扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化作用的多中心临床研究1005178956

中西医结合学报 2003年 7月第 1卷第 2期 J Chin Integr Med，Jul 2003，Vo1．1，No．2 ·89 · 扶正化瘀胶囊干预慢性乙型肝炎肝纤维化 作用的多中心临床研究 · 论著 · 刘 平 ，胡义扬 ，刘 成 ，徐 列明 ，刘成 海 ，孙 克 伟。，胡德 昌。，尹 有宽。，周 霞秋 ，万谟 彬 ，蔡 雄 ，张 志 清 ，叶 军。，唐宝璋。，贺 佳 (1．上海中医药大学肝病研究所 ，上海 200032；2．湖南 中医学 院附属 医院感染科，湖南 长沙 410007；3．复旦大学 中山医院传 染科 ，上海 200032；4．上海第二医科大学瑞金医院感染科 ，上海 200025；5．上海长海 医院感染科 ，上海 200433；6．上海长征医 院感染科 ，上海 200003；7，淮安市第 四人民医院传染科 ，江苏 淮安 223300；8．上海市普陀区中心 医院传染科 ，上海 200062； 9．云南中医学院附属医院传染科 ，云南 昆明 650200；10．第二军医大学数理统计学教研室 ，上海 200433) [摘要] 目的 研究扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效及其安全性 。方法 多中心、随机 、双盲、平行对 照的方法 ，入选年龄 18~65岁的慢性乙型肝炎肝纤维化患者。试验药(扶正化瘀胶囊)和对照药(和络舒肝胶囊 )，均为每次 5 粒 ，3次／d口服；疗程 24周 。疗程结束后进行 12周 的随访 。观测指标 ：(1)于治疗第 0、24周观察肝组织病理学、HBV标志 物 ，第 0、12、24周检测肝纤维化血清指标(HA、LN、P—III—P、IV—c)、B超肝脾检查 ，第 0、6、12、18、24周观察肝功能(随访期 肝功能 、血清肝纤维化指标)。(2)安全性指标 ：治疗前、后检测血 、尿常规 ，肾功能 ，心电图。结果 (1)受试者入组情况及人 口学资料 ：试验组 l10例 ，对照组 106例 ，两组病例人 口学特征 、生命体征 、病程 、药物过敏史 、既往治疗史 、肝功能、纤维化血清 学指标、肝组织病理学 (试验组 99例 ，对照组 96例)、HBV标志物、肾功能等各项指标 比较 ，无显著差异。(2)肝组 织病理学 ： 治疗前后作活检肝组织学观察 93例 ，试验组 50例和对照组 43例治疗前纤维化分期(s)均值分别为 2．33和 2．11。试验组治 疗后 s均值为 1．80，较治疗前显著下降。对照组治疗后 s均值为 2．14，与治疗前 比较无显著改善 。试验组活检肝组织纤维化 分期判断的逆转率(降低 1期以上)为 52 ，对照组 23．3 ，两组间差异显著 (P<0．01)。试验组有较好地改善肝组织炎症 活动度的作用 ，无论是炎症活动度均值 ，还是炎症积分 ，试验组治疗前 后均显著下 降，且优于对照组(P<0．05)。(3)纤维化 血清学指标变化 ：试验组治疗 12周 、24周时 HA、LN、P—III—P、IV—C含量较治疗前均显著下降 ；治疗第 12、24周 HA、P—Ill—P、 Ⅳ一c含量与治疗前 的差值均显著大于对照组 (P<0．Ol或 P<0．05)；治疗后 4项指标中有 2项较治疗前基线值下降≥30 为显 效 ，试 验组 为 72．7 ，对 照 组为 27．4 (P<0．O1)。(4)肝 功 能 变 化 ：两 组 治 疗 后 血 清 Alb、ALT、AST、GGT、ALP均 有 显著改善 (P<0，05)；与对照组 比较 ，试验组 GGT改善 显著(P<0．05)；白蛋 白含量较治疗前升高显著 (P<0．05)；血清 ALT改善有效率试验组为 72．7 、对照组 59．4 (P<0．05)。(5)治疗前后 血液 、尿液常规 ，肾功能及心电图等均未发现有 临床意义的变化。停药 12周后试验组和对照组 的血清学纤维化指标和 ALT稳定率 比较无显著性差异(P>0．05)。结论 扶正化瘀胶囊较好地减轻慢性乙型肝炎患者肝纤维化 ，疗效优于对照药和络舒肝胶囊；无明显不 良反应 。扶正化瘀胶囊是治 疗 慢 性 乙型 肝 炎肝 纤 维化 安全 、有 效 的药 物 。 [关键词] 扶正化瘀胶囊 ；慢性乙型肝炎；肝纤维化；临床研究 [中图分类号] R657．31 [文献标识码] A [文章编号] 1672—1977(2003)02—0089—10 M ulticenter clinical study about the action of ruzheng Huayu Q ；Ille against liver filwosis with chronic hepatitis B LIU Ping ， HU Yi-Yang ， LIU— Cheng ， XU Lie—M ing ， LIU Cheng—Hai ， SUN Ke-W ei。， HU De- Chang。，YIN You-Kuan。，ZH0U Xia—Qiu ，W AN Mo—Bin5，CAI Xiong ，ZHANG Zhi—Qing ，YE Jun8， TANG Bao-Zhang0．HE Jia (1．Research Institute of Liver Diseases，Shanghai University of Traditional Chinese M edicine．