高同型半胱氨酸血症与脑梗死相关性研究进展

医学综述 2009年4月第 15卷第 7期 Medical Recapitulate，Apr 2009，Vo1．15，No．7 (7152)：484487． [24] Liang SC，Long AJ，Bennett F，et a1．An IL一17F／A heterodimer protein is produced by mouse Th17 cells and induces airway neu— trophil recruitment[J]．J Immunol，2007，179(11)：7791-7799． [25] Zheng Y，Danilenko DM，Valdez P，et a1．Interleukin-22，a TH17 eytokine．mediates IL-23一induced dermal inflammation and acan— thosis[J]．Nature，2007，445(7128)：648-651． [26] Wolk K，Witte E，Wallace E，et a1．IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense．cellular difierentia— tion，and mobility in keratinocytes：a potential role in psoriasis[JJ． Eur J Immunol，2oo6，36(5)：1309．1323． 『27 1 Zenewiez LA，Yaneopoulos GD，Valenzuela DM，et a1．Interleukin． 22 but not interleukin-17 provides protection to hepatocytes during acute liver inflammation[J]．Immunity，2007，27(4)：647-659． [28] Ande~on CF，Oukka M，Kuchroo VJ，et a1．CD4 CD25一Foxp3一 Thl cells are the souree of IL一10一mediated immune suppression in chronic eutaneous 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between hyperhomocysteinemia and cerebral infarction in recent years．to explore the po ssible effect of the plasma homocysteine level on the risk of cerebral in— farction．so as to find a new theoretieal evidence for the therap and tlle prophylaxis of cerebralinfaretion． Finding that hyperhomocysteinemia is closely related with acute cerebral infaretion and severity． Key words：Hyperhomocysteinemia；Acute cerebral infaretion；Risk factor 高同型半胱氨酸血症 (hyperhomocysteinemia， Hhcy)是指血浆或血清中的同型半胱氨酸(homocys— teine，Hcy)水平升高。同型半胱氨酸以还原型胱氨 酸(氧化型)、高半胱氨酸．高半胱氨酸及高半胱氨酰一 胱氨酸二硫化物混合氧化等形式存在，在血液中呈 游离和蛋 白结合体两种，前者约占 20％，后者约 占 80％，二者统称为总 Hcy。 1 Hcy的代谢途径 Hcy是甲硫氨酸代谢的重要中间产物，其本身并 不参与蛋白的合成。甲硫氨酸分子含有 S甲基；与 ATP作用生成具有活性甲基的 s一腺苷蛋氨酸后，通 过各种转甲基作用为体内 DNA、蛋白质、磷脂等已知 的50多种具有重要生理活性的物质提供甲基。S一腺 苷蛋氨酸是机体中重要的甲基提供者，并且是中枢 神经系统的惟一甲基提供者。s．腺苷蛋氨酸在甲基 转移酶作用下失去活性甲基后形成 s一腺苷同型半胱 氨酸。s．腺苷同型半胱氨酸在 S．腺苷同型半胱氨酸 水解酶 的作 用 下生 成腺 苷 和 Hcy。 1．1 转硫化途径 在甲硫氨 酸过剩时，Hcy与丝氨酸生成 胱硫醚，反应由胱硫醚合成酶 催化，维生素 B 为辅酶缩合 成胱硫醚及水，生成的胱硫醚 在 一胱硫醚酶作用下，裂解为 半胱氨酸和 d一酮丁酸。该降 解过程在肝、肾组织 内进行， 不可逆。 1．2 再甲基化途径 当甲硫氨酸处于负平衡时， Hey主要经过再甲基化途径重新合成甲硫氨酸：①在 甜菜碱 Hcy甲基转移酶的催化下，由甜菜碱提供甲 基，Hcy再甲基化生成甲硫氨酸，此途径在肝、肾组织 中进行。②在甲硫氨酸合酶催化下，以活化维生素 B 作为辅助因子，由活化型叶酸(5-甲基四氢叶酸) 提供甲基，Hcy再甲基化生成甲硫氨酸。这一过程可 在广泛分布有 甲硫氨酸合酶 的体 内多数组织 中 进行。 