埃索美拉唑钠CTD汇总表

CD E 目录 2.3.S.1 基本信息 .......................................................................................................... 1 2.3.S.1.1 药品名称 ................................................................................................. 1 2.3.S.1.2 结构 ......................................................................................................... 1 2.3.S.1.3 理化性质 ................................................................................................. 1 2.3.S.2 生产信息 .......................................................................................................... 2 2.3.S.2.1 生产商 ..................................................................................................... 2 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 ........................................................................................................ 2 2.3.S.2.3 物料控制 ................................................................................................. 4 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 ..................................................................... 4 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 ..................................................................................... 5 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 ..................................................................................... 6 2.3.S.3 特性鉴定 ........................................................................................................ 11 2.3.S.3.1 杂质 ....................................................................................................... 13 2.3.S.4 原料药的质量控制 ........................................................................................ 15 2.3.S.4.1 质量标准 ............................................................................................... 15 2.3.S.4.2 方法 ............................................................................................... 17 2.3.S.4.3 分析方法的验证 ................................................................................... 19 2.3.S.4.4 批检验 ........................................................................................... 25 2.3.S.4.5 质量标准制定依据 ............................................................................... 25 2.3.S.5 对照品 ............................................................................................................ 29 2.3.S.6 包装材料和容器 ............................................................................................ 35 2.3.S.7 稳定性 ............................................................................................................ 35 2.3.S.7.1 稳定性 ........................................................................................... 35 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性 ....................................................... 37 2.3.S.7.3 稳定性数据汇总 ................................................................................... 38 CD E 1 2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1 药品名称 中 文 名：埃索美拉唑钠 英 文 名：Esomeprazole sodium 中文化学名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰 基]-1H-苯并咪唑钠 英文化学名：5-Methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl] sulfinyl]-1H-benzimidazole sodium salt CAS 号：161796-78-7 2.3.S.1.2 结构 结构式： 分 子 式：C17H18N3O3SNa 分 子 量：367.40 立体构型：分子中的硫原子为手性中心，本品为 S-对映体。 晶 型：本品为不含结晶水或溶剂的结晶性固体。 2.3.S.1.3 理化性质 性 状：本品为白色或类白色粉末；无臭；遇光易变色；有引湿性。 溶 解 性：本品在水中极易溶解，甲醇中易溶。 比 旋 度：[α]D 20=+28°至+32°（C=1.0，水） 碱 度：pH=10.3～11.3（C=2.0,水） CD E 2 2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1 生产商 生产商名称：连云港润众制药有限公司 注 册 地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号 邮 编：222069 电 话：0518-86075959 传 真：0518-86075958 生产 地 址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路 16 号 邮 编：222069 电 话：0518-86075959 传 真：0518-86075958 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 2.3.S.2.2.1 工艺流程图： H3C O N H N S N CH3 H3C O CH3 Ti[OCH(CH3)2]4DIPEA H3C O N N S N CH3 H3C O CH3 O K H3C O N H N S N CH3 H3C O CH3 O H3C O N N S N CH3 H3C O CH3 O Na CO2 NaOH OHOH OH OH 重结晶 CH3OH EtOH H2O EA 化学名：5-甲氧基-2- [ [ ( 4-甲氧基-3,5-二甲基 -2-吡啶基)甲基]硫基]- 1H-苯并咪唑 分子式：C17H19N3O2S 分子量：329.42 化学名：5-甲氧基- 2- [ (S)- [ ( 4-甲氧基- 3,5- 二甲基- 2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾 分子式：C17H18KN3O3S 