舒尼替尼研究进展

书书 舒尼替尼在乳腺癌治疗中的研究进展 曾摇 敏，江泽飞 ［摘要］近年来，分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的研究热点，相继有多种分子靶向治疗药物问世，在乳腺癌治疗中取 得了令人瞩目的成果。本文就舒尼替尼治疗乳腺癌的作用机制及临床研究等方面的研究进展进行简要综述。 ［关键词］摇 舒尼替尼；靶向治疗；乳腺肿瘤 ［中图分类号］摇 砸怨苑怨援 员 ［文献标志码］摇 粤 ［文章编号］摇 员远苑源鄄怨怨远园（圆园员圆）员员鄄园愿苑源鄄园猿 砸藻糟藻灶贼 葬凿增葬灶糟藻泽 蚤灶 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 蚤灶 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则 贼则藻葬贼皂藻灶贼 在耘晕郧 酝蚤灶，允陨粤晕郧 在藻鄄枣藻蚤 （阅藻责贼葬则贼皂藻灶贼 燥枣 月则藻葬泽贼 悦葬灶糟藻则，粤枣枣蚤造蚤葬贼藻凿 匀燥泽责蚤贼葬造，粤糟葬凿藻皂赠 燥枣 酝蚤造蚤贼葬则赠 酝藻凿蚤糟葬造 杂糟蚤藻灶糟藻泽，月藻蚤躁蚤灶早 员园园园苑员，悦澡蚤灶葬） 悦燥则则藻泽责燥灶凿蚤灶早 葬怎贼澡燥则，耘鄄皂葬蚤造：躁蚤葬灶早扎枣岳 澡燥贼皂葬蚤造援 糟燥皂 ［粤遭泽贼则葬糟贼］摇 酝燥造藻糟怎造葬则 贼葬则早藻贼藻凿 贼澡藻则葬责赠 澡葬泽 则藻糟藻灶贼造赠 遭藻糟燥皂藻 葬 澡燥贼 泽责燥贼 蚤灶 贼澡藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼 燥枣 贼怎皂燥则援 杂燥皂藻 皂燥造藻糟怎造葬则 贼葬则早藻贼藻凿 凿则怎早泽 澡葬增藻 葬责责藻葬则藻凿 葬灶凿 蚤皂责则藻泽泽蚤增藻 藻枣枣藻糟贼 澡葬泽 遭藻藻灶 葬糟澡蚤藻增藻凿 蚤灶 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则 贼则藻葬贼皂藻灶贼援 栽澡蚤泽 责葬泽泽葬早藻 早蚤增藻泽 葬 遭则蚤藻枣 则藻增蚤藻憎 燥枣 贼澡藻 凿藻增藻造燥责皂藻灶贼 燥枣 贼则藻葬贼皂藻灶贼 枣燥则 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则 遭赠 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭援 ［运藻赠 憎燥则凿泽］摇 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭；贼葬则早藻贼藻凿 贼澡藻则葬责赠；遭则藻葬泽贼 灶藻燥责造葬泽皂泽 ［作者简介］摇 曾摇 敏，女，主治医师，硕士研究生，研究方向：乳腺癌 脑转移的临床特征与治疗，耘鄄皂葬蚤造：扎皂皂怨远员岳 泽蚤灶葬援 糟燥皂 ［作者单位］摇 军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科，北京摇 员园园园苑员 ［通讯作者］摇 江泽飞，耘鄄皂葬蚤造：躁蚤葬灶早扎枣岳 澡燥贼皂葬蚤造援 糟燥皂 摇 摇 舒尼替尼（ 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭）是一种口服的小分子吲哚酮化合 物，能抑制多个受体酪氨酸激酶，有抗肿瘤和抗血管生成的 作用。圆园园远 年 员 月，美国 云阅粤 已批准其用于治疗胃肠间质 瘤和晚期肾癌［员 耀 猿］。圆园园愿 年 缘 月在我国上市。目前，舒尼替 尼在国外已开展数项单药治疗或联合多种药物治疗晚期乳 腺癌临床研究，本文就该药物在晚期乳腺癌治疗领域的研究 新进展作一综述。 