2 Hcy的致病机制 虽然 Hcy水平升高被认为是脑血管病的一个独 立危险因素，但是 Hcy导致脑梗死等脑血管病的机 制目前尚不完全清楚，目前认为可能有以下几点： 2．1 对氧化应激 的影响 Hcy含 自由巯基，生成 O：一和 H O ，引起脂质过氧化，破坏生物膜，完全氧 化修饰的低密度脂蛋白，促进单核巨噬细胞和血管 平滑肌细胞转变为泡沫细胞。Hcy可抑制细胞内抗 · lO04· 医学综述2009年4月第 15卷第 7期 Medical Recapitulate，Apr2009，Vo1．15。No．7 氧化物酶的表达，机体抗氧化机制受损。孙娟等 ¨ 通过Hhcy大鼠模型，发现内皮依赖性的血管舒张功 能明显受损，血浆一氧化氮水平也显著降低，表明 Hcy的自身氧化应激可影响内皮细胞活性和一氧化 氮的含量。 2．2 对血管内皮的影响 Hcy产生超氧化物及过氧 化物损伤血管内皮细胞，增加血栓形成倾向，使小动 脉血管易于栓塞。Vermeulen等 对 158例有早期 动脉粥样硬化症的患者进行分析，给予叶酸和维生 素 B 联合治疗 2年，并测定血浆和尿液中的内皮 功能标志物、血浆中 C反应蛋白以及尿液中的白蛋 白和肌酐比值，发现治疗后血中Hcy的降低与尿中 自蛋白和肌酐比值的降低存在相关性，这说明高Hcy 血症通过损伤血管内皮从而促发早期动脉粥样硬化 的形成。 2．3 对平滑肌细胞的影响 Geisel等 认为，Hcy 可明显促进血管平滑肌细胞 DNA的合成，同时也促 使细胞由静止期进入细胞周期重新循环，引起血管 平滑肌细胞的增殖和胶原的合成而加速动脉硬化的 发生。Kartal等 发现，低维生素 B ：和叶酸摄人的 小鼠有动脉变形和动静脉栓子形成，推测是 Hcy导 致平滑肌细胞过度增生和炎性改变所致。 2．4 对凝血功能的影响 Hcy及其衍生物能增加血 小板产生血栓素，从而影响血小板聚集和凝血因子 V 的活性，促进凝血和抑制抗凝，导致动脉粥样硬化。 Hcy还可能作为一种血栓形成剂，影响血栓调节素的 表达和蛋白 C的活性。范伯丽等 发现，轻、中度 Hhcy可导致人体血小板活性及内皮细胞功能的改 变，Hhcy对动脉粥样硬化的发生、发展起到刺激 作用。 2．5 对脂质的影响 Hcy可促进脂质沉积细胞壁和 泡沫细胞形成，改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构 和促进斑块钙化导致动脉粥样硬化。另外 ，Hcy氧化 所产生的H O 可对低密度脂蛋白进行氧化修饰，形 成氧化型低密度脂蛋白。氧化型低密度脂蛋白可直 接损伤血管内皮细胞，使其功能下降。 2．6 其他 Schroecksnadel等 观察，Hcy主要聚集 在血液中单核细胞周围，从而提出 Hcy可能与免疫 系统的激活有关。也有学者推测 Hcy影响脑血管的 重构 。 3 I-lhey与脑梗死的关系 3．1 Hhcy与脑梗死发生的关系 Yoo等 对78例 脑梗死患者和 140例对照者研究发现，脑梗死患者 血浆Hcy平均值高于对照组3．3倍。王秀玲等 通 过测定脑梗死组和对照组血浆 Hey水平结果发现脑 梗死组患者的 Hcy水平明显高于正常对照组 (P< 0．05)，说明 Hhcy是脑梗死的一个重要危险因素。 尤克等 ¨对 4O例青年高血压患者(A组)，40例高 血压合并脑梗死患者 (B组)，及 38例健康青年 (C组)进行血浆 Hey检测，结果 A组和 B组血浆 Hcy水平均高于 C组，而 B组又高于 A组，认为Hhcy 是青年高血压合并脑梗死的重要发病原因之一。李 永杰等⋯ 发现，老年脑梗死组患者血浆 Hey水平显 著高于健康老年对照组，并且高于非老年脑梗死组， 提示 Hhcy与年龄呈正相关，是老年脑梗死的重要危 险因素。江红等 ¨发现，无症状性脑梗死组血浆 Hcy水平较对照组明显升高，提示 Hhcy是无症状性 脑梗死的重要危险因素。综上可见，Hhcy与脑梗死 的发生密切相关，血浆 Hcy水平的升高能增加脑梗 死的发病危险度。 3．2 Hhcy与脑梗死患者预后和再发的关系 Sydor— skyy等 ¨研究发现脑梗死发病 30 d后，Hhcy组患 者美国国立卫生院卒中量表评分显著高于非 Hhcy 组，Hhcy不利于急性脑梗死患者神经功能和日常生 活能力的康复。吕雅丽等 观察了132例急性脑梗 死患者入院后 Hcy水平与神经功能缺损评分的关 系，发现血浆Hcy浓度与脑梗死预后存在显著差异 (P<0．05)，缺血性脑卒中发病6个月后，随访的128 例患者中，发生血管事件35例，高 Hcy组和正常 Hcy 组存在显著性差异(P<0．025)。患者入院时的血浆 Hcy浓度及神经功能缺损程度，与治疗后6个月恢复 期相比差异有统计学意义(P<0．05)，表明 Hhcy对 脑梗死患者预后有负面影响。Boysen等 ¨调查了 1039例脑梗死患者，随访 15个月后发现，Hey增加 10 Ixmot／L再发卒中的危险性增加 30％，表明Hhcy 是脑梗死再发的一个独立的危险因素。刘建国等 引¨ 通过对37例复发性脑梗死与43例首发性脑梗死患 者的研究发现，病例组 Hcy水平显著高于对照组，且 复发组高于首发组，表明血浆 Hcy水平与脑梗死复 发也有着密切的关系。宋文英等 对 103例脑梗死 患者观察也发现 Hcy升高与脑梗死再发有直接关 系。