有机磷中毒与抢救

null有机磷农药中毒与抢救有机磷农药中毒与抢救第一章 有机磷农药概述第一章 有机磷农药概述德国化学家格哈德施拉德博士于1936年成功地研制出毒性很高的有机磷化合物“塔崩”。由于意外事故，研究者中毒而出现一系列胆碱能危象。这才意识到塔崩对人体有巨大的毒性。此时化学战正处于盛行时期。塔崩很快用于军事战争并发挥了巨大的作用。所以在战争中使用过的杀虫剂便成了军用毒剂。由于塔崩在军事上的特殊用途，研究人员开始深入地研究塔崩的结构，在此基础上相继合成了一系列神经性毒剂。 null最具代表性的四个神经毒剂是： 塔崩(tabun) 二甲胺氰磷酸乙酯 沙林(sarin) 甲氟磷酸异内酯 梭曼(soman) 甲氟磷酸特己酯 维埃克斯(vx)null这类毒剂对乙酰胆碱酯酶活性有强烈的抑制作用，使乙酰胆碱在体内蓄积，从而使中枢和外围胆碱能神经功能严重紊乱。因其毒性强、作用快，能通过皮肤、呼吸道粘膜、胃肠道及眼等吸收而引起全身中毒，加之性质稳定，生产容易，使用性能良好，使用范围日益广泛。 null几十年来有机磷毒剂无论在品种上和产量上均不断增加，目前，已经和成数千种有机磷酸酯类化合物，广泛用于农业上的约有上百种，有些甚至是禁用的农药。其中最常用的是对硫磷（1605）、马拉硫磷（4049）、乐果、敌百虫、敌敌畏等。 已经禁用有3911（甲伴磷）、甲胺磷、内吸磷等一、理化性质一、理化性质①有机磷农药均为磷酸酯类化合物。 ②少数为固体，大部分为油状液体。 ③工业品多呈暗褐色，多有类似大蒜味之臭味。 ④除敌百虫外，一般不溶于水，易溶于有机溶剂和动植物油中。 ⑤在酸性和中性溶液中较稳定。（采样时，如怀疑是有机磷，那么样品用酸固定） ⑥在碱性溶液中迅速分解而失去毒性。但也有例外，敌百虫分解后，其产物敌敌畏的毒性则更大（增大十倍）。 ⑦对光、热、氧较稳定，略具挥发性，遇高热可异构化，加热遇碱可以加速分解，其产物无毒或毒性减弱，故可用氨水、碳酸氢钠、漂白粉、氢氧化钠与之共同加热以减毒。 二、分类 以有机磷农药毒性的大小或结构二、分类 以有机磷农药毒性的大小或结构有机磷农药毒性大小指毒物对机体的损害程度。 任何毒物侵入机体产生毒性作用，都是在一定数量的基础上出现的。 药物毒性一般采用“致死剂量”（LD）作为互相比较时的指标。 ①绝对致死量（LD100）:是可以使一群动物全部死亡的药量。LD100是最可靠的致死剂量 ②半数致死量（LD50）:是可以使一群动物有一半中毒死亡的药量。半数致死量的标准，可以代表一般的抵抗力 ③最小致死量（MLD） ④最大耐受量（LD0）等 null人们为了事先了解药剂对人畜的毒性，都是先用人畜以外的动物做中毒试验。常用的实验动物有鼠、兔、狗、猴子等。 对于任何一种有机磷农药来说，半数致死量或绝对致死量越小，它的毒性越大；半数致死量或绝对致死量越大，它的毒性越小。 动物（包括人在内）中毒死亡的药量和体重关系很大，一般而论，体重越大，中毒死亡所需的药量也越大。 为了统一比较毒性的大小，通常采用一公斤体重所需要的中毒死亡药量来计算，以mg/kg来表示。null（一）毒性分类 有机磷农药按其对人的毒性作用可分为三组： 剧毒组：3911、1605（对硫磷)、甲基1605、1059(内吸磷）、甲基1059、 特普等 中毒组：如敌敌畏、二嗪农、乐果等 低毒组：包括马拉硫磷、氯硫磷、敌百虫等。 有机磷的毒性与化学结构有关。