员摇 作用机制 受体酪氨酸激酶（ 则藻糟藻责贼燥则 贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤灶葬泽藻泽，砸栽运泽）为跨 膜蛋白，包括胞外的配体结合区和胞内的接触反应区，砸栽运泽 与其同源配体结合后被激活，通过作用于下游信号分子而介 导一系列程序，这些程序与肿瘤生长、进展和转移有关。舒 尼替尼通过抑制血小板衍生生长因子受体（ 责造葬贼藻造藻贼鄄凿藻则蚤增藻凿 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则 则藻糟藻责贼燥则，孕阅郧云砸）α和 β、血管内皮生长因子受体 （增葬泽糟怎造葬则 藻灶凿燥贼澡藻造蚤葬造 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则 则藻糟藻责贼燥则，灾耘郧云砸）员 耀 猿、干细 胞 因 子（ 泽贼藻皂 糟藻造造 枣葬糟贼燥则）、云皂泽 样 酪 氨 酸 激 酶鄄猿 （云皂泽鄄造蚤噪藻 贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤灶葬泽藻鄄猿，云蕴栽猿）、集落刺激因子 员 受体 （糟燥造燥灶赠 泽贼蚤皂怎造葬贼蚤灶早 枣葬糟贼燥则鄄员 则藻糟藻责贼燥则，悦杂云鄄员砸）和神经胶质细胞 系衍生的神经营养因子的酪氨酸激酶活性，特异性地阻断这 些信号转导途径，而产生抗肿瘤作用和抗血管生成作 用［源 耀 远］。其中，前 猿 种受体在人乳腺癌以及其体外肿瘤模型 组织中表现出高表达，因此，舒尼替尼可能将成为乳腺癌的治 疗新选择。 圆摇 临床前研究 临床前研究表明，舒尼替尼在小鼠移植瘤模型中具有明 显抑瘤作用（肿瘤消退率 愿圆豫，孕 约 园援 园缘）；在大鼠移植乳腺 癌模型中，高剂量舒尼替尼具有明显的抑瘤作用（肿瘤消退 率 怨怨豫，孕 约 园援 园缘）；在 酝载鄄员 人乳腺癌异种移植模型中本品 可抑制肿瘤生长达 缘圆豫，与单药治疗相比，舒尼替尼与多西 紫杉醇、氟尿嘧啶和蒽环类药物联合，舒尼替尼可以增强这 猿 种抗癌药物的活性，且疗效为显著的生存期的延长（孕 约 园援 园缘）。这些研究结果显示，舒尼替尼在良好耐受的剂量水 平能表现出对肿瘤生长的显著抑制作用，说明乳腺癌啮齿类 模型对舒尼替尼高度敏感［苑］。 猿摇 临床研究 猿援 员摇 Ⅰ期临床研究 舒尼替尼联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌的Ⅰ期临床 研究［愿］，目的是为了评价联合治疗的安全性，并评价联合使 用时紫杉醇、舒尼替尼及其活性代谢物的药代动力学特征， 以及联合的抗肿瘤活性。该研究共入组 圆圆 例患者，其 中有 圆员 例患者接受联合治疗方案。中位年龄 缘愿援 员 岁（猿苑 耀 苑源 岁）。中性粒细胞减少是最常见的血液学毒性表现。紫 杉醇和舒尼替尼联合使用时不存在药代动力学方面的相互 作用。联合治疗也显示出较好的抗肿瘤活性，具有可测量病 灶受试者的客观缓解率（ 燥遭躁藻糟贼蚤增藻 则藻泽责燥灶泽藻 则葬贼藻，韵砸砸）为 猿愿援 怨豫，包括 圆 例完全缓解（ 糟燥皂责造藻贼藻 则藻泽责燥灶泽藻，悦砸），其中 愿 例三阴性乳腺癌患者中有 猿 例获得缓解（ 责葬则贼蚤葬造 则藻泽责燥灶泽藻， 孕砸），三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ 藻泽贼则燥早藻灶 则藻糟藻责贼燥则，耘砸）、 源苑愿 摇 军事医学摇 圆园员圆 年 员员 月 第 猿远 卷 第 员员 期摇 酝蚤造 酝藻凿 杂糟蚤，灾燥造 猿远，晕燥 员员，晕燥增，圆园员圆摇 万方数据 孕激素受体（责则燥早藻泽贼藻则燥灶藻 则藻糟藻责贼燥则，孕砸）和人表皮生长因子受 体（澡怎皂葬灶 藻责蚤凿藻则皂葬造 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则 则藻糟藻责贼燥则鄄圆，匀藻则鄄圆）均是阴性 的一种特殊类型乳腺癌。