Shanghai 200032，China；2．Infectious Diseases Department，The Affiliated Hospital of H unan College of Traditional Chinese M edicine，Changsha，Hunan Province 410007，China；3．Infectious Diseases Department，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China；4．Infectious Diseases Department，Ruijin Hospital， Shanghai Second M edical University，Shanghai 200025，China；5．Infectious Diseases Department，Shanghai Changhai Hospital，Shanghai 200433，China；6．Infectious Diseases Department，Shanghai Changzheng Hos- pital，Shanghai 200003，China；7．Infectious Diseases Department，The 4th People’s Hospital of Huai’an City，Huai’an，Jiangsu Province 223300，China；8．Infectious Diseases Department，The Central Hospital of Putuo District，Shanghai 200062，China；9．Infectious Diseases Departm ent，The Affiliated Hospital of YmR— nan College of Traditional Chinese M edicine，Kunming，Yunnan Province 650200，China；10．M athem atical Statistics Department，Second M ilitary M edical U niversity，Shanghai 200433，China) [ABSTRACT~ Objective To study the efficacy and safety of Fuzheng Huayu Capsule(FZHY Capsule) 维普资讯 http://www.cqvip.com · 90 · 中西 医结合 学报 2003年 7月第 1卷 第 2期 J Chin Integr Med，Jul 2003，Vo1．1，No．2 against liver fibrosis with chronic hepatitis B． M ethods M ulticentric，randomized，double blinded and paralleled controlled trial was conducted on patients(aged between 18 and 65)with liver fibrosis in chron— ic hepatitis B．Indexes observed：(1)hepatic histological changes and HBV markers were observed at 0 and 24th week during the treatment；serological indexes(HA，LN，P一Ⅲ一P，Ⅳ一C)were determined and B ul— trasound examination of spleen and liver was taken at 0，12th，24th week；liver function (during the peri— od of follow—up，liver function and serologicalindexes for liver fibrosis were evaluated)were observed at 0， 6th，1 2th，1 8th，24th week；(2)indexes for safety：blood and urine routine tests，renal function and ECG were examined．Results (1) Enrollment and demographic data：There was no significant difference be- tween the trial(110 cases)and control group(106 cases)in demographic feature，vital signs，course of ill— ness，history for drug anaphylaxis，history of previous therapy，liver function，serological indexes for liver fibrosis，liver histological examination (99 cases for test group，96 cases for control group)，HBV mark— ers，and renal function，etc．