其结构通式为 RO2-P=O(S) \X 在变更其中不同的分子基因时，可致死毒性改变。null（二）化学分类 有机磷农药按化学结构可分为： （1）硫代磷酸酯类： 对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、马拉硫磷（4049）等。 （2）焦磷酸酯类： 八甲磷（OMPSA）、特普（TEPP）、乙硫磷（1240）等。 （3）磷酸酯类及其衍生物 敌百虫、敌敌畏（DDVP）乐果等。三、吸收和分布三、吸收和分布（一）吸收 有机磷化合物可经胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收。吸收后6-12小时血液浓度达到高峰，24小时后难以测出，48小时后完全消失。气态、雾态、气溶胶状态或粉状的有机磷易为呼吸道吸收，液态可经眼结膜、皮肤或胃肠道吸收。呼吸道和消化道吸收有机磷的速度较皮肤吸收迅速而完全。一般有机磷对皮肤并无刺激，因此当全身症状出现以前，局部吸收不易被察觉。几乎所有有机磷都是具有高度经皮毒性，即使属低毒效的敌百虫，也可因持续的小量吸收而引起中毒。null（二）分布 有机磷在体内的分布特性，很大程度上取决于进入的途径，在首先接触的组织中存留最多。 至于渗透血脑屏障的能力，则取决于其化学结构，一般认为具有氟、氰等基团的有机磷，其穿透血脑屏障的能力最强。有些脂溶性大，分子量小的有机磷能通过胎盘屏障到达胎儿体内。 四、生物转化四、生物转化 有机磷进入机体后，其生物转化方式主要有氧化和水解。氧化的产物都比原来毒性更强，这种反应在昆虫体内比较明显，而水解的结果则毒性减弱。就是有机磷不致在细胞内大量聚集，这种生物转化作用，称为“生物解毒作用”。 null（一）氧化作用 氧化脱硫反应 分子结构中含有P=S的有机磷农药的脂溶性较强，它们能够通过皮肤侵入机体，进行氧化脱硫反应，使P=S转化为P=O而增强其抗胆碱酯酶活性，因而具有更大的毒性作用。因此，这种氧化脱硫反应属于有机磷化合物的一种激活作用。 例如，对硫磷氧化脱硫成为对氧磷后，其LD50可以降低1/4-1/5，马拉硫磷转化为马拉氧磷后的抗胆碱酯酶活性可以增强1000倍，乐果则激活为毒性更大的氧乐果。 null S o C2H5O 氧化 C2H5O P—O— —NO2 P—O— —NO C2H5O C2H5O 对硫磷 对氧磷 null S CH2COOC2H5 O CH2COOC2H5 CH3O 氧化 CH3O P—S—CHCOOC2H5 P—S—CHCOOC2H5 CH3O CH3O 马拉硫磷 马拉氧磷 null S O CH3O 氧化 CH3O P—S—CH2COCHCH3 P—S—CH2CONHCH3 CH3O CH3O 乐果 氧乐果 null含有P=O的有机磷农药的抗胆硷酯酶活性比含有P=S的强。这是由于 O原子的负电性大于S原子，促使磷原子的正电性增大，因而使磷原子更易于与胆硷酯酶的活性中心相结合，抑制酶活性的作用也就更强。 有机磷农药的氧化脱硫反应在昆虫体内很活跃，而在哺乳类动物体内却较弱，故常选作杀虫剂。 （二）、水解反应（二）、水解反应水解作用是有机磷农药在哺乳动物体内生物转化的主要方式，在多种水解酶的催化下，使一些有机磷农药被降解，从而毒性减低。 如：磷酸酯酶能水解某些有机磷，使其失去抑制胆硷酯酶的作用，敌百虫在体内就能较快水解，并以三氯乙醇形式排出体外。 