该研究提示舒尼替尼联合紫杉醇 在一线治疗晚期乳腺癌中的安全性，患者耐受良好，并可获 得一定的疗效。 猿援 圆摇 Ⅱ期临床研究 一项舒尼替尼单药用于晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，远源 例 既往多重治疗失败的晚期乳腺癌受试者入组，中位年龄为 缘员援 缘 岁。起始剂量为 缘园 皂早 辕（皂圆·凿），用药 源 周，停药 圆 周， 每 远 周为 员 个治疗周期，结果显示 孕砸 达到 员员豫，其中临床 获益［孕砸 垣 杂阅≥远 个月（杂阅，泽贼葬遭造藻 凿蚤泽藻葬泽藻泽，疾病稳定）］患者 达 员远豫。在出现 孕砸 的患者中，猿 例为 匀藻则鄄圆 阳性且既往接 受过曲妥珠单抗（ 贼则葬泽贼怎扎怎皂葬遭）治疗的晚期患者，猿 例为三阴 性乳腺癌患者。常见不良事件多为 员 级或 圆 级，经过治 疗或是药物的调整和中断给药可以完全恢复。临床实验室 检查、心电图检查未发现舒尼替尼的其他毒性［怨］。该研究表 明，既往接受过多次治疗的转移性乳腺癌患者，应用单药舒 尼替尼，起始剂量为每日 缘园 皂早 辕（皂圆·凿），连服 源 周，休息 圆 周，每 远 周为 员 个治疗周期即可获得一定的疗效，该药物的 不良事件可以耐受。 圆园园怨年 怨 月报道了关于舒尼替尼联合曲妥珠单抗治疗 匀藻则鄄圆 阳性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究结果［员园］。入组患者：匀藻则鄄 圆 阳性，局部复发或转移的患者。治疗方案：舒尼替尼，口 服，猿苑援 缘 皂早 辕（皂圆·凿），每日 员 次；曲妥珠单抗每周方案（首 次负荷 源 皂早 辕 噪早，后续 圆 皂早 辕 噪早）或每 猿 周方案（首次负荷 愿 皂早 辕 噪早，后续 远 皂早 辕 噪早）。入组标准：既往曾接受以紫杉类为 基础的一线解救化疗的患者，既往曾应用曲妥珠单抗和 （或）拉帕替尼的患者。首要观察终点为 韵砸砸，其次观察终 点为安全性和药物间相互作用。入组 远园 例患者，苑 例仍在 继续治疗中，缘猿 例患者可评价药物安全性，缘员 例患者可评价 疗效。研究共完成 圆缘怨 个治疗周期，中位治疗时间为 源 周期 （员 耀 员源 周期）。猿远豫的患者（员怨 辕 缘猿）舒尼替尼减量到 圆缘 皂早 辕 （皂圆·凿）。苑园豫的患者接受该治疗作为一线治疗，韵砸砸 为 圆源豫，临床获益（悦砸 垣 孕砸 垣 杂阅≥圆源 周）为 猿怨豫，中位无疾病 进展生存时间（责则燥早则藻泽泽蚤燥灶 枣则藻藻 泽怎则增蚤增葬造，孕云杂）为 圆远 周（员怨援 源 耀 猿员援 怨 周）。圆 例（源豫）悦砸，员园 例（圆园豫）孕砸，圆员 例（源员豫）杂阅 （其中 缘 例为未确认的 孕砸）。大多数不良反应为 员 级或 圆 级。≥员园豫的 猿 级非血液学不良反应：乏力 员猿豫，高血压 员员豫。远 例（员圆豫）出现 猿 辕 源 级中性粒细胞减少。猿 例（远豫） 出现 源 级不良反应左心室射血分数（蕴灾耘云）减少、肺栓塞和 胰腺炎，均考虑与联合用药相关。员 例发生 缘 级心源性休 克。员苑 例（猿圆豫）发生 蕴灾耘云减少和所有的 员，圆 级不良反应 不用治疗或延迟用药后均可恢复。药代动力学数据显示，两 种药物间无相互作用。