综上可见，Hhcy预脑梗死的预后和再发均密切 相关，血浆 Hcy的升高对脑梗死的预后和再发有负 面的影响。 4 展 望 Hcy是人体代谢产生的正常产物，具有重要生理 意义，当病理因素存在时导致 Hhcy的产生。目前对 于Hcy的致病机制尚未完全明了，尚没有专门治疗 Hhcy的药物，但研究已经证实补充维生素 B 维生 素B ：和叶酸可以降低血浆中Hcy水平 引¨。因此，在 人群中广泛开展血浆 Hcy检测，并对高 Hcy血症患 者进行复合维生素制剂治疗可能成为临床防治脑梗 医学综述2009年 4月第 l5卷第7期 MedicalRecapitulate，Apr 2009，Vo1．15．No．7 死的一个新手段。 参考文献 [1] 孙娟，谭红梅，程超，等．高同型半胱氨酸诱导血管内皮功能障 碍促进微循环障碍和微血栓形成 [J]．中国病理生理杂志， 2007，23(12)：2336_2340． [2] Vermeulen EG，Rauwerda JA，vail den Berg M，et a1．Homocys— teine-lowering treatment with folie acid plus vitamin B6 lowers uri· nary albumin excretion but not plasma 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(综述)，钟礼立 ，张 兵 (审校) (1．南华大学研究生处，湖南 衡阳421001；2．湖南省人民医院儿科，长沙 410005) 中图分类号：Q538 文献标识码：A 文章编号：1006-2084(2009)07-1005-04 摘要：人 13防御素3是近年研究发现的一种内源性抗生素。它是一种存在于人皮肤和黏膜组织 的小分子阳离子抗菌肽，具有广谱的抗微生物活性，可连接先天和获得性免疫应答，在各种疾病中起 抗感染作用。T0ll样受体在人 B防御素3表达调控中起重要作用。本文就人 p防御素 3的分布、表 达调控、生物学功能及其在疾病中的作用予以综述。 关键词：人 B防御素3；抗菌肽；免疫应答；ToU样受体 Progress ofHuman 13-Defensin-3 LI Jia1，zHoNG Lt一 ，zHANGBinge．(1．Post-graduateDivision，Uni— ueF$ity ofSouth China，Hengyang 421001，China；2．Department of Pediatrics，Hu nan Provincial People 5 HospitaZ．Changsha 4l0o05． ina) Abstract：The human B defensin-3(hBD-3)is an endogenous antibiotic found in recent research．As a small cationic antimicrobial peptides existing in skin and mucosa tissues．hBD-3 possess a broad spectrum of antimicrobial activities and connected innate and adaptive immunity rospo nse．so that it has anti-infection roles in many diseases．Tbll—like receptors have important fu【nctions on出e expression and regulation of hBD一 3．This article reviews the distribution，the expression and regulation，the biological functions and the activi． ties in diseases of hBD-3． Key words：Human 13-defensin-3；Antimicrobial peptides；Immunity response；Toll·like receptors 防御素是近年来人们发现的一类内源性抗菌 肽，它具有广泛的抗微生物活性，对革兰阳性、阴性 细菌，真菌以及包膜病毒能产生较强的杀伤作用。 根据半胱氨酸残基位置及二硫键连接方式的不同， 人防御素分 仅和 B两种。其中，人 p防御素 3(hu． man B．defensin．3，hBD．3)是2001年 Harder等 在银 屑病患者皮损组织 中发现 的。与防御素家族其他成员 相比，hBD-3具有更广谱的 抗菌活性，并能通过 Toll样 受 体 (Toll—like receptors， TLR)的介导，连接先天和获 得性免疫应答，在保护黏膜 和上皮细胞免受感染中起着 重要作用。现就其分布与表 达调控，生物学功能及在疾 病中的作用综述如下。 1 hBD-3的分 子生 物学 特征 1．1 基因定位 hBD．3基因定位于人的第 8号染色 体的p22—23区域内，位于 hBD-2基 因上游 13 kh 处，包括 2个外显子和 1个内含子。2个外显子长度 分别为6O bp和141 bp，1个内含子长度为943 bp。 第 1个外显子包括 5 一非翻译区，编码前蛋白区域，第