(2)Histological pathological examination：93 cases of liver histological exam— ination were taken，of these 50 cases for the trial group and 43 cases for control group which turned out to be at S mean value of 2．33 and 2．1 1 respectively pretreatment according to criteria for liver fibrosis stag- ing．Post—treatment，the trial showed fl significant decrease with S value of I．80 compared to that of pre- treatment；however，there was no significant improvement in control group before and after the treatment with S mean value of 2．14．There was significant difference in reversing rate(decrease at least I stage ac- cording to criteria for liver fibrosis staging)between the trial(52 )and control(23．3 )after liver biop- sy．The trial had a rather good effect on improving inflammatory activity and was superior to control group with fl marked decrease of mean value of inflammatory activity and score of inflammation (P < 0．05)． (3) Serological indexes for liver fibrosis：There was fl significant decrease in HA，LN，P-IlI-p，Ⅳ 一C content in test group after 1 2 and 24 weeks’treatment compared to that of pretreatment；the differences of H A，LN ， P．Ill—P，rq—c between 1 2 ，2 4 weeks’treatment and pretreatment were significantly greater than control group(P < 0．01 or 0．05) ；the effectual was defined as 2 of 4 indexes lowered more than 30 of the base— line，according to this criteria，the trial was 72．7 ，while control group 27．4 (P < 0．01)． (4)Liver function：Obvious improvement of serum Alb，ALT ，AST，GGT was seen in 2 groups；compared with control group，marked improvement of GGT and Alb in the trial(P < O．05)；the effective rate of serum ALT in the trial group was 72．7 ，while control 59．4 ．(5)No changes of significant difference between pre-and post—treatment in routine tests for blood and urine，renal function and ECG ，etc．There was also no difference in the stable rate of ALT and serological indexes for liver fibrosis between the trial and con— trol group 12 weeks after withdrawal(P < 0．05)．Conclusion Fuzheng Huayu Capsule has good effect on alleviating liver fibrosis in chronic hepatitis B without any adverse effect and is superior to Heluo Shugan Capsule．