软胶囊研制手册

软胶囊研制手册 ―――从配方设计到产品中试 简 介 一般将药物分为如下几类： 分 类  穿透性 溶解性  ¬¬  高  低   高  Class1  Class3   低  Class2  Class4 Class1: 例如：diltiazem Class2: 例如：尼非地平 Class3: 例如：胰岛素 Class4: 例如：紫杉醇 对于Class2的药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS（从晶型转化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术来提高溶解度。 效果排列如下：NANODAS→EMDAS→软胶囊＝SOLDAS→粉末状固体物质 对于Class3的药物，可以在其通过胃肠道的细胞膜时，通常采用如下技术来提高穿透性：YACDAS（口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDAS（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异常的吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、Smart Pill（装置/剂型系统）。 软胶囊填充液（药液）的类型： 1．  药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液 2．  药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体 3．  药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药物的粒度应小于80目。 处方前研究 文献检索：1.有关药典：BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）。 2.Physican's Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。 3.Martindale（光盘） 4.Merck Index（书） 5.Florey（抗生素类，暂无） 6.Vidal（暂无） 7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站） 处方组成   共溶剂（助溶剂）：( 1．甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol monoethyl ether） 2．其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二醇。 3．常用量：5％～25％ 4．实验设计溶解度筛选时：25％，10％，5％，1％。   表面活性剂：( 1．有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的，在水中的溶解度大。 HLB：1～3 消泡剂 HLB：3～6 W/O型乳化剂 HLB：7～9 润湿剂 HLB：8～18 O/W乳化剂 HLB：15～18 增溶剂 2．亲水性表活剂（用量0～25％）：HLB值大于10 大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在1～5％。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为5～50毫微米。 常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油。 3．亲油性表活剂（用量5～30％）：HLB值小于10 亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用度提高。 亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。 常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、Cithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。 4．对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加合性。 例如：A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算： HLB=(Wa×HLB+Wb×HL/(Wa+Wb)   生物利用度增加剂：( 1．  Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol－6 glycerides） 2．  Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol－6 glycerides) 3．  Labrasol （Cprylocaproyl macrogol－8 glycerides） 4．  Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate） 5．  Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl－6 dioleate） 以上产品由Gattefosse提供。   抗氧化剂：( 1．长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.01～0.15％。 a)  Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02％ b)  维生素E 用量：0.001～0.05％ c)  Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％ d)  培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.01～0.1％ 2．