磷酸酶 羧基酯酶 酰胺酶 分解相当的有机磷农药，根据酶的不同，分解相应的有机磷农药。null综上所述，有机磷农药在生物体内转化过程是以多种方式进行的，有些经氧化激活毒性更强，这种生物转化在昆虫体内显著。大多数有机磷农药在哺乳动物体内主要是通过水解作用而减少毒性作用。 了解各种有机磷农药的化学特性，掌握在生物体内的代谢规律，预测对机体的影响，有利于选择高效低毒的杀虫剂，以减少对人畜的危害性。第二章 中毒途径、原因及临床表现第二章 中毒途径、原因及临床表现一、中毒途径 1、消化道: 2、呼吸道: 3、经皮肤吸收中毒：这类中毒是因为药剂接触到皮肤或粘膜以后，经过皮肤或粘膜吸入到体内造成的，经皮肤吸收的途径有三： 1）通过表皮屏障； 2）通过毛囊； 3）极少数可通过汗腺导管。二、 中毒原因二、 中毒原因（一）生产性中毒 （二）误服或误用中毒 （三）配药和用药时中毒 生产性中毒：使用农药中毒和生产农药中毒合称为生产性中毒。 生活性中毒：把误食、误用称为生活性中毒。null 将生产性中毒与生活性中毒的发生率和死亡率、中毒的农药，品种和途径比较如下：（表2-1 2-2） 表2-1 某地1973-1975年有机磷农药中毒发生情况表2-1 某地1973-1975年有机磷农药中毒发生情况 null表2-2 某地有机磷中毒的农药品种和中毒途径 null从表2-1 表2-2可以看出，生活性中毒甚至比生产性中毒发病人数还多，而死亡率亦比生产性中毒为高。生活性中毒由于口服有机磷农药浓度很高，故死亡率高。所以临床工作者对口服中毒的病例更应提高警惕，降低死亡率。 要加强对农药的管理，否则就会为误食、误用等事故创造条件。 各部门加强产品中有机磷农药的监测，从源头抓起，使食品安全问题得到彻底解决。三 有机磷农药中毒的临床表现三 有机磷农药中毒的临床表现（一）急性中毒 1，轻度中毒：头晕、头痛、无力、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力模糊，少数患者有瞳孔缩小，血液胆碱酯酶活性在70～80％。 2，中度中毒：除上诉症状外，还可以有肌束震颤、瞳孔中度缩小（1～2毫米） 、轻度意识障碍、全身紧束感、动作不灵活、发音含糊，胸闷，同时气管分泌增加，轻度呼吸困难，大汗，流涎，血压轻度上升，步行蹒跚，心率减慢，血液胆碱酶活性一般在30～50％。此期典型症状为瞳孔缩小，多汗，肌肉震颤。null3，重度中毒 除以上二型的症状和体征外，患者发病后很快昏迷，瞳孔缩小如针尖状，呼吸极度困难，肺水肿，肌束震颤更加明显，心跳加快，血压增高（严重者可能血压下降），大小便失禁，昏厥或呼吸麻痹。少数病例病情险恶，可在十分钟左右出现昏迷，肺水肿，呼吸衰竭，个别患者可发生循环衰竭而出现休克症状。血液胆碱酯酶活性在30％以下。null值得注意的是，不可因就诊时症状较轻而放松警惕，即使症状消失，也应该继续观察24小时，防治恶化或症状继续出现。对重度病人更应该严密观察至少48小时，遇到病情恶化时，除立即加强抢救外，同时积极寻找恶化原因。 乐果中毒的患者，一般在第三天出现症状，这一点亦应引起注意。急性中毒者在三个月内，不宜再接触有机磷。null有机磷中毒还可以引起下列改变： 肝功能损害，如中毒性肝炎，肝硬化等； 凝血功能改变，如对硫磷可使凝血功能加强，凝血酶元时间缩短； 血溶型贫血； 接触性皮炎； 怀孕妇女，经期妇女则出现月经周期紊乱，以及妊娠障碍。