分子量：383.51 化学名：5-甲氧基-2- [ (S)- [ ( 4-甲氧基-3,5-二甲基 - 2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]- 1H-苯并咪唑 分子式：C17H19N3O3S 分子量：345.42 化学名：5-甲氧基- 2- [ (S)- [ ( 4-甲氧基-3,5-二甲基 - 2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]- 1H-苯并咪唑钠 分子式：C17H18N3NaO3S 分子量：367.40 CH3 O CH3 HO 异丙苯基过氧化氢，C9H12O2 CH3OK CH3OH 甲醇钾，CH3OK 步骤1 步骤4 步骤5 质控点 步骤1：甲苯；50℃，1h；10-20℃，1h；15-25℃ 步骤2：甲醇，15-25℃，14h 步骤3：甲醇，回流 步骤4：水，2-10℃，pH=7.3-7.8 步骤5：乙醇，40℃ 步骤2 步骤3 参见申报资料 3.2.S.2.2（第 2-3 页） CD E 3 2.3.S.2.2.2 工艺描述： 反应 步骤 反应类型 原料 试剂 溶剂 产物 步骤 1 氧化反应 优菲拉唑，异丙苯基过氧化氢 (2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四 醇，N,N-二异丙基乙胺，钛 酸四异丙酯 甲苯 埃索美拉唑 步骤 2 酸碱成盐 埃索美拉唑 甲醇钾 甲醇 埃索美拉唑钾 步骤 4 酸碱反应 埃索美拉唑钾 二氧化碳 水 埃索美拉唑 步骤 5 酸碱成盐 埃索美拉唑 氢氧化钠 乙醇，乙酸乙酯 埃索美 拉唑钠 如样品不符合成品标准，可用下述方法纯化，直至达到成品标准： 操作：在反应釜中加入不符合质量标准的埃索美拉唑钠盐、8 倍体积的无水 乙醇，搅拌下加热至 35-40℃，全溶后加入 2%重量的活性炭同温搅拌 30 min， 抽滤，滤液减压浓缩至产生泡沫状物，加入 10 倍体积的乙酸乙酯，加热至 40℃ 搅拌 1h，冷至 25-30℃搅拌 1h 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次，40℃减压干燥过 夜得精制品。 详细内容参见申报资料 3.2.S.2.2（第 3-5 页） 2.3.S.2.2.3 生产设备： 工序 主要设备名称 规格型号 技术参数 步骤 1,2,3,4 玻璃反应罐 20L 容 积 20L, 电 热 功 率 5KW, 转 速 ~600rpm 不锈钢离心机 SB600 容量 45L，功率 3kw，转速 1600r/min 步骤 5 旋转蒸发仪 RE-1120 功率：90W，电压：220V ，50HZ 烘干 低温真空干燥 箱 DRE26012 8 层（烘架层数），32 个（烘盘） 粉碎、过筛、混合、包 装 磨粉机 HY-04B 24000 r/min 混合机 HGD-65 0.55KW， 3-20 r/min 2.3.S.2.2.4 大生产的拟定批量范围 注册批量范围 500g-800g 大生产的拟定批量范围 0.5-5 kg CD E 4 2.3.S.2.3 物料控制 物料名称 质量标准 规格 生产商 使用步骤 甲苯 企业标准 （Q/JSB 012031） 工业级 南京化学试剂有 限公司 步骤 1 优菲拉唑 企业标准 （Q/JSB 012309） 工业级 安徽联创药物化 学有限公司/连云 港贝尔化学试剂 有限公司 步骤 1 (2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁 四醇 企业标准 （Q/JSB 012317） 企业内控 自制 步骤 1 钛酸四异丙酯 企业标准 （Q/JSB 012314） 工业级 天长市天辰化工 助剂油料厂 步骤 1 N,N-二异丙基乙胺 企业标准 （Q/JSB 012059） 工业级 浙江普康化工有 限公司 步骤 1 异丙苯基过氧化氢 企业标准 （Q/JSB 012307） 工业级 济南乐奇化工有 限公司 步骤 1 甲醇钾 企业标准 （Q/JSB 012308） 工业级 南京康满林化工 实业有限公司 步骤 2 甲醇 企业标准 （Q/JSB 012088） 工业级 国药集团化学试 剂有限公司 步骤 2,3 纯化水 企业标准 （Q/JSB 016002） 企业内控 自制 步骤 4 二氧化碳 工业级 赣榆县环宇气体有限公司 步骤 4 无水乙醇 企业标准 （Q/JSB 012051） 工业级 南京化学试剂有 限公司 步骤 5 氢氧化钠 企业标准 （Q/JSB 012019） 分析纯 连云港贝尔化学 试剂有限公司 步骤 5 活性炭 企业标准 （Q/JSB 012218） 药用 上海活性炭厂有 限公司 步骤 5 乙酸乙酯 企业标准 （Q/JSB 012025） 工业级 国药集团化学试 剂有限公司 步骤 5 参见申报资料 3.2.S.2.3（第 6-25 页） 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 1、关键步骤和关键工艺 依据前期（小试/中试）的研究结果，在制备过程中对于收率、中间体或成品 质量具有重要影响的关键步骤为步骤一不对称氧化反应，步骤三埃索美拉唑钾盐 的纯化，步骤五埃索美拉唑钠的制备。 