配方中抗氧化剂用量的优化： 如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油脂的酸败。但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。 将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后将药液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE的瓶中，置于40℃和75％RH的恒温恒湿箱中3个月，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC的方法测定含量和降解产物的变化，同时测定其物理变化。 ◆◆◆举例： 药 物：骨化三醇（Calcitriol）－250mg/粒 油 脂：可可油或高纯度花生油 抗 氧 化 剂：BHA和BHT 配 方：四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方5为对照（无抗氧化剂） 检 查：物理和化学检查结果符合预定的 稳定性实验：40℃和75％RH 稳定性实验结果： 对照品一个月后降解产物显著增加。 含0.01％和0.03％抗氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。 在BHA+BHT的浓度为0.02％时，药物和油脂的降解受到抑制。 结论： 根据稳定性实验结果，配方中含可可油和0.02％（BHA+BHT）抗氧化剂为最佳配方，并用于产品的中试和生物等效性的研究。   防腐剂：( 在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。 常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常用量：0.015～0.2％ 2.羟基苯甲酸丙酯 常用量：0.01～0.02％ 3.苯甲酸钠 常用量：0.02～0.5％ 油溶液（用量30～70％）的选择 1．  长链脂肪酸（C16~C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（logP>5）外,大多数中等脂溶性药物(logP<4)首先从长链脂肪酸甘油酯中释放出来,然后经胃肠道吸收,而不是由淋巴管吸收. 2．  中长链脂肪酸(C8~C12)及其甘油酯在肝门吸收入血,因此药物以中长链脂肪酸及其甘油酯为溶液,其生物利用度高于用长链脂肪酸系统为溶液.这可能与中长链脂肪酸的极性和通透性高于长链脂肪酸有关.因为脂类的高极性会导致其油水分配系数降低.油/水分配系数降低则加速药物释放至胃肠液中而被吸收入血. 3．  油类在胃肠道内的可消化性与药物的生物利用度有关.任何可消化的油类系统最终都能生成乳滴而加速药物的吸收.若用脂肪酸作为配方中的药物溶剂,碳链越长,则对药物生物利用度增加的程度就越大,即:C18>C4>C0. 4．  将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的增加效果. 5．  酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被吸收.因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘油酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质. 6．  浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定. 植物油中所含脂肪酸百分比的比较 油类  C12.0  C14.0  C16.0  C18.0  C18.1  C18.2  C18.3  C20.0 豆油  0.1  0.2  10  4  25.0  52.0  7.4  0.3 玉米油  0  0.6  14  2.3  30.0  50.0  1.6  0.3 橄榄油  0  0  12  2.3  72.0  11.0  0.7  0.4 棉籽油  0.4  0.8  23  2.4  21.0  49.0  1.4  0.2 花生油  0.1  0.5  10.7  2.7  49.0  29.0  0.8  1.2 葵花油  0  0.1  5.8  6.3  33.0  52.0  0.3  0.6 可可油  47.0  15.8  90  2.4  6.6  1.8  0  1.0 棕榈油  0.2  1.1  41.5  4.3  43.3  8.4  0.3  0.3 菜籽油  0  0  4.5  1.2  54.0  23.0  10.0  0.8   配方中的其他溶剂( 为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为配方的5％～15％。很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳上，然后挥发。 PH稳定剂： 包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选择的标准： 1.  安全适用于人用 2.  尽量选用药典辅料 3.  每批之间质量要恒定 4.  严格按标准检查 5.  严格控制杂质 6.  易于生产，易于放大 7.  与明胶有相容性 溶解度试验   常规法( 将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37℃下连续搅拌或振摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。   简化常规法( 将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇24～48小时，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。   