Fuzheng Huayu Capsule is fl safe and effective medicine for the treatment of liver fibrosis in chro— nic hepatitis B． [-KEY WORDS] Fuzheng Huayu Capsule；chronic hepatitis；liver fibrosis；clinical study I j Chin Integr Med，2003，1(2)：89—98，102 l 肝 纤维化是各 种慢性肝病发 展为肝硬化 的必经 的病理过程。扶正化瘀胶囊是针对慢性肝炎肝纤维 化 、肝 硬化的 中医基 本病机为“瘀血 阻络 ，正气 虚弱” 的认识 ，在 以前 的经验方 、单药等反 复药理研究基础 上研制 的 中药新药 ，主治慢性 乙型肝炎肝纤 维化 、早 期肝硬 化 。前期研究 显示可 改善慢 性 乙型肝炎 患者 的肝功能及肝纤 维化 血 清学 指标 、有 效 逆转 肝组 织 纤维化 ；降低慢性 乙 型肝 炎肝纤 维 化 患者 的 门脉压 力。并具有改善失代偿期肝炎后肝硬化患者的肝纤 维化血 清学 指标 ，提高 血清 白蛋 白 ，调节免疫 功能和 氨基酸平衡 等综合治疗效果口 ]。本文采 用多 中 心 、随机 、双盲 、平行 对 照 的方法 研 究扶 正化 瘀胶 囊 对 慢性乙型肝 炎肝纤 维化 的治疗效果 与安全性 。现 将内容报告如下。 1 对 象与方法 1．1研 究 采用 多 中心 、随机 、双盲 、1：1平行 对照(和络舒肝胶囊)的方法研究扶正化瘀胶囊对慢 性 乙型肝 炎肝纤维化 的治疗效果与安 全性 。按 照研 究 筛选 、录取符 合要 求 的 自愿者 随机 编 号进 入 24周的临床观察 。所有受试者分别在用药前及用 药后第 6、12、18、24周进行有关指标的评价。 1．2 病例选择 选择 诊 断为 慢性 乙型肝 炎肝纤 维 化 的患者 作为观察对 象 。 1．2．1 慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断 (1)慢 性 肝炎病史≥ 6个月 ，血 清 HBsAg阳性 ，血清 ALT 异常并小于正常值上限的 10倍；TBIL≤ 54 mol／ [基金项 目] 上海市医学发展基金重点研究项 目(99ZD1001) [作者简介] 刘平(1953-)。男。博士。薮攫． 维普资讯 http://www.cqvip.com 中西医结合学报 2003年 7月第 1卷第 2期 J Chin Integr Med，Jul 2003，Vo1．1，No．2 L。(2)纤维化血清学指标 ：①透明质酸(hyaluronic acid，HA)；② 层粘连 蛋 白 ([aminin，LN)；③ II1型前 胶原肽 (type-Ⅲ-procollagen，p-m-p)；④ IV型 胶 原 (type IV collagen，IV-C)。其 含 量 ≥ 正 常 均 值 +2 SD。(3)B超检 查 符合 慢性 肝 炎 的改变 ：肝 脏 回声 增密、增粗、增强。(4)肝组织病理学符合慢性肝炎 诊 断标 准 ，炎症程 度分级 为 G1一G4；纤 维化病理分期 为 S0-$4；(5)症状 ：肝 区痛 、乏力 、食 欲不 振 、腹胀 。 (6)肝、脾肿大，肝病面容 ，肝掌 ，蜘蛛痣 。 诊断符合上述标准者(其 中具备 1、2项或 1、4 项 ，第 2项中具备任何 2项指标 阳性即可)可诊断为 慢性 乙型肝炎肝 纤维化 。 1．2．2 病例入选 标准 符 合 慢性 乙型 肝 炎肝 纤维 化诊断标准 ，并具备 以下条件者 ，列 为受试 对象 ：(1) 年龄在 18~65岁之 间 (男女 不 限)；(2)自愿 填写病 人知情 同意书 。 1．2．3 病例 排 除标 准 (1)TBIL> 54 mol／L，诊 断为慢性乙型肝炎重型或有重型肝炎倾 向者 。(2) 合并严重 的心血管 、肾 、内分泌 、血液 系统 、神经 系统 疾病及精神病患者 。(3)酒精性、药物性、感染性、遗 传性 、免疫性 、其它病毒性肝脏疾病。(4)妊娠、哺乳 期 妇女 。(5)肝炎后肝 硬化 失代偿期 患 者 。(6)3个 月内使用过干扰素等抗病毒药物及免疫调节剂治疗 者 。 1．2．4 病例剔 除标准 未 按规定用药 和观察 ，或 因 非药物因素而中断治疗，无法判断疗效 ，或因资料不 全 ，影响疗效 和安全性判 断者 。 1．3 试验方法 采用多中心随机 、双盲 、平行对照 方法进行试 验 。 1．3．1 病例 来源 为各 中心的 门诊 和住 院病例 ，门 诊病例严格控制可变因素 ，保证严格按试验用 药 和观察 。 1．3．2 随机 方法 采 用 1：1完全随机原 则 。观察 病例从 1～240编 号 ，应 用 SAS软件 由计算 机 随机 分为两组 ，随机选 取试 验组 和对照组 ，按就诊 先后顺 序分配盲号。病例随机分配到 5个中心。 1．3．3 给药方案 扶正 化瘀胶囊 ：由上海现代 中医 药技术发展有限公司提供 。规格：生药 1．60 g／胶囊 (冬虫 夏 草 菌 丝、桃 仁 、丹 参、七 叶胆 等 )，批 号： 991220002。对 照药品 为“和络舒 肝 胶囊 ”。批 准文 号 ：ZZ-2302苏卫 药 准 字 (1991)第 172401号 ，部 颁 标准 ：WS-B0309—90，处 方 由白术 、白芍 、当归 、香附 、 木瓜 、三棱 、莪术 、鳖甲、蜣螂等主要药物组成 ，规格 ： 生药 0．