were 18 cases， control of liver blood supply were in 35 patients，control time was 15．18 4-3．46．By comparing with each item sepa— rately，there were an obvious differences(P<0．05)in two groups．Operation time was 65 4-37．77(min)in Tis— sueLink group and 35 4-25．33(min)in clamping group(P<0．05)．In hospital time were 19 4-3．74 days in Tis— sueLink group and 20 4-3．25 days in clamping group no difference(P>0．05)．Conclusion：The accuracy and secu— rity of hepatectomy were increased because of less bleeding，less blood infusion and less liver disfunction during oper— ation by using TissueLink technique，it need not control the liver blood supply or need shorter control time． 【Key words】TissueLink；hepatectomy；hemostasis Modern Oncology 2008，16(8)：1369—1371 【摘要】 目的：采用TissueLink技术进行肝肿瘤切除术，通过提高对肝窦和肝内小血管的凝血和止血功能来 提高肝手术的精确性和安全性。方法：采用 TissueLink技术进行肝肿瘤切除术 40例与传统钳折法进行肝切 除术 40例对比，观察肝门阻断情况、术中出血量、输血情况、手术时间、住院时间等，对手术的精确性、安全性 进行评价。结果：采用 TissueLink刀进行肝癌切除组术中仅 6例短时间阻断肝门血流，其阻断时间为(8．25 4- 1．78)min，平均r火血量(160±80．22)ml，输血 8例；而传统钳折法肝癌切除组 35例阻断肝门『仃L流，阻断时间 为(15．18±3．46)min，平均失血量(500 4-96．23)ml，输血 l8例，两组各项对比差异显著(均 P<0．05)。Tis sueLink刀组手术时问要较对照组长，分别为(65±37．77)min和(35±2-5"．"33)min，两组对比差异显著 ，P<0． 05。TissueI ink刀组住院日19 4-3．74，对照组20±3．25，两组对比无显著差异，P>0．05。结论：用 TissueLink 技术进行肝肿瘤切除可以在不阻断肝门或者减少阻断时间的情况下减少术中失血及术中输血，从而减少肝 脏功能的损害，提高手术的精确性和安全性。 【关键词】TissueLink；肝切除；止血 【中图分类号】R735．7 【文献标识码】A 【文章编号】1672—4992一(2008)08—1369—03 收稿 日期 修回日期 作者单位 作者简介 【通讯作者】 2【)O7 一O 7一O3 20H08一O3一l7 南通大学附属肿瘤医院，江苏 南通 226361 张素青(1968一)，男，江苏连云港人，硕士，副主任医 师，主要从事肝胆胰肿瘤外科临床工作。 张一心(1957一)，男，江苏海门人，博士，教授，主任医 师，硕士生导师，主要从事肝癌的外科以及生物免疫 学研究工作。 自1888年 Langenbuch首次报道肝左叶部分切除以来， 肝切除术已经有100余年的历史了，但如何控制出血一直是 外科医生在手术时所面临的一个棘手问题。目前临床运用 最多 的方法仍然是 Pringles于 1908年首创的肝 门阻断法 (Pringles法)，该方法虽然减少了断肝过程的出血，但是同时 又造成了非切除肝脏的缺血，在恢复血流后导致肝脏的缺血 再灌注损伤，影响术后肝功能的恢复，伴有肝硬化的病人甚 至可导致不可逆的肝功能衰竭。常规的肝实质离断技术如 钳折、指捏等，以机械挤压、分离为主，出血较多，且对余肝损 维普资讯 http://www.cqvip.com