加速法( 将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的温度时，小心吸取上清液过滤后必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则使用HPLC。 预测药物在混合溶液中的溶解度 在处方设计时，如果药物溶解度很小，达不到处方要求，往往要在溶液中加入共溶剂。对于含有体积百分比为f的共溶剂体系： logCs＝flogCc＋（1－f）logCw＝f[log（Cc/Cw）]＋logCw Cs=药物在混合溶液中的溶解度 F＝共溶剂的容量百分比 Cc＝药物在共溶剂中的溶解度 Cw＝药物在水中的溶解度 根据药物的溶解度，由该方程可以得到一系列理论配比处方，这就加快了处方的筛选进程，但理论处方还要由实验来证明。 如果共溶剂含量很高或药物的P值较小时，以上方程的计算结果有较大偏差，因此还可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度： logCs＝logCw＋f（0.89logP＋0.03） 配方中溶剂和助溶剂配比的优化 若溶剂体系中含有两个以上的溶剂，则用下式： 经验公式：logCs＝logCw＋Σ{fn*[log（Ccn/Cw）/100]} Cs＝药物的预想剂量（mg/ml） Cw＝药物在水中的溶解度 F＝不同共溶剂在配方中的百分比 N＝共溶剂的数目 Cc＝药物在共溶剂中的溶解度 举例略 软胶囊配方设计时的关键参数 1．  最大载药量 2．  药液的分散性 3．  药液中的油脂的性质和用量 4．  表活剂的性质 5．  药物的释放速率 分析方法的建立   UV( 只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。   HPLC( 观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。 口服药物剂型设计 1．  药物和辅料的理化性质 2．  药物的药动学和药效学 3．  生产的可能性 4．  价格的可接受性 5．  易于注册   药物的物理特性( 1．  药物的溶解度 ★  在植物油中的溶解度 ★  在矿物油中的溶解度 ★  在中链甘油三酯中的溶解度 ★  在聚乙二醇（PEG400~600）中的溶解度 ★  在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度 ★  在0.1N HCl（pH1～2）和缓冲液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度 ★  在助溶剂中的溶解度 测定药物溶解度的温度： ★  4℃――所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据 ★  37℃――所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据 ★  室温（20～25℃）――分析测定的依据 2．  药物的多晶型 3．  粒度分布 4．  疏松密度和压紧密度 5．  熔点 6．  晶型 7．  分配系数 8．  解离常数（pKa） 9．  潮解性 10．挥发性   化学特性( 1．  药物的鉴别 ★  红外 ★  紫外 ★  TLC ★  热分析（DSC） ★  折光系数 2．  含量测定（UV和HPLC） 3．  异构体测定 4．  杂质分析   破坏性试验（固态和液态）( 1．  温度 2．  酸（盐酸） 3．  碱（氢氧化钠） 4．  光（UV） 5．  湿度 6．  氧（H2O2） 油质药液   软胶囊油质药液的成分组成：( 脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。   油质填充药液的物理性质( 1．  粘度不能太高，要保证药液在35℃时易于流动（生产时易泵出） 2．  含水量不能过高（最佳为3～4％） 3．  密度（用于脱气控制的指标） 4．  PH（范围在3.0～7.5） 5．  药物的均匀性   软胶囊中药物溶媒的选择( 1．  常用与水不溶性的油类 ★精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油 常用的植物油如下： a) 分馏的可可油（Migylol812和813） b) 纯化的花生油 花生油在10℃左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时，应考虑这一因素。 c) 大豆油 大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中链脂肪酸三甘油酯的油混合用，有时能达到很好的效果。 d) 玉米油 e) 向日葵子油 f) 橄榄油 g) 棕榈油 h) 菜籽油 i) 芝麻油 j) 棉籽油 k) 蓖麻油 l) 薄荷油 ★中级脂肪酸甘油酯 常用的合成油： 中长链的甘油三酯或甘油二酯，常用的为葵酸和辛酸的甘油三酯。 ★脂肪酸 常用的脂肪酸： a）油酸 b）亚麻酸 c）亚油酸 d）硬脂酸（18C） e）月桂酸（12C） f）棕榈酸（16C） g）葵酸 h）辛酸 常用的脂肪酸首选油酸。 ★矿物油 油的选择主要取决于药物在油中的溶解度 2．  与水互溶的溶媒 聚乙二醇（PEG200~600） 丙二醇（PG） 乙醇（99.5％） 甘油 非离子表面活性剂   油类和表活剂在配方中的常用浓度( 成分  一般适用  比较适用  最适用 能消化的油  10～90％  20～60％  25～45％ 亲水性表活剂  10～60％  25～60％  30～45％ 亲油性表活剂  5～60％  10～45％  20～40％ 这一配方组成对logP大于2的水难溶性药物效果很好。因为亲油性表活剂能降低或消除亲水性表活剂在体内对植物油脂解的抑制作用；或者选用对脂解没有抑制作用的亲水性表活剂，也能增加药物的生物利用度。 因此，在配方设计时，应考虑油和表活剂本身以及混合液的性质、组成，对生物利用度的影响和生产成本。   