CD E 5 关键工艺参数及控制范围具体如下。 步骤 控制点 工艺参数要求 设置依据 1 加热温度 x±2℃ 根据文献描述在 x 度左右可以较快的制备不对称氧化诱导剂复合物 滴加 CHP 温度 y-z℃ 在此温度下可以减少杂质砜的生成 反应温度 a-b℃ 升高温度则过氧化的杂质含量增加 HPLC监控终点 砜含量≤2.4%，优菲拉唑含量≤11.0% 反应中原料含量低于11.0%时反应减慢， 副产物增幅加大 3 HPLC监控砜含 量 杂质砜 ≤0.15% 钾盐中砜含量的多少直接影响产品的砜 含量 5 减压蒸除水分 乙醇带水三次 埃索美拉唑钠在水中极易溶，除水不彻底影响收率 关键步骤确定依据参见申报资料 3.2.S.2.4 或 3.2.S.2.6.3（第 26,30-31 页） 2、关键中间体的质量标准： 埃索美拉唑钾 项目 方法 要求 性状 目检 白色或类白色结晶性粉末 有关物质 HPLC 法 杂质砜 ≤0.15%，各杂质的和≤1.0% 贮藏 密封、避光、冷藏 中间体的质量控制参见申报资料 3.2.S.2.4（第 26 页） 2.3.S.2.5 工艺验证和评价 2010 年 5 月-6 月，2011 年 1 月-2 月在连云港润众制药有限公司对埃索美拉 唑钠的合成工艺进行了中试放大，生产的六批批号为 100501、100502、100601， 5511001、5511002、5511003，批量为 500-800g/批。重点对氧化步骤中的滴加异 丙苯基过氧化氢温度，反应温度，终点控制等参数进行了考察。生产工艺显示出 较好的重现性和可控性，生产设备和操作人员满足生产需要。 我公司承诺将对商业化生产的最初 3 批进行工艺验证。验证方案及批生产纪 录样稿等编号及版本号如下： 工艺验证方案 编号：YZ GY3055[s] 版本号：YZ GY3055[s]-01 批记录编号为 Q/BPR 02055-01 CD E 6 工艺验证方案和批记录样稿参见申报资料 3.2.S.2.5 项下附件二和附件三， 验证承诺书参见申报资料 3.2.S.2.5（第 27-28 页） 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 2.3.S.2.6.1 工艺路线选择： 参考 WO2007074099 及 CN95194956，根据优菲拉唑不对称氧化的机理，设 计了 3 个不对称氧化诱导剂并并对其进行筛选。发现在氧化反应中 (2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇可顺利诱导出了 S-奥美拉唑即埃索美拉唑。 2.3.S.2.6.2 小试工艺优化 本研究根据优菲拉唑不对称氧化的机理，设计了以下三个化合物作为不对称 氧化诱导剂进行研究。 筛选发现： (2R,3R)-1,1,4,4- 四苄基丁四醇不具有不对称选择性， (2S,3S)-1,1,4,4-四苯基丁四醇诱导产生的是 R-对映体过量的奥美拉唑， (2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇可以顺利诱导出 S-奥美拉唑即埃索美拉唑。 2.3.S.2.6.3 关键步骤确定的合理性 依据前期（小试/中试）的研究结果，原料药埃索美拉唑钠中的最主要有关 物质是其过氧化物（5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)磺酰基 -1H-苯并咪唑）“砜”，同时由于杂质“砜”与产品结构的相似性使其难以除掉， 因此在氧化过程中控制砜的量是必要的。埃索美拉唑钠的另一主要有关物质是其 原料“优菲拉唑”，虽然其结构与产品相似但其与产品的极性差别较大，方便除 掉，即使在反应中残留较多仍可通过纯化的方法将其控制在 0.1%以下。 小试研究了反应温度、反应时间对氧化反应的影响，结果如下： CD E 7 反应温度 反应时间 优菲拉唑含量 “砜”含量 y-z℃ 2h 18.66% 1.37% 2.5h 10.11% 1.73% 3h 9.15% 2.02% 3.5h 8.25% 2.40% 4h 7.93% 2.85% 4.5h 6.72% 3.38% a-b℃ 2h 13.6% 2.6% 2.5h 10.7% 4.1% 由上表可知在 y-z℃反应 2h 优菲拉唑的含量可以降到 18.7%，2.5h 时降至 11.0%以下，继续反应至 3h，优菲拉唑的含量只降低了 3.4%，而杂质砜的含量从 1.7%升至 3.4%，因此在反应中控制优菲拉唑的含量≤11.0%即可。 优菲拉唑的含量≤11.0%时可以控制砜含量不大于 2.4%，同时当氧化反应中 砜含量为 2.4%时，只需纯化三次就可符合埃索美拉唑钾盐的控制标准；当氧化 反应中砜含量为 3.3%时，至少纯化四次才能使其符合埃索美拉唑钾盐的中控标 准、收率降低，成本增加。