（二）慢性中毒（二）慢性中毒多见于长期从事有机磷农药生产的工人，也可见于长期接触农药的人员。表现为血液中胆碱酯酶活性显著而持久的下降，而症状较轻。 临床表现为头晕，头痛，食欲减退，恶心，气短，胸闷，乏力，多汗。有较轻的肌束震颤。在慢性中毒的基础上，若加上一次较大剂量的吸收，则可能呈急性中毒样发作。第三章 诊断与鉴别诊断第三章 诊断与鉴别诊断一，诊断 有机磷中毒的准确诊断，应根据接触史，症状，体征以及化验检查等各方面的资料进行综合分析，尽量避免片面性和主观性。 有机磷接触史 有机磷中毒的典型症状和体征。（特异性诊断意义的四项，即肌肉纤维性震颤，瞳孔缩小，大汗，肺水肿。）null实验室检查 血液胆碱酯酶活性的测定：血液胆碱酯酶活性的测定是诊断有机磷中毒的一项最可靠，最敏感的诊断指标，同时可作为判断中毒程度，观察治疗效果的参考指标。有急性接触史人员的胆碱酯酶活性下降至均值的70％，常出现轻度中毒症状；下降至平均值的30～40％时，症状即相当严重（中度中毒），下降至均值的30％以下，即出现重度中毒。null有机磷化合物的实验室检测： 采样：采集中毒者的所有的可疑食物、患者的粪便共22种。 检测：根据现场流调的结果，由内蒙疾控中心检测，采用国家标准方法:气相色谱法，22种样品有7份甲伴磷阳性，6份样品中甲拌磷强阳性，22号样品中甲拌磷含量达317.7mg/kg,高出甲拌磷半数致死量2.1 mg/kg150多倍，浓度相当的高，四人中毒一人死亡，null 瞳孔改变对有机磷中毒的诊断问题 许多文献特别强调瞳孔的变化对有机磷中毒的诊断的重要性，有的作者把瞳孔缩小当成是有机磷农药中毒的最特异性体征。较为严重的中毒几乎都有瞳孔改变，但是也有少数例外。据161例急性中毒患者统计，瞳孔正常者46例，占28.2％，缩小者104例，占64.6％，扩大者11例占6.8％。瞳孔正常或者散大可能和下列因素有关：null中毒早期尚未表现瞳孔缩小。 早期使用阿托品，对于轻度中毒患者可不表现瞳孔缩小，如过量使用阿托品甚至会扩大。 交感神经兴奋 中枢神经系统和支配眼的神经受损，可使瞳孔散大或者不等大。 观察瞳孔的时间和光线条件不同。null鉴于以上情况，我们认为瞳孔改变是有机磷中毒的特异性指标，但是不应该认为必须有瞳孔缩小才符合诊断；应该结合其他症状和体征综合考虑，有条件的地方最好做胆碱酯酶活性测定和实验室检测。在临床诊断中指瞳孔缩小或不缩小作为是否中毒的分界线往往造成误诊，对于瞳孔扩大者更要慎重，如果不是因为阿托品过量的原故，往往是病情严重了。三 鉴别诊断与误诊三 鉴别诊断与误诊有机磷农药中毒与食物中毒、中暑、乙型脑炎、脑血管意外、中毒性肺炎、中毒性菌痢、外科性急性腹症及砷中毒巴比妥类药物中毒等加以鉴别。（表2－3，表2－4）null表2－3 有机磷农药中毒与急性肠胃炎的鉴别 null表2－4 有机磷农药中毒与中暑的鉴别 null例1：患者男性，25岁，工人，主诉为“头昏不适，周身倦怠无力一天”。体格检查无异常发现。检查过程中，病人曾抽泣、流泪，当时印象为“神经官能症”。给三溴合剂、奋乃静，并肌注鲁米那0.1克。回家后症状加剧，且抽搐、口吐白沫、气短、意识不清而再来急诊室。当时血压190/100毫米汞柱，抽搐，口鼻有大量白沫涌出，皮肤多汗，瞳孔正常大小，双肺有大量湿罗音，心率140次/分。null当时诊断为“肺水肿”。