二次方程模型( logS＝ß1X1+ß2X2+ß3X3+ß4X4+ß5X5+ß6X6+α S＝药物在混合液中的溶解度 X1=溶剂1的容积百分比 X2=溶剂2的容积百分比 X3=溶剂3的容积百分比 X4=溶剂1和溶剂2的相互作用 X5=溶剂1和溶剂3的相互作用 X6=溶剂2和溶剂3的相互作用 ß=回归系数 α=随机误差 计算：用软件包SAS进行逐级回归法计算   药物的油/水分配系数( 计算药物的极性或亲酯性的最常用的方法是测量药物的油/水分配系数（Po/w）。 Po/w＝药物在油中的浓度/药物在水中的浓度 测定方法： A）摇瓶法 将溶有一定量药物的水相和油相装入锥形瓶中，震摇30分钟或至分配平衡。静置5分钟后，两相分层，分离出水相。将水相于2000rmp离心15分钟，然后用适当方法测定药物在水相中的浓度（Cw）。设定水相中原来药物浓度为C-Cw，分配系数为 Po/w＝（C-Cw）/Cw B）HPLC法 由于摇瓶法速度慢，重现性差。因此可选用HPLC法。HPLC法测定油/水分配系数的原理为：药物的油/水分配系数（P）与容量因子（K'）呈线性关系： logP＝alogk'＋c k'＝（tR－t0）/t0 式中a和c均为常数，t0为死时间，tR为药物的保留时间。 选一组已知P值的同系物，测定tR，计算k'，就可以建立logP与log k'的线性关系方程，从而求得a和c。 优点：速度快，重现性好，样品纯度要求不高，样品不需要定量分析。 C) TLC法 与HPLC法相似，它是根据药物的比移值Rf与药物在该系统中的分配系数P的关系来测定的。 LogP＝Rm＋logK Rm＝log[（1－Rf）/Rf] 式中k为常数，Rf为比移值。 由实验数据建立线性方程后，如测得药物的Rf值，就可以求出P值。 为了减少较高脂溶性药物P值的误差，可以将油相与水相的比例从1:1降至1:4或1:9，从而提高药物在水相中的溶解度。若油相与水相的比例为1:9，分配系数用下式计算： P＝（10C-Cw）/Cw 在测定药物油/水分配系数时，多选用正辛醇为油相。 软胶囊药液的测定   溶解性测定( 将配好的药液放入0℃、5℃、25℃和40℃环境中观察7天时间，看有无沉淀和浑浊生成，并测定药物的含量变化。   目测检查( 将0.2ml的药液加到含有300ml水的烧杯中，将水浴温度调到37℃,用磁棒缓慢搅拌溶液。当观察到油滴在水中均匀分散，并生成奶状的乳液，该配方则为好配方。若很难生成乳滴或在停止搅拌后油滴变大，或有分层出现，则该配方中各组分比例不佳，需要重新配比。所有观察重复两遍，以保证其重现性。   乳滴粒度( 将一定量的药液加到含有900毫升人工胃液和人工肠液的溶出速率瓶中，在37℃下，以200rmp搅拌60分钟，取样测定溶液中油滴的大小。粒度最佳范围为：100～250nm。或将10微升的油液加入10毫升的水中，然后测定水溶液中油滴的粒度。   初步的加速稳定性试验( A 将药液和空白液密封后平行放置于60或80℃烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及空白液的变化。 B 将药液和空白液平行置于紫外光下一段时间，然后测定药物含量及空白液的变化。 C 将药液和空白液开口平行放置于40℃和75％相对湿度的恒温恒湿箱中，于1周，2周，3周和4周取样测定药物含量和空白液的变化。   药物与明胶的相容性测定( A 将药物和明胶的混合液密封后置于60或80℃烘箱中，于一周和两周时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。 B 将药物和明胶的混合液密封后置于40℃和75％相对湿度的烘箱中，于一月和三月时取样测定药物含量的变化及降解产物变化。 初步的生物利用度或生物等效性测定 当稳定的配方筛选出后，应对所定配方进行生物利用度或生物等效性测定，或和现有的药物剂型进行比较。最好应测试三个不同的配方。 1．  动物的选择：大鼠、家兔或狗 2．  数量：随机取样，每组三至六只 3．  生物等效性比较： A 与相同的剂型的对照品相比 a)  相同的活性成分 b)  相同的浓度 c)  相同的剂型 d)  相同的给药途径 B 与不同的剂型对照品相比 1）相同的活性成分 2）不同的浓度 3）不同的剂型 4) 相同的给药途径 4 对照品的选择 A 若市场上只有一个专利药，这个专利药就是唯一的对照品 B 若市场上有两个以上的产品，则选专利药为对照品 C 若市场上的产品均为仿制药，则选占市场份额最大者为对照品 5   生物利用度的测定 若市场上无合适的剂型进行比较，则给对照组动物静脉给药，而实验动物口服给药，用两个血药浓度面积之比，计算药物的生物利用度。 F＝（口服AUC/静注AUC）×（静注剂量/口服剂量）×100 6   取样间隔和时限 A 在血药浓度上升期即药物的吸收相要有足够的时间点 B 在预期的最大血药浓度（Cmax）范围有足够的时间点 C 在药物的消除相有足够的时间点 D 取样时间应至少为药物或药物代谢产物半衰期的三倍 7   样品的处理，储存和分析 血样采集后，应立即离心分离出血浆，并将血浆在干冰中速冻，并运送到－80℃以下保存。 血样分析前，应在室温下解冻，然后用HPLC方法分析药物及其代谢产物。 8   生物测定方法的认证 A 精确性 B 准确性 C 线性范围 D 特异性 E 敏感性 F 回收率 G 稳定性 9   实验数据处理 A 对数转换 B 方差分析 C 所试药液与对照品的平均值之差 D 动物的组内差异 E 90％置信限的范围（80～125％） F 药动学参数比较 AUC0-LQC AUC0-inf Cmax Tmax Kel T1/2 注意事项 1.通常药物可能吸水，往往会引起软胶囊壳中水分发生变化，若药物是亲水性的，应使药物保持5％的水。   药液中含水分超过20％或含低分子量与水互相混溶的溶剂，如：丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂类等，均能使软胶囊软化或溶解，因此药液若含有大量的以上溶剂，则不宜制成软胶囊。(   药液的pH应控制在2.5～7.5之间，否则软胶囊在储存期间可因明胶的酸水解而泄漏。弱碱性可使明胶变性而影响软胶囊的崩解。(   软胶囊的原料明胶中铁含量不能超过0.0015％，以免对铁敏感的药物产生变质。( 2.在使用PEG作为药物溶媒时，由于PEG吸收软胶囊壳中的水分而使软胶囊变硬。但在PEG溶液中加入5～10％的甘油或丙二醇可使PEG对胶囊壳的吸水作用得到改善。