因此我们控制反应中砜含量≤2.4%。 反应温度对杂质砜的影响较大，当反应温度为 y-z℃时优菲拉唑含量为 10.1% 时，杂质砜只占 1.7%；而在 a-b℃反应，优菲拉唑含量为 10.7%时，杂质砜已达 到 4.1%，远超过控制标准 2.4%。因此我们控制反应温度为 y-z℃。 小试研究了以不同杂质“砜”含量的埃索美拉唑钾制备出埃索美拉唑钠，产 品中杂质“砜”的含量受埃索美拉唑钾中杂质的影响结果如下“ 埃索美拉唑钾中“砜”含量 埃索美拉唑钠中“砜”含量 0.87% 0.34% 0.38% 0.19% 0.16% 0.07% 0.10% 0.01% 根据以上数据，虽然埃索美拉唑钾中“砜”含量为 0.38%时制得的产品合格 但杂质“砜”较大，当钾盐中砜含量为 0.16%时，产品中的砜可以控制在 0.1% 以下，因此我们把埃索美拉唑钾中杂质“砜”的含量限定为≤0.15%。 2.3.S.2.6.4 生产工艺的主要变化 2010 年 5-6 月连续制备了三批样品进行了初步的质量研究和稳定性试验，批 CD E 8 量规模为 750 克。 2011 年 1-2 月进行了三批中试放大，批量规模为 600 克。在 放大过程中对关键工艺步骤及参数范围进行了确定。 我公司自 2010 年 3 月确定埃索美拉唑钠的合成工艺后，反应路线一直没有 发生变化。中试批量规模一直为 500-800g，生产设备、工艺参数也没有发生变化。 从实验室至中试放大主要变化部分为投料规模、场地（实验室→车间）、生产设 备等，具体如下： ① 批量变化 实验室研究 中试（2010 年 5~6 月） 中试（2011 年 1~2 月） 2~50g ~750g ~600g ② 主要设备变化 实验室主要设备 中试放大主要设备 10ml ~1L 玻璃反应瓶 98-1 磁力搅拌 S212 型机械搅拌 集热式恒温加热磁力搅拌器 R-3 旋转蒸发仪 BPH-6123 真空干燥箱 真空抽滤 20L 玻璃反应器 SB600 不锈钢离心机 20L 旋转蒸发仪 DRE26012 低温真空干燥箱 20L 旋转蒸发仪 HY-04B 磨粉机 HGD-65 混合机 ③ 对质量影响的评价 自实验室确立基本工艺至中试放大，埃索美拉唑钠样品包括性状、有关物质、 残留溶剂及含量等测定结果未发现明显差异，设备等变化没有引起埃索美拉唑钠 原料药质量的明显改变。 详细信息参见申报资料 3.2.S.2.6（第 29-32 页） CD E 9 2.3.S.2.6.5 工艺研究数据汇总表 批号 试制日期 试制地 点 试制目 的/样品 用途 批量 （g） 收 率 （%） 工艺 样品质量 含量 杂质 性状 100310 2010.3.1- 2010.3.10 江苏正 大天晴 药业股 份有限 公司研 究院 质量研 究及制 剂处方 研究 262 43.8 与 3.2. S.2.2 一致 99.4% 杂质 C： 0.01%； 其 他 最 大单杂： 0.01%； 总 杂 ： 0.02% 白色 粉 末； 无臭 100501 2010.5.4- 2010.5.12 连云港 润众制 药公司 三车间 制剂、 稳定性 研究 738 45.4 与 3.2. S.2.2 一致 99.9% 杂质 C： 0.03%； 其 他 最 大单杂： 0.02%； 总 杂 ： 0.07% 白色 粉 末； 无臭 100502 2010.5.17- 2010.5.26 连云港 润众制 药公司 三车间 制剂、 稳定性 研究 721.2 46.7 与 3.2. S.2.2 一致 100.1% 杂质 C： 0.02%； 其 他 最 大单杂： 0.01%； 总 杂 ： 0.04% 白色 粉 末； 无臭 100601 2010.6.7- 2010.6.13 连云港 润众制 药公司 三车间 制剂、 稳定性 研究 713.1 46.4 与 3.2. S.2.2 一致 99.8% 杂质 C： 0.06%； 其 他 最 大单杂： 白色 粉 末； 无臭 CD E 10 无 ； 总 杂 ： 0.06% 5511001 2011.1.3- 2011.1.12 连云港 润众制 药公司 三车间 制剂动 态考核 用 560.1 37.5 与 3.2. S.2.2 一致 99.7% 杂质 C： 0.03%； 其 他 最 大单杂： 0.03%； 总 杂 ： 0.09% 白色 粉 末； 无臭 5511002 2011.1.17- 2011.1.26 连云港 润众制 药公司 三车间 制剂动 态考核 用 578.3 39.5 与 3.2. S.2.2 一致 99.5% 杂质 C： 0.02%； 其 他 最 大单杂： 0.01%； 总 杂 ： 0.04% 白色 粉 末； 无臭 5511003 2011.2.14- 2011.2.23 连云港 润众制 药公司 三车间 制剂动 态考核 用 553.1 37.4 与 3.2. S.2.2 一致 99.7% 杂质 C： 0.02%； 其 他 最 大单杂： 0.01%； 总 杂 ： 0.04% 