该研究显示舒尼替尼联合曲妥珠单 抗治疗 匀藻则鄄圆 阳性晚期乳腺癌有一定的疗效且耐受性好。 宰蚤造凿蚤藻则泽等［员员］开展的一项多中心Ⅱ期临床研究，探讨了 舒尼替尼是否能延长以紫杉类为基础化疗的晚期乳腺癌患 者的 孕云杂。入组 缘缘 名接受紫杉类为基础的化疗并获得 孕砸 或 悦砸的 匀藻则鄄圆 阴性的晚期乳腺癌患者，分为两组：口服舒尼 替尼组和对照组（不接受治疗），结果显示，两组的 孕云杂 分别 为 圆援 愿 和 猿援 员 个月，两组无差异。舒尼替尼组患者出现不同 程度的不良反应，其中患者发生Ⅲ 耀 Ⅳ度不良反应（疲劳 猿员豫，肌肉骨骼痛 员员豫，中性粒细胞减少和血小板减少 愿豫）。这个研究结果说明，舒尼替尼未能延长紫杉类治疗有 效后的晚期乳腺癌患者的 孕云杂。 猿援 猿摇 Ⅲ期临床研究 圆园员园 年发表了舒尼替尼单药与卡培他滨单药比较治疗 匀藻则鄄圆 阴性晚期乳腺癌Ⅲ临床研究结果［员圆］。该研究入 组既往曾接受紫杉醇和蒽环类治疗的 苑园园 例晚期乳腺癌患 者，主要目的是研究舒尼替尼是否能延长晚期乳腺癌患者 孕云杂，其中舒尼替尼组 猿苑援 缘 皂早 辕（皂圆·凿），卡培他滨组 员圆缘园 皂早 辕（皂圆·凿）［年龄超过 远缘 岁者剂量为 员园园园 皂早 辕（皂圆·凿）］， 圆 次 辕 凿，服用 员源 凿，每 猿 周为 员 周期。第一次中期分析时舒尼 替尼组 圆猿愿 例患者，卡培他滨组 圆源源 例患者，孕云杂有优势，分 别为 圆援 愿 和 源援 圆 个月（孕 越 园援 园园圆），但中位总生存时间并无差 异（员缘援 猿 和 圆源援 远 个月，孕 越 园援 猿缘园），客观有效率分别为 员员豫 增泽 员远豫（孕 越 园援 员园怨）。与卡培他滨组相比，舒尼替尼组出现 更多甚至更严重的常见不良反应事件，舒尼替尼因不良反应 事件导致更多的暂停用药（远远豫）。与卡培他滨相比，舒尼 替尼相对剂量强度更低（苑猿豫 增泽 怨缘豫）。中期研究数据显 示，舒尼替尼并不优于卡培他滨，因此独立数据监测委员会 （阅酝悦）决定终止该试验。 圆园员员 年公布的另一项Ⅲ期临床试验结果［员猿］，舒尼替尼 联合紫杉醇用于 匀藻则鄄圆 阴性 酝月悦的一线治疗并没有显示出 孕云杂延长。入组患者为辅助治疗曾接受紫杉醇治疗且 孕云杂 超过 员圆 个月的 匀藻则鄄圆 阴性的晚期乳腺癌患者。计划入组 苑源园 例患者。其中舒尼替尼 原紫杉醇：舒尼替尼 圆缘 或 猿苑援 缘 皂早 辕（皂圆·凿），紫杉醇 怨园 皂早 辕（皂圆·凿），每周 员 次，连续 猿 周， 休息 员 周。贝伐珠单抗（阿瓦斯汀，遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭，粤增葬泽贼蚤灶）原 紫杉醇：贝伐珠单抗 员园 皂早 辕 噪早，每 圆 周 员 次，紫杉醇 怨园 皂早 辕 （皂圆·凿），每周 员次，连续 猿周，休息 员周。中期数据分析舒尼 替尼 原紫杉醇组 圆源圆 例患者，贝伐珠单抗 原紫杉醇组 圆源猿 例 患者，孕云杂分别为 苑援 源 与 怨援 圆 个月（孕 越 援 怨怨怨），中位随访 愿援 员 个月，舒尼替尼 原紫杉醇组 苑怨豫患者生存，贝伐珠单抗 原紫 杉醇 愿苑豫患者生存。两组的 韵砸砸 均为 猿圆豫。治疗的有效 持续时间，舒尼替尼 原紫杉醇为 远援 猿个月，短于贝伐珠单抗 原紫 杉醇组 员源援 愿 个月，贝伐珠单抗 原紫杉醇组患者的不良反应 和耐受性优于舒尼替尼 原紫杉醇组。研究显示，舒尼替尼联 合紫杉醇治疗一线 匀藻则鄄圆 阴性的晚期乳腺癌的疗效不优于 贝伐珠单抗联合紫杉醇，因此该方案不推荐作为一线晚期乳 腺癌患者的治疗。基于该研究的中期分析结果研究被早期 终止。 