93 g／胶囊 ，批号 ：20000106。 上述试 验和对照药 品 ，制成 外观 、形 态 、大小 、色 泽 、规格 、包装 、标签等完全一致 ，统一按 随机数编 号 。试 验药 和对 照药 均 为 5粒／次 ，3次／d，口服 给 药 。疗程 24周 ，疗程结束 后 ，停药 随访 12周 。观察 过程 中 ，受试 者不得服用影 响肝纤维化疗效 的药物 。 1．4 盲法原则 采用 双盲 法 ，两 次揭盲 。根据 随机 表分配药 品 。 1．5 观察项 目 1．5．1 疗效指标 1．5．1．1 主要 疗效指 标 (1)肝 组织 病理 学 检查 ： 治疗前后肝活 检 。参照 1995年《病毒性 肝炎防治方 案 》[6 和“慢性 肝炎炎症活动 度及 纤维化程 度记分方 案 ，，[ 进行 G、S分 级 、分期 和 G、S的半 定 量 记 分 。 标 本常规石 蜡包 埋 切 片行 苏木 精一伊 红 、网状 (Gor— den Sweet法 )和胶 原 (VG 法 )染 色 ，由 3位 病理 专 家盲法按照统一标准方案读 片，分别对每一病理标 本作 出分 级 、分 期 病理 诊 断 。按 两位 或 两位 以上 专 家一 致的分期分 级结果 作 为最 后结 果 。(2)肝纤 维 化血清学 指 标 ：HA、LN、p-Ⅲ-p、IV—C等 。于治 疗 前 、用 药 12周 、24周 ，停 药 随访 12周 各 检 查 1次 。 血清标本 由定点 的临床检 测 中心 收集 后采用统一批 号 的试 剂盒进行 检 测 。HA 和 LN 采用 RIA 法 ，测 试药盒由海军医学研究所提供 ；IV型胶原用 ELISA 法 ，进 口分装 ，上 海施 高 生 物技 术 公 司提供 ；p-m—P 采用 RIA法 ，芬兰 Orion公司提供 。操作严格按试 剂盒说 明书进行 ，定人定机 操作 。 1．5．1．2 次 要疗 效指标 (1)B超 检查 ：于治疗前 及 用药 12周 、24周 ，停 药 随 访 12周 各 检 查 1次 。 (2)肝 功 能 ：血 清 TBIL、DBIL含量 ，AST、ALT 活 性 ，GGT、ALP活性及 白蛋 白、球 蛋 白含量 等 。于治 疗前 、用药 6周 、12周 、18周 、24周 ，停药后 12周各 检查 1次 。(3)乙型肝炎病 原学指标 ：血清 HBsAg、 HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAg(酶联 免疫 法或放 射 免疫 法 )、HBV-DNA(斑 点 杂 交 法 或 PCR 法 )。 于治疗前 、治疗结束 时各检查 1次 。 1．5．2 安全 性指标 观 察服 药 后受试 者 新 出现 的 症状和体征 (如皮疹、发热、腹泻、恶 心、食 欲不振 等)。血液 、尿液常规 ，肾功能(BUN、Cr)及心 电图 (ECG)均 于治 疗前后各检查 1次 。 1．6 观 察与记 录要 求 (1)参加 临 床研 究 人 员必 须为具备本专业临床和科研知识的中级职称以上专 业技术人员 。(2)各 项实验室 检测应 确定 专人 、专 门 仪器 、专用试剂。除“方案”所定一般检查外，提供治 疗前 后血标本及 肝穿 组织 标本 ，肝穿 组 织标 本不 小 于 0．2 cmX 1．5 cm 或 至少含 5个 肝小 叶结 构 。一 律 用 10 中性福 尔 马林 液 固定 后送 检 。(3)服药 4 周以上检 测血清 ALT活性连 续 2次上 升并超 过正 常值上限的 10倍 ，可酌情加用无抗肝纤维作用的一 维普资讯 http://www.cqvip.com 中西 医结 合学报 2003年 7月第 1卷第 2期 J Chin Integr Med，Jul 2003，V01．1，No．2 般 降酶药物，并仍可坚持疗程结束 ，但应记 录。如 ALT 升 高 超 过 正 常 的 10倍 ，TBIL 超 过 85．5 gmol／L者 ，应停 药并更 改 方案 ，疗 程 已达 1个 半 月 者 ，列入无效 病例 。 1．7 资料总结 试验结束后 ，所有原始资料和数据 交 由统计 学专家进 行统 计 学分 析处 理 ，完成 统 计分 析报告 。 1．7．1 近期疗 效判断标准 1．7．1．1 肝 组织 纤维 化疗效 判 断 (1)显效 ：肝 组 织学纤维化分期较治疗前下降≥2期；(2)有效：肝 组织学肝 纤维化分期 较治疗前下 降 1期 。(3)无效 ： 疗程结束后 ，未达到上述标准者。 1．7．1．2 肝 纤 维 化血 清 学 指标 疗 效 判 断 (1)显 效：治疗后血清 Ⅳ一C、HA、LN及 P一Ⅲ一P含量等纤 维化血清学指标 4项 中有 2项较治疗前基线值下降 ≥ 30 9／6。(2)有 效 ：肝纤维化 血清学指标 (4项 中有 2 项)较治疗前基线值下降 20 。(3)无效：疗程结束 后 ，未达到上述 标准者 。 1．7．1．3 血 清 ALT 活性 改善 的疗效 判 断 (1)显 效 ：ALT 复常 。(2)有 效：较 治疗 前 基 线值 降低 50 。(3)无效 ：疗程结束后 ，未达到上述标准者 。 1．7．2 远期疗效判断 24周疗程结束后随访 12 周，受试者的肝纤维化血清学指标 、肝功能、中医症 候等 ，与疗程结束时比较 。以稳定和不稳定统计。 (1)稳定 ：①血 清纤 维化指标 上升≤ 20 ；②ALT上 升≤20 ；(2)不稳定 ：上升值 大于稳定标准者 。 