在制备硝苯地平软胶囊时，若只用PEG400为溶媒，软胶囊壳在储存时会缩水而塑化，很难崩解。若加入少量的甘油或丙二醇，则胶壳的塑化得到改善，其崩解时间符合要求。 3.难溶于水的药物用油溶解后，加入表面活性剂制成软胶囊。其中的药物是以分子状态溶于油中，在体内油相因表活剂的作用，自发形成乳剂，经淋巴进入血液，不受首过效应的影响，因而产生较高的生物利用度。吐温－80等含聚氧乙烯的表活剂，有溶解红细胞膜产生溶血作用的缺点，因此应控制其浓度，或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活剂。 4.药物可做成混悬液后再制成软胶囊，但药物粉末至少过80目筛。混悬液的分散介质常用植物油或PEG400，还应加入助悬剂。 软胶囊混悬药液的配方设计 对有些药物可制成混悬剂后再装入软胶囊。混悬液所用液体基质为植物油，脂肪，矿物油，蜡，硅油，乙氧基化的植物油和蜡，非离子表活剂，水溶性糖溶液，聚乙二醇，三醋酸甘油酯，醋酸丙稀，具有1－6个碳的脂肪醇，多元醇，PVP溶液和多糖溶液。   助悬剂( 常用的助悬剂为：可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氢化棕榈油，氢化蓖麻油，羟甲纤维素，75％麦芽糖浆，吐温－80，羧甲基纤维素。 混悬药液应具有良好的流动性，以及物理和化学稳定性。软胶囊的容积要求尽量小，当混悬药液制成软胶囊时，所需胶囊的大小可用“基质吸附率”来表示，即1克固体药物制成填充软胶囊的混悬液时所需的液体基质的克数。影响固体药物基质吸附率的因素有药物粒度大小、晶型、密度、含水量、亲油性和亲水性。 基质吸附率＝基质重/固体药物重 基质吸附率可通过测定混悬液的比重而得到。将药液压磨或匀浆制成混悬液后，用真空脱气，测定混悬液的比重。所测混悬液的倒数即该混悬液的基质吸附率。混悬液的基质吸附率越低，其比重越大，则胶囊的体积就越大。   润湿剂( 对于乙二醇和非离子型基质，很少需要加润湿剂，但对植物油基质，不加润湿剂就不能使药物固体完全润湿。在油中含2～3％大豆磷脂是最理想的润湿剂。   混悬稳定剂( 配方设计时还应考虑加入混悬稳定剂，以防止混悬固体沉淀并保持其均匀。常用混悬稳定剂及其常用浓度如下： 品 名  油基质浓度  品 名  非油基质浓度 蜂蜡  5％  PEG4000  1～15％ 固体石蜡  5％  PEG6000  1～15％ 混合蜡  10～30％  固体非离子表活剂  10％ 单硬脂酸铝  3～5％  固体乙二醇脂类  10％ 乙基纤维素100cps  5～10％  乙酰单油酸酯  5％ 对难溶于水，非常亲油的药物采用油性基质的混悬剂型。 检验混悬液生产适用性 用10毫升的注射器针筒抽吸一定量的混悬液，针头的号相当于混悬液中药物颗粒的2～10倍。在推出溶液时，观察针头有无堵塞。 软胶囊壳   软胶囊壳的配方组成：( 明胶 40～70％ 基质 甘油（85％） 10～25％ 增塑剂（软化剂） 山梨醇（70％） 5～15％ 增塑剂 水 20～40％ 溶剂 对羟基苯甲酸甲酯 1.6％ 防腐剂 对羟基苯甲酸丙酯 0.04％ 防腐剂 二氧化钛 0.2～1.2％ 遮蔽剂 奎林黄 0.015～0.3％黄色素 专利兰 0.015～0.02％蓝色素 Canthaxanthin QS 红色素 氧化铁黄 QS 黄色素 氧化铁红 QS 红色素 蔗糖 5％ 甜味剂，硬度调节剂（口嚼软胶囊） 乙基香兰醛 0.1％ 矫味剂 邻苯二甲酸醋酸纤维 4％ 肠溶材料 富马酸 0.1～1.0％ 增进胶囊崩解剂，防止明胶被醛类鞣化变软 磷酸盐 QS 控制胶囊壳pH，并防止湿度对药物的影响 软胶囊的基本配方 明胶 47％ 甘油 15％ 水 38％ 将以上成分混合，并加热到60℃，搅拌至生成均匀的溶液。 以上组分和配比应根据所填充的不同药物和所用的溶液而调整。 ★明胶： 明胶是软胶囊壳的主要成分之一。明胶有A型和B型之分。A型明胶由猪皮酸解而制成，其等电点在pH7～9之间。B型明胶是由动物骨粉和牛皮的碱解而制成，其等电点在pH4.7～5.2之间。A型或B型明胶可单独使用，也可将A和B型明胶混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。明胶在冷水中膨胀而不溶解，水温在35℃以上即溶解成胶液，温度降低即成凝胶。 其6.67％水溶液在60℃的粘度应为4.3～4.7mPa，12.5％的水溶液在60℃的粘度应为18.5～20.5mPa。若粘度低于要求方位，则软胶囊壳易于“皂化”。若粘度过高则制成的软胶囊壳会过于粗糙。 当明胶的粘度低时，可通过增加明胶的量和减少水的量来调节软胶囊壳的配比而达到标准的生产条件，当明胶粘度过高时，反之亦然。 明胶的凝胶强度一般在150～250Bloom之间。过低强度明胶所需要低于常规的封口温度，干燥时间要长，所制成的软胶囊壳不坚硬，而且发粘及表面无光泽。若强度过高，则需要高于常规的封口温度，干燥时间缩短，制成的胶囊异常坚硬和易碎。 当软胶囊药液吸湿性强时，应使用低粘度高凝胶强度的明胶，并修改标准软胶囊的配方，使其中水的比例降低，从而使药液不能从软胶囊壳吸收过多的水分，改善药物的化学和物理的稳定性。 ★增塑剂： 软胶囊壳中常加入一个或两个增塑剂，常用的增塑剂为甘油、山梨醇、脱水山梨醇。甘油为首选，山梨醇次之。可通过调节增塑剂的量而改变软胶囊壳的软硬度。 ★水： 软胶囊壳中的水分是帮助软胶囊壳在与胃肠道中的胃肠液接触时迅速崩解。   软胶囊壳的弹性和硬度：( 软胶囊壳的弹性大小取决于明胶，增塑剂和水三者之间的重量比。而明胶与增塑剂的重量比决定软胶囊壳的硬度。若软胶囊壳过软，胶囊就容易粘连在一起，并在软胶囊表面形成污斑。 当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.3比1时，软胶囊壳最硬，而当干增塑剂的量和干明胶的量比为1.8比1时，软胶囊壳最软。通常当干增塑剂的量和干明胶的量比为0.4～0.6比1时，同时水于干明胶的重量比为1比1时，软胶囊壳的硬度最佳。在软胶囊壳的干燥过程中，水分失去后，增塑剂和明胶在软胶囊壳中的百分比增加了，但增塑剂对明胶本身的比例未变。 