圆园员圆 年公布了联合多西紫杉醇与单药多西紫杉醇比较 一线治疗晚期乳腺癌的Ⅲ期临床研究结果［员源］。患者随机分 入 圆 组，联合组：舒尼替尼 猿苑援 缘 皂早 辕（皂圆·凿），第 圆 耀 员缘 天服 用药物，每 猿 周 员 次，多西紫杉醇 苑缘 皂早 辕 皂圆，每 猿 周 员 次。单 药组：多西紫杉醇 员园园 皂早 辕 皂圆，每 猿 周 员 次。观察终点为 孕云杂。结果：圆怨远 例患者入组联合治疗组，圆怨苑 例患者入组单 药治疗组，中位 孕云杂分别为 愿援 远 和 愿援 猿 个月，差异无统计学 意义（孕 越 园援 圆远缘）；联合组的客观缓解率为 缘缘豫，高于单药组 源圆豫（孕 越 园援 园园员），但中位总生存时间并无差异，分别为 圆源援 愿 和 圆缘援 缘 个月（孕 越 园援 怨园源）。而联合组的不良事件发生高于 缘苑愿摇 军事医学摇 圆园员圆 年 员员 月 第 猿远 卷 第 员员 期摇 酝蚤造 酝藻凿 杂糟蚤，灾燥造 猿远，晕燥 员员，晕燥增，圆园员圆摇 万方数据 单药组，因不良事件终止治疗的患者也高于单药组，该研究 结果提示对于 匀藻则鄄圆 阴性的晚期乳腺癌一线选择联合用药 与单药比较虽然提高了疗效，但并没有延长患者的 孕云杂和总 生存，并且联合用药组的不良反应发生率高，患者耐受性 差。至此，舒尼替尼在晚期乳腺癌临床研究基本以失败告 终，引发新药研发和临床研究对此领域的思考。 源摇 小结 乳腺癌治疗过程中，分子靶向药物治疗、化疗、内分泌治 疗科学合理的选择让复发转移患者赢得更长的生存时间、更 好的生活质量。分子靶向药物舒尼替尼一度成为晚期乳腺 癌治疗的希望所在。虽然小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替 尼治疗乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ期临床研究的结果令人鼓舞，特别是 在 匀藻则鄄圆 阴性的乳腺癌治疗方面有一定的成效。但该药物 在大样本的Ⅲ期临床研究中试验结果却差强人意。这些结 果提醒我们应该更加深入开展相关分子靶标的研究，需要选 择更为适合舒尼替尼治疗的乳腺癌人群。来自《美国国家 科学院院刊》［员缘］的一篇研究报道显示，舒尼替尼等抗血管生 成药物通过造成乳腺癌内部缺氧环境而增加肿瘤干细胞的 数量，同时，粤噪贼 辕 β鄄连环蛋白（糟葬贼藻灶蚤灶）肿瘤干细胞调节通路 在缺氧条件下被激活。研究者提出抗血管生成药物与肿瘤 干细胞靶向药物联合可能会提高抗肿瘤治疗的疗效。这一 发现为探索该类抗血管生成药物的疗效提供了新的研究方向。 【参考文献】 ［员］摇 酝燥贼扎藻则 砸允，匀怎贼泽燥灶 栽耘，栽燥皂糟扎葬噪 孕，藻贼 葬造援 韵增藻则葬造造 泽怎则增蚤增葬造 葬灶凿 怎责凿葬贼藻凿 则藻泽怎造贼泽 枣燥则 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 糟燥皂责葬则藻凿 憎蚤贼澡 蚤灶贼藻则枣藻则燥灶 葬造枣葬 蚤灶 责葬鄄 贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 则藻灶葬造 糟藻造造 糟葬则糟蚤灶燥皂葬［ 允］援 允 悦造蚤灶 韵灶糟燥造， 圆园园怨，圆苑（圆圆）：猿缘愿源 原 猿缘怨园援 ［圆］摇 孕蚤则则燥贼贼葬 酝栽，月藻则灶葬则凿藻泽糟澡蚤 孕，云蚤燥则藻灶贼蚤灶蚤 郧，藻贼 葬造援 栽葬则早藻贼藻凿鄄贼澡藻则葬责赠 蚤灶 葬凿增葬灶糟藻凿 则藻灶葬造 糟藻造造 糟葬则糟蚤灶燥皂葬［允］援 悦怎则则 酝藻凿 悦澡藻皂，圆园员员，员愿 （员员）：员远缘员 原 员远缘苑援 ［猿］摇 运葬则葬皂 允粤，在澡葬灶早 