1．7．3 统计分析 1．7．3．1 数据 输入 数据 库用 Epi info软件 双份 输入 。 1．7．3．2 盲 态检 查 数据录入后 ，由生物 统计 学家 和主要研究 者核查后 ，数据锁定 后第一次揭盲 (明确 A组 或 B组 )。 1．7．3．3 统计分 析 由生 物统 计学 家 和研 究 者按 研究方案制订 统计分析计划 ，进行 统计分析 。(1)可 比性分析 ：试验前两组数据的 比较，采用 检验、t 检验和非参数统计方法。(2)各组 自身比较：试验组 和对照组 自身 比较，观察指标的改变和疗效情况 ，采 用方差分析和非参数统计方法。(3)两组比较 ：试验 组和对照组疗效、安全性的比较，计量资料采用考虑 中心效应的方差分析模型 (双因素)；分类资料采用 考虑中心效应的 CMH 方法 ，各组的安全性分析采 用统计 描述方法。(4)统计分析软件 应用美 国的 SAS统计分析软件 6．12版。 1．7．3．4 第二次揭盲 统计分析完成后，公布各试 验组 的具体药 物 。 2 结 果 2．1 观察病例的一般情况 2．1．1 病例入选 与 临床试 验 完成 情况 按 照试 验 方案 ，入组病例 222例，其中删失 6例 ，实际完成病 例数 216例，删失率为 2．7 。所有入组病例均符 合入组条件审核 ，无剔除病例。 2．1．2 删失病例情况 222例 中有 6例未完成疗 程 ，用药时间最短 为 6周 ，最 长 12周 。治疗 后 各项 指标有所改善，但疗程太短，故作为删失病例，未列 入疗效 统计 。 2．1．3 治疗前两组病例的比较 两组病例在人 口 学特征、生命体征、既往史 、病情轻重(肝活检组织病 理学、肝功能、肝纤维化血清学指标 、B超评分、血清 病毒学)等方面 比较 ，均无统计学差异 ，P>0．05， 表明两组具有 可 比性 。血液 及尿液 常规 、ECG均 正 常。详细结果见表 1～4及表 10～12、表 14、表 15 (治疗 前)。 表 1 治疗前两组基础情况比较 注：计数指标的两组 比较用确切概率计算。计量指标的两组比较用 t检验 ，统计量为 t；资料为非正态分布或等级资料时用 Wilcoxon秩和 检 验 ，统计量 为 z 2．2 临床疗 效分析 2．2．1 两组治疗前后肝组织病理学改变 2．2．1．1 两组治疗前 后活检肝组 织炎症活动度 (G) 和纤维化(S)分期变化 治疗前 195例 (试验组 99 例，对照组 96例)病例作活检肝组织检查 ，93例 (试 验组 50例 ，对照组 43例)治疗后作第 2次肝活检 。 两组治疗前炎症活动度(G)均在 1～4级之间；纤维 化分期 (S)均在 1～4期。治疗前两组间 G和 S比 较，P>0．05。治疗后 G均值试验组为 1．90，对照 组为 2．21，试验组较 治疗 前显 著 降低 ，P<0．01；对 照组无显著变化 ，P>0．05；治疗后 G改善幅度 ，试 验组显著优于对照组 ，P<0．01。治疗后 S均值试 维普资讯 http://www.cqvip.com 中西医结 合学 报 2003年 7月 第 1卷第 2期 J Chin lntegr Med，Jul 2003，Vo1．1，No．2 验组为 1．80，对照组为 2．14，试验组较治疗前显著 降低 ，P d0．01；对照组无显著变化 ；治疗前后 S改 善幅度试验组显著大于对照组 ，P d0．01。两组治 疗前后肝组织炎症活动度 (G)和肝纤维化 (S)分期 情况 见表 5、表 6。 表 2 两 组治 疗 前血 常 规 、肾 功能 和 PT比较 (z土 s) 表 3 两 组 治疗 前 活检 肝组 织 炎症 及肝 纤 维化 分期 及 分级 的 情况 (例数 ) 表 4 两 组治 疗前 血 清病 毒 标志 阳性 例 数 比较 (例数 ) 注：两组阳性率的比较采用确切概率计算 表 5 两 组治 疗前 后 活检 肝 组织 炎 症活 动度 (G)比较 表 6 治 疗前 后 活检 肝 组织 肝纤 维化 (S)分 期 比较 2．2．1．2 两组 治疗 前 后 活检 肝 组 织炎 症 活 动度 和 纤维化记分 变化情况 对 68例 活检肝 组织标本 (试 验组 37例 ，对照组 31例 )进行 了炎症 活 动度 和纤 维 化程度半定量记分 。治疗前肝组织炎症活动度记分 值试 验 组 为 8．8±3．9，对 照组 为 7．3± 4．1，P > 0．05；试验组治疗后均值较 治疗前 下降 2．2，P< 0．01；对照组无明显改善 ；两组治疗前后炎症活动度 记分 值 比较 ，P d0．05，提示试验组改 善肝组织炎 症 活动度的作用优于对照组。治疗前试验组和对照组 肝纤维化积分 分别 为 8．1±3．6和 7．2±4．0(P> 0．05)；试 验 组 治 疗 后 较 治 疗 前 下 降 了 2．1，P < 0．01；对照组无显著变化；两组治疗前后纤维化记分 维普资讯 http://www.cqvip.com ·94 · 中西医结合学报 2003年 7月第 1卷第 2期 J Chin Integr Med，]ul 2003，Vo1．1，No．2 值 比较，P<0．01，提示试验组改善肝纤维化的作用 优于对照组 。结果见表 7、表 8。 2．2．1．3 两组 活检 肝 组 织 学疗 效分 析及 比较 按 制定 的肝纤维化疗 效标准 ，试验组 总有 效率为 52 ， 对照组为 23．