通常增塑剂和明胶的比为0.3～0.5比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂的软胶囊。若增塑剂和明胶的比为0.4～0.6比1，制成的软胶囊壳适用于药液为油脂和表活剂混合液为基质的软胶囊，若增塑剂和明胶的比为0.6～1比1，制成的软胶囊壳适用于药液为与水混溶的溶液为基质的软胶囊。阴道用软胶囊由于软胶囊壳的熔点很重要，因此，它要求增塑剂与明胶之比为1.5比1。   软胶囊壳的脆碎化( 当药液具有吸湿性时，药液不断从软胶囊壳中吸收水分，导致软胶囊壳变硬变脆。同时当软胶囊壳中的部分增塑剂溶于药液时，软胶囊壳中增塑剂与明胶的比例减小，软胶囊里硬度增加，导致脆碎度增加。当软胶囊壳失去弹性后，其对机械碰撞的缓冲力降低，因此，在运输和携带时常常发现胶囊的破碎。 为了避免软胶囊壳的脆碎化，除增塑剂甘油外，再加一定比例（5～15％）的混合增塑剂。同时药液中也可加入适量的甘油，山梨醇或丙二醇。 混合增塑剂的配方比例： D山梨醇 25～46％ 脱水山梨醇 20～30％ 甘露糖醇 5～10％ 麦芽糖 10～15％ 水 13～20％ ◆◆◆举例： 原始配方： 软胶囊壳 明胶 42.06％ 甘油 24.31％ 水 33.64％ 药液 Temazepam （安定剂） 3.92％ PEG400 96.08％ 稳定性研究发现：在25、30、40℃储存三个月后软胶囊变硬并易脆碎化。 改进配方： 软胶囊壳 明胶 40.67％ 甘油 18.02％ 混合增塑剂 7.53％ 水 33.58％ 药液 Temazepam （安定剂） 3.92％ 甘油 5.0％ PEG 400 90.2％ 水 0.38％ 软胶囊分别在25、30、40℃中储存3个月后，软胶囊壳硬度无明显变化。   对照品的检查( 若所研发的产品为仿制药，则应对对照品进行以下检查，以求所研发的产品与对照品相一致。 检查项目： 1．  外观 2．  软胶囊壳的粘度 3．  软胶囊壳的水分 4．  软胶囊壳的湿重 5．  填充液的重量 6．  填充液的水分 7．  软胶囊壳的厚度 8．  软胶囊的硬度 9．  重量均匀度 10．  含量均匀度 11．  崩解时间 12．  溶出速率 13．  含量 14．  填充物的粘度 15．  抗氧化剂的含量 16．  填充液的比重 17．  填充液的pH 18．  杂质或降解产物 生 产   生产设备的选择和准备( 1）药液配方和软胶囊壳的配方确定后，应确定软胶囊的大小和形状，如圆形、椭圆形或拉长椭圆形，旋转模具决定最后产品的大小和形状，应根据此考虑所需的生产设备。 2）纯化水： 水的纯度和质量对于药物成品质量的连续性非常重要。应用同样质量的水贯穿于配方的筛选，实验室小试，生产过程优化，中试，生产过程验证和最终的生产。 3）防腐剂、抗氧化剂和螯合剂等要求水的pH的连续性，否则结果将出现偏差。 4）若在配方筛选阶段用高总有机碳（TOC）的低质量水，则在中试时将会出现与小试产品的偏差。反之，在R&D阶段若使用比生产用水质量更高的水，则在生产时会出现pH、微生物等稳定性数据或杂质等参数的不稳定。因此从配方筛选到正式生产，所用水的物理、化学、微生物的标准应保持一致。   包装材料的选择( 若产品为仿制药，应选用与对照品相一致的包装材料。若没有相应的包材，软胶囊最好选用玻璃瓶，或HDPE或HDPP热塑料的包装瓶或双铝气泡眼包装。 对包材的要求： 1．  防护性：遮光、防潮、防氧 2．  相容性：包材与药物无任何相互作用 3．  安全性：应当安全并符合法定要求 4．  适用性：适合于该产品的包装，便于机械化操作，便于病人携带。 5．  性能可靠性：符合所有的指标参数，符合药典所规定的对光透射和水蒸气穿透的要求 6．  可加工性：能罐装、密封 7．  产品的可见性 8．  价格 ★光透射实验 ★水蒸气穿透实验 不同气泡眼包材阻断水蒸气的比较： 材 料  水蒸气穿透率（g/m2/24h） 60um PVC/45um铝箔/25um酰胺  0.00 75um UltRx3000/200um PVC  0.08 51um UltRx2000/200um PVC  0.11 23um SupRx900/200um PVC  0.23 15um Rx160/200um PVC  0.36 15um Rx160/250um PVC  0.42 120g/m2 PVDC/PVC 三层  0.32 90g/m2 PVDC/PVC 三层  0.35 60g/m2 PVDC/PVC 喷膜  0.55 33um AlarCx130E/200um PVC  0.78 40g/m2 PVDC/PVC喷膜  0.97 300um 聚丙烯  1.00 200um PVC  5.00 实验条件：38℃和90％相对湿度 包材在使用前应具有的文件要求 1．  生产厂家提供的所有分析报告，技术标准和检测方法 2．  本公司QC的检查报告 3．  本公司QA对包材生产厂的检查报告 4．  其他与药物接触的材料 1）  包材的树脂类型，塑料来源 2）  所用的色素 3）  树脂中的添加剂 4）  瓶盖中的衬垫 5）  盖用原料 6）  药棉 7）  干燥剂   软胶囊的生产过程包括六个不同阶段：( 1．  填充药液的制备 2．  明胶液的制备 3．  软胶囊的填充 4．  干燥（一级干燥和二级干燥） 5．  检查和中试检验 6．  包装和QC检验放行 ★软胶囊的生产过程 1．  产品的主配方 软胶囊填充液有：油质溶液、混悬液、糊剂 仿制药的配方应尽量和对照品相似，但不必要完全相同。软胶囊的颜色和形状应尽量与对照品相似。 仿制药的溶出速率参数与对照品相比，应在5％以内，并与每个规格的3～6个批号的对照品进行比较，这样可以减少批内差异。 若是研发的新药，上述规则不适用。 2．  软胶囊壳胶质的制备 1）溶胶罐：溶胶罐具有加料斗，高效快速反转搅拌器，热水加热系统，真空脱气系统和在位清洁循环系统。 ☉溶胶能力： 单位容量 产量 250L 175～200kg 500L 350～400kg 750L 500～600kg 1000L 700～800kg ☉制备时间： 250～500L 30～45min 750～1000L 45～60min ☉溶胶温度：65～75℃ ☉原料要求：甘油85％、山梨醇70％、纯净水 ☉制备： ①．