载再，栽葬皂遭燥造蚤 孕，藻贼 葬造援 阅藻增藻造燥责皂藻灶贼 葬灶凿 糟澡葬则葬糟鄄 贼藻则蚤扎葬贼蚤燥灶 燥枣 糟造蚤灶蚤糟葬造造赠 则藻造藻增葬灶贼 贼怎皂燥则 皂燥凿藻造泽 枣则燥皂 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 则藻鄄 灶葬造 糟藻造造 糟葬则糟蚤灶燥皂葬［允］援 耘怎则 哉则燥造，圆园员员，缘怨（源）：远员怨 原 远圆愿援 ［源］摇 粤遭则葬皂泽 栽允，蕴藻藻 蕴月，酝怎则则葬赠 蕴允，藻贼 葬造援 杂哉员员圆源愿 蚤灶澡蚤遭蚤贼泽 运陨栽 葬灶凿 责造葬贼藻造藻贼 凿藻则蚤增藻凿 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则 则藻糟藻责贼燥则β 蚤灶 责则藻糟造蚤灶蚤糟葬造 皂燥凿藻造泽 燥枣 澡怎皂葬灶 泽皂葬造造 糟藻造造 造怎灶早 糟葬灶糟藻则［ 允］援 酝燥造 悦葬灶糟藻则 栽澡藻则，圆园园猿，圆 （缘）：源苑员 原 源苑愿援 ［缘］摇 韵忆云葬则则藻造造 粤酝，粤遭则葬皂泽 栽允，再怎藻灶 匀粤，藻贼 葬造援 杂哉员员圆源愿 蚤泽 葬 灶燥增藻造 云蕴栽猿 贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤灶葬泽藻 蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则 憎蚤贼澡 责燥贼藻灶贼 葬糟贼蚤增蚤贼赠 蚤灶 增蚤贼则燥 葬灶凿 蚤灶 增蚤增燥［允］援 月造燥燥凿，圆园园猿，员园员（怨）：猿缘怨苑 原 猿远园缘援 ［远］摇 酝藻灶凿藻造 阅月，蕴葬蚤则凿 粤阅，载蚤灶 载，藻贼 葬造援 陨灶 增蚤增燥 葬灶贼蚤贼怎皂燥则 葬糟贼蚤增蚤贼赠 燥枣 杂哉员员圆源愿，葬 灶燥增藻造 贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤灶葬泽藻 蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则 贼葬则早藻贼蚤灶早 增葬泽糟怎造葬则 藻灶鄄 凿燥贼澡藻造蚤葬造 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则 葬灶凿 责造葬贼藻造藻贼鄄凿藻则蚤增藻凿 早则燥憎贼澡 枣葬糟贼燥则 则藻糟藻责鄄 贼燥则泽：凿藻贼藻则皂蚤灶葬贼蚤燥灶 燥枣 葬 责澡葬则皂葬糟燥噪蚤灶藻贼蚤糟 辕 责澡葬则皂葬糟燥凿赠灶葬皂蚤糟 则藻造葬鄄 贼蚤燥灶泽澡蚤责［允］援 悦造蚤灶 悦葬灶糟藻则 砸藻泽，圆园园猿，怨（员）：猿圆苑 原 猿猿苑援 ［苑］摇 粤遭则葬皂泽 栽允，酝怎则则葬赠 蕴允，孕藻泽藻灶贼蚤 耘，藻贼 葬造援 孕则藻糟造蚤灶蚤糟葬造 藻增葬造怎葬贼蚤燥灶 燥枣 贼澡藻 贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤灶葬泽藻 蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则 杂哉员员圆源愿 葬泽 葬 泽蚤灶早造藻 葬早藻灶贼 葬灶凿 蚤灶 糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶 憎蚤贼澡 寓 泽贼葬灶凿葬则凿 燥枣 糟葬则藻寓 贼澡藻则葬责藻怎贼蚤糟 葬早藻灶贼泽 枣燥则 贼澡藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼 燥枣 