疑有中毒，但患者否认农药接触史。给西地兰、氨茶碱山梨醇、呼吸兴奋剂并吸氧等。因疑有有机磷中毒，故静脉给阿托品3毫克，症状有好转，肺水肿减轻。以后其本单位同志谈起该病人于四十五天前搬运农药甲拌磷时，不慎将药洒在工作服的后背部分，以后工作服曾间断洗涤和穿用（共洗过六次）并无任何症状。在发病前一日晚，病人穿此衣服看电影时出汗很多，次日即感觉全身不适，不能起床，午后即来医院初诊。 null急查胆碱酯酶活性，结果为15单位（正常对照为75单位），确诊有机磷农药中毒无疑。此例农药接触史在发病四十五天前，衣服虽经洗过六次，但是甲拌磷系油状液体，在水中的溶解度为百分之四十，故未能将农药完全洗去，在天热大量出汗的情况下，药液经皮肤吸收而致中毒。常见的误诊原因：常见的误诊原因：由于本病的早期症状是非特异性的，若忽略有机磷接触史，可将早期轻症中毒误诊为其他疾病。 抢救危重患者往往较为紧张忙乱，若未能详询病史，全面分析，即可导致误诊。 对疑似病例未及时作血液胆碱酯酶活性测定及阿托品试验。 null部分患者（或家属）有意隐瞒农药接触史，主诉不符合客观情况，造成诊断混乱。 有的重度中毒者送入医院时已呈昏迷状态，如仅注意到昏迷和瞳孔缩小，容易误诊为吗啡或巴比妥类药物中毒。null  例2：   患儿，26天。因发热1天，于2006年6月10号9am以急性上呼吸道感染收入本科治疗,入院时查体：T 38℃，脉搏 130次/min，呼吸 36次/min，体重2.5kg。患儿反应稍差，呼吸深大，口唇无明显紫绀，双侧瞳孔等大等圆，直径约2mm，对光反应尚灵敏，无咳嗽，无口吐泡沫，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性罗音，皮肤无红斑，入院后给予抗生素、抗病毒、激素等药物治疗，病情无好转。入院后于1:55pm出现呛奶一次,即给予吸痰、吸氧等处理，呼吸逐渐转平稳,当晚7pm患儿出现叹气样呼吸，面色灰暗、口唇紫绀、双侧瞳孔等大等圆，直径约1.5mm，双肺可闻及较多痰鸣音及湿罗音，再次追问病史，家长回忆起3天前患儿曾在喷洒过敌敌畏的房间入睡，即刻给予阿托品及解磷定治疗，急查血胆碱酯酶20u，经以上处理，患儿病情稍好转，呼吸困难缓解，呼吸仍急促、规律，四肢抖动，至第2日9:40am患儿突然出现呼吸停止，周身紫绀，心跳缓慢8～10次/min,即给予人工呼吸、胸外心脏按压、气管插管及应用抢救药品，抢救40min无效，临床死亡。 误诊原因分析 误诊原因分析 警惕性不高  遗漏有机磷农药接触史的询问。家长由于不了解有机磷农药喷洒房间、床铺灭虫可导致中毒，缺乏这方面的安全知识，不能及时主动提供接触有机磷农药的线索。 对儿童有机磷中毒临床表现的复杂性和多样性认识不足  某些临床医生经验不足、思维片面，缺乏对症状不典型病例的全面分析，往往被一些表面现象所迷惑，结合主要症状及体征而考虑常见病，而不详细追问病史及做全面、细致的体格检查，不全面分析病情，主观臆断，盲目下结论，耽误抢救时机。 . . 随着人们追求绿色食品，环保意识的加强，特别是经济水平的提高，有机磷杀虫剂、杀鼠剂中毒会逐渐减少，而代之而起的海洛因、苯丙胺中毒会急剧升高，药物中毒仍会居高不下。我们的远期任务是加强急性中毒的流行病学调查；识别并提高少见新型急性中毒的防治；创造条件，普及毒物快速及实验室检测技术，学习各种急性中毒的知识，做好急性中毒的防治。