将甘油（或和山梨醇）和部分的水加入罐中搅拌20分钟，缓慢的加入明胶和剩下的水，不停搅拌25分钟。然后对明胶溶液进行真空脱气。 ②在明胶溶液中加入所需的色素和遮蔽剂，人工搅拌10分钟直至颜色均匀。然后用最慢的速度搅拌45min，避免搅进气泡。 ③将胶液在60℃下真空脱气三天，并测定胶液的粘度，流动性、水分和颜色。 ④用制备药液的油脂漂洗储液池，然后将制好的胶液转至储液池中。 ★药液混合罐 混合罐有250L～500L～750L～1000L的容量，可用于油质液体，混悬液和糊剂的生产。 混合罐具有冷水和热水系统，真空脱气系统和在位清洁系统（CIP）. ⊙药液制备： 使用前用制备药液的油脂漂洗混合罐，然后按生产程序逐步加入油脂、助溶剂和药物，用油脂冲洗药物容器，并将冲洗液加入混合罐，在充氮气条件下不断搅拌，直到药物全部溶解，在负压下过滤充氮气的药液。 有时为了增加填充液的粘度，通常加入PVPK30。PVP可与药物干混，也可溶于溶液中，它常作为混悬液的助悬剂使用。 ⊙填充液的混合时间： 药液填充液的混合效率可通过控制混合时间和搅拌速度来达到。混合的标准、液槽的大小、形状和搅拌叶轮的位置均应恒定。 ⊙改善抗氧化剂的溶解度： 可用1％的无水乙醇来溶解醇溶性的抗氧化剂。通常先将所有与醇相溶的物质与乙醇做成预混液，然后将醇预混液与油脂相混。 ⊙容器的冲洗：当药物或辅料的量很小时，对容器的冲洗非常重要，至少要用油脂冲洗容器三次，以避免药物的损失。 ⊙破碎团粒： 可用研磨器或匀浆机破碎溶液中大的颗粒，尤其是当制备混悬液和糊剂时，用机械方法可使药物的粒度减少。 ⊙脱气：混合药液可用真空脱气，也可将混合药液放置3～4天缓慢自动脱气。 将药液送至QC进行含量测定，并计算产率。 QC放行后，密封的药液在填充软胶囊前放置时间不能小于48小时，也不能大于72小时。 3．软胶囊的填充系统（旋转模压法）： 工作原理： 新一代的填充生产线符合GMP的要求，能生产各种类型，大小和不同形状的软胶囊。开启机器后，胶液在滚筒上流过，形成一定厚度的胶带，再经过送料滚筒进入锲形注入器之间。与此同时，待装药液经定量罐装泵、锲形注入器（底部有小孔），灌入冲模滚筒上呈半封闭状的胶丸，随着冲模滚筒的相对旋转，胶囊闭合成型，断离的胶片落入筒内。填充药液和软胶囊模的形成是同时准确协调进行的，并自动剔除不合格的胶囊。封口处的厚度不应小于胶片厚度的20％。此法计量准确，产量大，物料损耗小，装量差异不超过理论量的±1～3％，成品率可达98％。 4．胶囊的清洗 制成的软胶囊要经过清洗来除去胶囊外面残留的润滑剂。 洗液的配方： 96％乙醇 97.88％ 丙酮 2％ Phosal 53 MCT 0.12％ 少量Phosal 53MCT用来预防洗过的胶囊粘在一起。Phosal53 MCT为53％的磷脂溶于中链脂肪酸三甘油酯中制成的脂质体。 5．干燥 为了除去胶囊壳中的水分，通常先用一级滚动干燥，要求热空气的湿度要低，干燥时间为1.5～3小时。 然后将软胶囊铺平放入平盘中，在21～24℃和20～30％RH干燥器下进行二级干燥。 6．检查 干燥后，应对胶囊进行检查，挑出变形的、破裂的、和粘连的不合格胶囊。或通过圆孔筛进行筛选，筛出不合格的胶囊。 7．胶囊壳含水量的范围 软胶囊壳中的水分如超过3.3～3.5％的范围，则会使胶囊变软。控制软胶囊壳中的水分和比较软胶囊的硬度是产品质量控制的关键指标。软胶囊最佳的硬度范围是11.5～13.5牛顿/20秒。这一硬度可通过干燥降低软胶囊壳中的水分来达到。 8．环境微生物检查 产品微生物检查 5～10批/月 生产车间总细菌数 每月一次 纯净水微生物检查 每周一次 清洁部位的表面监测 每周一次   影响软胶囊生产的因素( 1．  药物的粒度分布和密度 2．  配方中各种辅料的选择 3．  加料的顺序 4．  搅拌时有无使用氮气 5．  搅拌和填充胶囊时有无避光 6．  混合时间和搅拌速度 7．  搅拌叶轮在混合池中的位置及混合池的大小和形状 8．  软胶囊壳胶液的粘度 9．  软胶囊壳凝结温度 10．  软胶囊壳胶液的水分（～42％） 11．  胶片的厚度 12．  软胶囊壳封口的厚度（不小于胶片厚度的20％） 13．  软胶囊壳的湿重和重量差异 14．  软胶囊壳上残留的润滑剂和冲洗过程的控制 15．  第一次滚动干燥阶段：滚动时间、空气温度与软胶囊壳水分含量 16．  第二次干燥阶段：空气的温度和湿度以及软胶囊的硬度。 ● 生产过程需要优化的关键步骤 生产过程中的一些关键步骤要进行优化以保证该生产过程能生产质量稳定的产品。当需要确定生产过程的参数标准和限量时，可通过对配方的微调达到生产过程的优化。 这些需要优化的关键步骤为： 1．  药物填充液：   药物粉末的碾磨（以减少药物粒度）(   药物的预混（禁止使用塑料袋）(   加辅料的顺序(   搅拌的时间和转速(   药液含量均匀性( 2．  软胶囊壳胶液的优化   搅拌速度(   搅拌时间(   推进刮板的位置(   软胶囊的均匀性(   明胶溶解时的温度和时间(   软胶囊壳胶液的粘度(   软胶囊壳胶液的水分含量( 软胶囊壳胶液的水分和相应的软胶囊壳中的水分影响软胶囊的填充，软胶囊的形状、干燥时间、软胶囊壳的硬度和溶出速率。 软胶囊壳的水分在填充胶囊时的移走作用要求填充液的重量范围略大一些。由于软胶囊壳中水分的影响，这一表观填充重量的设定应增加1.8～2.2％。因此，胶液中的水分和粘度应考虑表观值和标准值。 ◆◆例如：生产25～50kg的胶液，在填充胶囊前，取500克胶液样品进行水分和粘度测定。 水分含量应为胶液理论水分含量值的95～115％。胶液粘度应为胶液理论粘度值的90～115％。设定填充重量高于标准量的2％，填充整批量的10％，干燥胶囊，检查填充液重量。重复这一过程，直到达到干燥后软胶囊准确的填充重量为止。记录每次胶液配方和生产过程改变时，软胶囊表观填充量的设置。   胶液的脱气和放置( 3．  软胶囊的填充   软胶囊壳的单位重量(   软胶囊填充液的重量差异（±2％）(   软胶囊壳胶片的厚度(   软胶囊的干燥时间（与水分、硬度的关系）(   软胶囊壳的水分含量(   软胶囊壳的湿重差异（±8％）(   软胶囊的硬度(   每一步骤的最长加工时限(   生产能力参数( ★生产过程的控制及测定指标 1．  