2 oA，两组 比较 ，P<0．01。结果见表 9。 衰 7 治 疗前 后活 检肝 组 织炎 症 计分 的情 况 比较 (z士 s) 衰 8 治疗 前后 活 检肝 组 织肝 纤 维化 计分 的情 况 (z士 s) 衰 9 两 组肝 组 织纤 维化 疗 效分 布及 比较 2．2．2 血 清肝纤维 化指标 改变 2．2．2．1 两 组 治疗前 后血 清 HA 含 量 变化 比较 治疗前血清 HA均值试验组为(303．6+235．7) g／ L，对 照组为 (276．3±234．9) g／L，两 组 比较 ，P > 0．05；试 验组治疗 12、24周较 治疗 前均有 显 著下 降 ， P<0．01；对 照 组 治 疗 第 12周 较 治疗 前 有显 著 下 降 ，P< 0．05，但 24周 又 见上升 ，与治 疗前 比较 ，P >0．05；治 疗 12、24周 较治 疗前 下 降 的 幅度试 验 组 显著大于对 照组 ，P<0．01。结果见 表 10、表 11。 2．2．2．2 两 组治 疗前 后血 清 LN 含 量 变 化 治疗 前 血清 LN含 量试 验 组 为 (137．0士84．6)9g／L，对 照组 为(134．1±98．6) g／L，两组 比较 ，P> 0．05； 试 验 组 治 疗 12、24周 较 治 疗 前 均 显 著 下 降 ，P < 0．05；对照组无 显著性变化 ，P>O．05；治疗第 12周 较治疗 前 的下 降 值 ，试 验 组 显 著 大 于 对 照组 ，P < 0．05。详细结果 见表 10、表 11。 2．2．2．3 两组治疗 前后 血清 P一Ⅲ一P含 量 变化 治 疗前 血清 P—llI—P含量试验组 为 (11．1±5．0) g／L， 对 照组 为(9．6±5．6) g／L，两组 比较 ，P>0．05；试 验组治疗 12、24周较治疗前 均显著下 降 ，P<0．01； 对照组无显 著变化 ，P>0．05；治疗 12、24周 较治疗 前下 降 的幅度 试 验 组 显 著大 于 对 照组 ，P< 0．01。 结果 见表 10、表 12。 2．2．2．4 两组治疗 前后 血 清 Ⅳ一C含 量 变 化 治疗 前血清Ⅳ一C含量试验组为(119．1±132．5) g／L，对 照组 为(91．8±76．7) g／L，两组 间 比较 ，P>0．05； 试验组和对照组治疗 12、24周较治疗前均有显著下 降 ，P0．05；试验 组和对 照组 治 疗 6、12、18、24周 时 总蛋 白含 量 较治 疗前 均明显 上 升 ，P < 0．01，两组 上 升 幅度 基 本 相 似，P>0．05；两组治疗 6、12、18、24周 白蛋 白含量 较治疗前均显著上升，P< 0．01；治疗第 18周、24 周血清 白蛋 白含量较治疗前 的差值 ，试验组显著大 于对照组，P 0．05；两 组 治疗 6、12、18、24周 ALT、AST较 治疗前 均有 明显下 降 ，P< O．O1或 P <0．05；与治疗前 比较 ，ALT下降幅度在各个时间 点、AST在第 18周试验组显著大于对照组，PO．05；试验组 6、12、18、24周 GGT较治疗前 均显著下降，P 0．05；试 验 组 治 疗 后 各 时 间 点 的 TBIL及 DBIL含量 较 治疗 前 均显 著下 降 (P< 0．01)，对照组无显著变化(P>0．05)；试验组治疗 18周 、24周 的 TBIL及 DBIL含 量 与 治疗前 的差 值 均显著 大于对 照组 (P< 0．01或 P<0．05)。两组 治疗前 后肝功能变化 见表 14。 血清 ALT活性的显效、有效改善率试验组高于 对照组，但差异无统计学意义，P>0．05。总有效率 分 别 为 72．7％ 和 59．4 比较 ， 一 4．263，P < 0．05。见表 15。 2．2．4 两 组治疗 前 后肝 脾 B超探 查 变化 治 疗前 两组病例 B超评分 、肝脏大小、肝门静脉主干宽度、 脾厚 、脾静脉宽度、胆囊大小等指标 比较 ，无显著性 差异 ，P>0．05。试验组治疗第 12与 24周肝门静 脉宽度，试验组第 12周、对 照组第 24周脾脏厚度， 试验组第 24周 、对照组第 12与 24周脾静脉宽度， 与治疗 前 比较 均有 明显缩小 ，P< 0．05或 P< 0．01；其中，第 12周试验组肝门静 脉改善差值 ，与对 照组 比较 ，P<0．01；B超 疗效 判 断结果 比较 ，两组 均无显 著性 差异 (P>0．05)。结 果见表 16。 懑 维普资讯 http://www.cqvip.com · 96 · 中西医结合学报 2003年 7月第 1卷第 2期 J Chin Integr Med，Jul 2003，Vo1．1，No．2 注 ；与该组治疗前 比较 ， Pd0．05，一 Pd0．01；两组 同期测定值与治疗前差值组间比较 ，apd0．05，upd0．01 表 15 两组 改 善血 清 ALT活 性疗 效 分析 及 比较 注：两组疗效 比较采用考虑 中心 效应的 CMH 方法 ，统计量为 QCM H 2．2．5 两组病 例 治疗 前 后血 清 病毒 标 志 转 变情况 及 比 较 治 疗 前 试 验 组 和 对 照 组 病 例 HBsAg、 HBeAg、HBcIgM、HBV—DNA 的 阳 性 率 分 别 为 100 ／100 、43．64 ／45．