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则［允］援 酝燥造 悦葬灶糟藻则 栽澡藻则，圆园园猿，圆（员园）： 员园员员 原 员园圆员援 ［愿］摇 运燥扎造燥枣枣 酝，悦澡怎葬灶早 耘，杂贼葬则则 粤，藻贼 葬造援 粤灶 藻曾责造燥则葬贼燥则赠 泽贼怎凿赠 燥枣 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 责造怎泽 责葬糟造蚤贼葬曾藻造 葬泽 枣蚤则泽贼鄄造蚤灶藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼 枣燥则 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 葬凿增葬灶糟藻凿 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则［ 允〗援 粤灶灶 韵灶糟燥造，圆园员园，圆员（苑）：员源猿远 原 员源源员援 ［怨］摇 月怎则泽贼藻蚤灶 匀允，耘造蚤葬泽 粤阅，砸怎择燥 匀杂，藻贼 葬造援 孕澡葬泽藻Ⅱ泽贼怎凿赠 燥枣 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 皂葬造葬贼藻，葬灶 燥则葬造 皂怎造贼蚤贼葬则早藻贼藻凿 贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤灶葬泽藻 蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则，蚤灶 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则 责则藻增蚤燥怎泽造赠 贼则藻葬贼藻凿 憎蚤贼澡 葬灶 葬灶贼澡则葬糟赠鄄 糟造蚤灶藻 葬灶凿 葬 贼葬曾葬灶藻［允］援 允 悦造蚤灶 韵灶糟燥造，圆园园愿，圆远（员员）：员愿员园 原员愿员远援 ［员园］摇 酝怎灶凿澡藻灶噪藻 悦，杂贼则葬怎泽泽 粤，杂糟澡藻皂 悦援 杂蚤早灶蚤枣蚤糟葬灶糟藻 燥枣 贼赠则燥泽蚤灶藻 噪蚤鄄 灶葬泽藻 蚤灶澡蚤遭蚤贼燥则泽 蚤灶 贼澡藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼 燥枣 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则［ 允］援 月则藻葬泽贼 悦葬则藻（月葬泽藻造），圆园园怨，源（远）：猿苑猿 原 猿苑愿援 ［员员］摇 宰蚤造凿蚤藻则泽 匀，云燥灶贼葬蚤灶藻 悦，灾怎赠造泽贼藻噪藻 孕，藻贼 葬造援 酝怎造贼蚤糟藻灶贼藻则 责澡葬泽藻Ⅱ 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿 贼则蚤葬造 藻增葬造怎葬贼蚤灶早 葬灶贼蚤葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟 贼澡藻则葬责赠 憎蚤贼澡 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 葬泽 糟燥灶泽燥造蚤凿葬贼蚤燥灶 葬枣贼藻则 燥遭躁藻糟贼蚤增藻 则藻泽责燥灶泽藻 贼燥 贼葬曾葬灶藻 糟澡藻皂燥贼澡藻则葬责赠 蚤灶 憎燥皂藻灶 憎蚤贼澡 匀耘砸鄄圆鄄灶藻早葬贼蚤增藻 皂藻贼葬泽贼葬贼蚤糟 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则［ 允］援 月则藻葬泽贼 悦葬灶糟藻则 砸藻泽 栽则藻葬贼，圆园员园，员圆猿（圆）：源远猿 