填充重量 在生产过程中，常用填充的重量来控制填充到，每个胶囊中药液的体积。如发现单个软胶囊填充药量过高或过低，则要调节罐装泵以达到要求。 填充胶囊时： 填充液重量：每2小时测一次 填充重量用于控制药液在胶囊中的容积。 调节泵的冲程量来上下调节填充液的重量。 2．  填充液重量的测定 在软胶囊填充时，从每个模子填的软胶囊中取出12个样本，单个将其称重，然后将胶囊切开，小心将填充液排出，并用合适的溶剂洗净软胶囊壳上的残留药液，用空气使软胶囊壳干燥，称重每个软胶囊壳。那么，每个软胶囊重填充液的重量就是软胶囊的毛重与软胶囊壳重量之差。软胶囊个体重量限度为±2％。 目的：找出搅拌时间与含量均匀性的关系 取样时间：混合时，每5分钟取样 检测指标：含量均匀性 比重：药液比重的变化代表药液脱气的程度 3．  软胶囊壳重量测定 在软胶囊填充运行过程中，每20分钟取样检查。4小时后，每2小时取样检查一次。在软胶囊填充时，从每个模子填的软胶囊中取12个样本，单个将其称重，然后将胶囊切开，小心将填充液排出，并用合适的溶剂洗净软胶囊壳上残留的药液，用空气使软胶囊壳干燥，称重每个软胶囊壳。软胶囊个体重量限度为±8％。软胶囊壳重量：每2小时测一次。软胶囊壳的重量由软胶囊壳的厚度控制，调节胶片厚度可得到理想的软胶囊壳重。 4．  软胶囊壳封口的厚度 在胶囊填充运行的过程中，每20分钟取样检查（每小时3次）。4小时后，每2小时取样检查一次。检查时，将软胶囊横断切开，将药液洗净，将软胶囊壳用空气干燥，用光学小角度测定仪测定封口处的厚度。软胶囊壳封口处的最小厚度为0.006英寸（2.54cm/英寸）。如封口处厚度太薄，则会引起软胶囊填充液的渗漏。 软胶囊封口厚度：每2小时测一次 用于控制封口过程的完整性。封口不好将导致药液渗漏。 5．  平均毛重 在胶囊填充运行过程中，每2小时取20个软胶囊检查。单个软胶囊的重量和平均毛重应符合标准。 6．  胶囊硬度 在二级干燥过程中，每2小时从干燥托盘中取样检查。 7．  崩解时限 在二级干燥过程中，每2小时从干燥托盘中取样检查。 软胶囊干燥： 测定指标：水分和硬度 目的：找出干燥时间与软胶囊硬度和水分相关性。 ★中间控制标准 1．  产率 待填充的药液产率： NLT99.0～100.5％ 填充药液的含量均匀性： 标示量的94.0～106.0％ 软胶囊产率： NMT2％（按填充液损失计算） 最终产率： 97.0～102％ 2．  胶液 胶液的颜色： 符合要求 胶液的水分： 符合要求 胶液粘度： 符合要求 3．  软胶囊壳 湿壳重量： ±8% 胶片厚度（60℃） 符合要求 封口厚度： NLT胶片厚度的20％ 4．  软胶囊成品 硬度： 11.5～13.5牛顿 填充液重量差异： ±3％ 胶囊壳的水分： NMT3.5％ 整胶囊个体重量差异： 7.5％ 整胶囊平均重量： 5.0％ 崩解时限： NMT30分钟 ★QC放行检验 在软胶囊填充过程中，每小时取一定量的样品，然后混在一起，每批应达到300～500粒软胶囊供QC检验。 QC放行标准： 表观性状 型号、颜色、形状、填充液的颜色等 鉴别A IR图谱与标准品一致 鉴别B 样品和标准品的HPLC的保留时间一致 个体重量差异 ±7.5％ 平均重量 ±5.0％ 单位含量均匀性 符合药典要求 崩解时限 5～30min 硬度 10.5～14.5牛顿 溶出度 45min不小于80% (浆法，50rpm，900ml，37℃，0.1NHCl) 含量测定 标示量的95％～105％ 杂质 未知杂质： NMT0.1％ 已知杂质： NMT0.5～1.0％ 微生物学 总菌： NMT1000/g 霉菌： NMT100/g 大肠杆菌： 无 ☉软胶囊溶出度 传统上溶出度实验具有两个主要功能。其一是作为质量控制的指标，因为溶出度是敏感的，有重现性的和相对直接的参数，它可以有效的识别产品批与批之间的差异，并保证生物等效性的一致。 其二是溶解度可作为一些药物在体内解离的一个参数，因此常用溶解度来预测药物在体内的吸收情况。由于软胶囊药液在胃肠道中吸收极为复杂，因此下任何结论时应小心。 影响水难溶性药物溶出速率的主要因素为：药物在胃肠道中的润湿程度和溶解的情况。控制药物润湿和溶解的主要因素为胃肠道的pH和胃肠道中存在的天然助溶剂如胆盐和磷脂。 传统的溶出度试验方法通常用去离子水或0.1NHCl，但对于水难溶性药物来说溶出速率常受药物溶解度的影响，因此评价药物溶出速率的重现性很困难。然而这一问题可通过将一定量表活剂或乙醇或异丙醇等加入介质中解决，也可使用非水溶剂作为QC溶出度实验的介质。 药物从软胶囊释放和溶出的过程 1．  软胶囊壳的崩解 2．  软胶囊内容物向水介质中的分散 3．  药物的溶解 软胶囊溶出介质的要求 1．  含有亲水性的软胶囊壳的崩解剂或溶解剂（如水） 2．  含有亲酯性的软胶囊内容物的分散剂（如乙醇，异丙醇等） 3．  含有药物的助溶剂（如表活剂，十二烷基磺酸钠、吐温、胆盐等） ◆◆◆溶出介质的设计（以孕酮为例） 1．溶解度测定： 将过量的孕酮加入含有以下溶剂的试管中，37℃下振摇24小时，过滤上清液，用HPLC测定药物含量。 所用的溶剂：   去离子水(   乙醇水溶液（10～30％）(   异丙醇水溶液（IPA）(10~50)(   十二烷基磺酸钠（SLS）水溶液（0.3～6.0％）(   吐温80水溶液（0.01～10.％）(   异丙醇和3％SLS的混合水溶液( 孕酮在不同溶剂中的溶解度： 溶剂  在水中的％  Mg/ml 水  100  0.00 乙醇  10  0.012   20  0.051   30  0.238 IPA  10  0.012   20  0.099   30  0.505 SLS  0.003  0.002   0.3  0.656   3.0  1.241   4.0  1.596   5.0  1.684   6.0  1.724 吐温－80  0.01  0.002   0.2  0.003   1.0  0.004 IPA/3％SLS  10  1.284   20  1.377   30  1.710 2．溶出度介质的选择： 介质：30％IPA和3％SLS的混合液 依据：   水作为软胶囊壳的溶解剂(   异丙醇作为软胶囊内容物的分散剂(   十二烷基磺酸钠作为药物增溶