28 9，5、4O．4O 9，6／36．46 和 34．55 ／3o．91 ，两组 比较 ，P > 0．05；治疗 后 试 验 组 和 对 照 组 HBsAg、HBeAg、HBcAb-IgM、 HBV-DNA 的 阴 转 率 分 别 为 4．55 ／4．76 、 11．82 ／11．43 、11．81 ／8．42 、12．849，5／13．33 ，两 组 比较，P>O．05。均未见明显的抗乙肝病毒作用。 2．2．6 随访疗效分析 疗程结束后对 104例病例 进行 了 12周 的随访 ，重点对肝 纤维化 血 清学指 标 和 ALT及中医症候等进行观察 ，结果表 明血清 ALT 和部分血清肝纤维化指标基本保持稳定，两组 比较 ， P>O．05，差异无明显统计学意义。结果见表 17。 表 16 两 组 治疗 前后 B超 检 查 门脉 主 干直径 、脾脏 厚及 脾 静脉 直 径变 化 (z± s。ram) 注：与该组治疗前比较， PdO．05，一 Pd0．01；两组同期测定值与治疗前差值组间比较，upd0．01 表 17 两组随访结果稳定率的 比较 注：两组稳定率的比较采用 Fisher精确概率计算 2．3 安全性 指标 变化 2．3．1 两组病 例 治疗 前后 血液 常规 与 肾功 能变 化 维普资讯 http://www.cqvip.com 中西医结合学报 2003年 7月第 1卷第 2期 J Chin Integr Med，Jul 2003，Vo1．1，No．2 治疗后两组病例的红细胞、白细胞、血小板较治疗 前有一 定程度 的上 升 ，其 中对照组 的红细胞 、试 验组 的血红 蛋 白，两 组 的 白细 胞与治疗 前 相 比，P < 0．05，但两者改变均在正常值范围以内，且两组改变 的差值 比较 ，P>O．05，差异无统计学意义 ；试验组 BUN、对 照组 Cr治 疗前 后 均有 一 定 的变化 ，但 均 无 临床意义 ；两组 PT治疗 后 均有一 定 的下 降 ，但均 在 正常值范 围内变化 ，无临床 意义 。 2．3．2 两组治疗 前 后尿 常规 、心 电 图、AFP的 变化 两组 尿常规 、心 电图、胸部 X线治疗前后 无 明显 异 常；治疗前 后两组均有部分病例血清 AFP轻度升 高，但变化符合慢性肝炎的改变，无临床意义。 2．3．3 不良反应 试验过程 中试验组病例无不 良 反应事件发生，对照组 1例病例发生轻度不 良反应 (排气多，停药即消失)事件，不良反应发生率为 0．9 。 3 讨 论 慢性 乙型肝炎 是我 国的常见 病 、多发 病 ，严重 危 害我 国人 民的身体健康 。慢 性 乙型肝 炎发展 的最后 结局 为肝 硬化 和／或 原发 型 肝 癌 。肝 纤 维 化是 各 种 慢性 肝病 发 展 为肝硬 化 的必 经 的病 理过 程 ，寻 找 阻 止、延缓甚至逆转肝纤维化的药物，是肝病研究急待 解决 的问题 。 扶正化瘀胶 囊 是 针对 慢 性 肝 炎肝 纤 维 化 、肝 硬 化的 中医基 本病机 为“瘀血 阻络 ，正 气虚 弱”的认识 ， 在以前 的经验方 、单药等反复药理研究基础上研制 的中药新 药 ，主治慢性 乙型肝炎 肝纤 维化 、早 期肝 硬 化 。前期研究治疗 95例慢性乙型肝炎，改善肝功能 及肝纤维化血清学指标有效率 85．7 ，12例治疗前 后 2次肝组 织活检 ，肝组织 纤维 化逆转 (治疗后 下 降 1期或 1期以上)率达 58．3 ；可有效降低慢性乙型 肝炎肝纤维化患者的门脉压力。治疗 80例肝炎肝 硬化，可改善肝纤维化血清学指标 ，提 高血清 白蛋 白，调节免疫功能和氨基酸平衡等 。多次大 鼠肝纤 维化模型重复药效学实验证实有显著 的预防或逆转 肝纤维化的效果 ；动物 口服给药后分离制备的药物 血清进行体外肝细胞 、肝星状细胞、成纤维细胞培养 及分子生物学等系列研究 ，阐明其部分抗肝纤维化 的机制 为 ：抑 制 与肝 纤 维化 密切 相关 的诸 细 胞 的增 殖 、胶 原合 成 及胶 原 和 TGFB 基 因表 达 ，提 高 间质 胶原酶活性，抗脂质过氧化等。毒理研究未发现扶 正化瘀胶囊的毒副作用Ez-lo]。 本研 究采用 多 中心 、随机 、双盲 、阳性药 平 行 对 照的研究方法，观察了 216例慢性乙型肝炎肝纤维 化患 者 的疗效 和 安全 性 ，与前期 临 床试 验结 果基 本 一 致 ，具有良好的重复性。 3．1 有效减轻 慢 性 乙型 肝 炎肝 纤 维化 的程 度 迄 今为止 ，肝纤维化仍 为一病 理组织 学诊 断 ，活 检肝组 织学检查是肝纤维化诊断与判断治疗方法是否有效 的“金指标”。93例慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗 前后肝活检组织学结果表 明，试验组 5O例治疗前肝 组织纤维化分期 S1、S2、S3、S4分别 占 16 、46 、 20 与 18 ，均值为 2．4O；对照组 43例治疗前肝组 织 纤 维 化 分 期 S1、S2、S3、S4 分 别 占 25．6 、 46．5 、16．3 与 11．6 ，均值 为 2．14；S2、S3的病 例占观察病例的 6O 以上，符合慢性乙型肝炎肝纤 维 化总体分布且适合 观察药 物疗 效 的要 求 。试验组 治疗后 SO、S1、S2、S3、S4分别 占 2 、46 、28 9，6、 18 与 6 ，均值 为 1．80，治疗后 纤维