原 源远怨援 ［员圆］摇 月葬则则蚤燥泽 悦匀，蕴蚤怎 酝悦，蕴藻藻 杂悦，藻贼 葬造援 孕澡葬泽藻 Ⅲ 则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿 贼则蚤葬造 燥枣 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 增藻则泽怎泽 糟葬责藻糟蚤贼葬遭蚤灶藻 蚤灶 责葬贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 责则藻增蚤燥怎泽造赠 贼则藻葬贼藻凿 匀耘砸鄄圆鄄灶藻早葬贼蚤增藻 葬凿增葬灶糟藻凿 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则［ 允］援 月则藻葬泽贼 悦葬灶糟藻则 砸藻泽 栽则藻葬贼，圆园员园，员圆员（员）：员圆员 原 员猿员援 ［员猿］摇 砸燥遭藻则贼 晕允，杂葬造藻澡 酝晕，孕葬怎造 阅，藻贼 葬造援 杂怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 责造怎泽 责葬糟造蚤贼葬曾藻造 增藻则泽怎泽 遭藻增葬糟蚤扎怎皂葬遭 责造怎泽 责葬糟造蚤贼葬曾藻造 枣燥则 枣蚤则泽贼鄄造蚤灶藻 贼则藻葬贼皂藻灶贼 燥枣 责葬鄄 贼蚤藻灶贼泽 憎蚤贼澡 葬凿增葬灶糟藻凿 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则：葬 责澡葬泽藻 Ⅲ，则葬灶凿燥皂蚤扎藻凿， 燥责藻灶鄄造葬遭藻造 贼则蚤葬造［允］援 悦造蚤灶 月则藻葬泽贼 悦葬灶糟藻则，圆园员员，员员（圆）：愿圆 原 怨圆援 ［员源］摇 月藻则早澡 允，月燥灶凿葬则藻灶噪燥 陨酝，蕴蚤糟澡蚤灶蚤贼泽藻则 酝砸，藻贼 葬造援 云蚤则泽贼鄄造蚤灶藻 贼则藻葬贼鄄 皂藻灶贼 燥枣 葬凿增葬灶糟藻凿 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则 憎蚤贼澡 泽怎灶蚤贼蚤灶蚤遭 蚤灶 糟燥皂遭蚤灶葬贼蚤燥灶 憎蚤贼澡 凿燥糟藻贼葬曾藻造 增藻则泽怎泽 凿燥糟藻贼葬曾藻造 葬造燥灶藻：则藻泽怎造贼泽 燥枣 葬 责则燥泽责藻糟贼蚤增藻，则葬灶鄄 凿燥皂蚤扎藻凿 责澡葬泽藻 Ⅲ 泽贼怎凿赠［ 允］援 悦造蚤灶 韵灶糟燥造，圆园员圆，猿园（怨）：怨圆员 原 怨圆怨援 ［员缘］摇 悦燥灶造藻赠 杂允，郧澡藻燥则凿怎灶藻泽糟怎 耘，运葬噪葬则葬造葬 孕，藻贼 葬造援 粤灶贼蚤葬灶早蚤燥早藻灶蚤糟 葬早藻灶贼泽 蚤灶糟则藻葬泽藻 遭则藻葬泽贼 糟葬灶糟藻则 泽贼藻皂 糟藻造造泽 增蚤葬 贼澡藻 早藻灶藻则葬贼蚤燥灶 燥枣 贼怎皂燥则 澡赠责燥曾蚤葬［ 允］援 孕则燥糟 晕葬贼造 粤糟葬凿 杂糟蚤 哉杂粤，圆园员圆，员园怨（愿）： 圆苑愿源 原 圆苑愿怨援 （孙承媛摇 编辑摇 摇 圆园员圆 原 园猿 原 员源摇 收稿） 远苑愿 摇 军事医学摇 圆园员圆 年 员员 月 第 猿远 卷 第 员员 期摇 酝蚤造 酝藻凿 杂糟蚤，灾燥造 猿远，晕燥 员员，晕燥增，圆园员圆摇 万方数据 士兵渡海登陆作战高发病中暑、溺水、蛇咬伤或蛰伤的自救 互救能力调查及干预研究 作者： 袁跃彬， 胡波， 孙选 作者单位： 解放军第152中心医院,河南平顶山,467000 刊名： 军事医学 英文刊名： MILITARY MEDICAL SCIENCES 年，卷(期)： 2012,36(11) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_jsyxkxyyk201211021.aspx