白色 粉 末； 无臭 CD E 11 2.3.S.3 特性鉴定 结构确证样品：埃索美拉唑钠精制品，批号：100315； 来源：江苏正大天晴药业股份有限公司 制备方法：同 3.2.S.2.2 精制条件：在 500 ml 反应瓶中加入 25 g 埃索美拉唑钠盐（批号：100310）、 200 ml无水乙醇，搅拌下加热至35-40℃，全溶后加入0.5 g活性炭同温搅拌30 min 抽滤，滤液减压浓缩至产生泡沫状物，加入 250 ml 乙酸乙酯，加热至 40℃搅拌 1h，冷至 25-30℃搅拌 1h 过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一次，40℃减压干燥过夜得 21g 白色固体，收率 84%。 含量及有关物质测定结果：电位滴定法，按无水、无醇物计算含埃索美拉唑 钠 99.8%；有关物质为 0.02%。 精制品全分析数据： 质 谱 测 得 本 品 的 分 子 离 子 峰 m/z368.1[M+H]+ ； 离 子 峰 m/z713.2 [2M-Na+2H]+；离子峰 m/z344.14 [M-Na]-；离子峰 m/z711.26 [2M-Na]-与埃索美 拉唑钠的分子量 367 相同。本品的分子量为奇数，分子结构中应含奇数个 N 原 子，这与本品含 3 个 N 原子相符。结合高分辨质谱测定结果，ES+条件下测得的 元素组成为：C17H19N3O3SNa,因此本品实际元素组成应为 C17H18N3O3SNa，即为 埃索美拉唑钠。 本品主结构主要由苯并咪唑片段和吡啶环片段两个片段构成 IR ：1567.4, 1478.9cm-1 强峰为杂环骨架υC-C，C-N，825.3～800.0 cm-1 吸收峰为苯并咪唑γ =C-H， 1HMNR: δ 6.559-6.587 ，δ 7.009-7.016 ，δ 7.342-7.364ppm、 13C-NMR：δ99.703，δ108.969，δ117.507，δ141. 865，δ 147. 271，δ153.679，δ161.617ppm 表明苯基的存在，而 UV 在 204，276nm 强 吸收且有深色位移提示含苯杂环，与主结构 一致； IR ：1611.4, 1567.4，1478.9,1443.7cm-1 中强和强尖峰为吡啶环υC=C，C=N， 1HMNR: δ8.246ppm、 13C-NMR：δ125. 116，δ126. 591，δ149.201，δ151.823， δ163.583ppm 表明吡啶基的存在，与主结构 一致。 本品结构中连接有多个甲基和亚甲基 IR：2987.7～2826.6,1478.9 cm-1 吸收峰，1H－MNR：δ2.161，δ2.216，δ CD E 12 3.690，δ3.725，δ4.424-4.595ppm、13C-NMR：δ11.410，δ13.085，δ55.356， δ59.853，δ60.872ppm 化学位移以及裂分和 HMQC 相关情况说明存在多个甲基 和亚甲基。 本品分子结构中通过亚砜基连接两个主基团 IR ：1018.9cm-1 吸收峰，说明有亚砜存在，通过 5-C，14-C，16-C 的 GHMBC 相关情况说明亚砜连接着苯并咪唑和吡啶环两个主要结构。 本品为旋光异构体 比旋度测定中，本品的比旋度：[α]D 20=+30.6°（C=1.0，水）。 本品 X-射线粉末衍射图与文献报道基本相符，为一晶态化合物 综上所述：本品与埃索美拉唑钠的结构相符。 结论：精制品经 IR、UV、1H-NMR、13C-NMR、DEPT、 HMQC、HMBC、 MS、DSC、比旋光度、X-射线粉末衍射和高分辨质谱等图谱的测定，得出的结 果与埃索美拉唑钠的化学结构相符。因此精制品的化学结构可以证明为埃索美拉 唑钠的化学结构。 详细信息参见申报资料 3.2.S.3.1（第 34-40 页） 理化性质 性 状：本品为白色或类白色粉末；无臭；遇光易变色；有引湿性。 溶 解 性：本品在水中极易溶解，甲醇中易溶。 比 旋 度：[α]D 20=+28°至+32°（C=1.0，水） 碱 度：pH=10.3～11.3（C=2.0,水） 熔 点：246～248℃ 粉末 X－射线衍射谱表明本品为结晶性化合物。 详细信息参见申报资料 3.2.S.3.1（第 40-42 页） CD E 13 2.3.S.3.1 杂质 （1）有机杂质 有机杂质情况分析 代号 名称 杂质名称 杂质结构 杂 质 来 源 杂质控 制限度 是否 定入 质量 标准 杂质 A 5-甲氧基-2-((4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基 -1-氧化物)甲基)磺酰基 -1H-苯并咪唑 氧 化 产 生 ≤0.1% 订入 标准 杂质 B 5-甲氧基-2-((4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基 -1-氧化物)甲基)亚磺酰 基-1H-苯并咪唑 氧 化 产 生 ≤0.1% 订入 标准 杂质 C 5-甲氧基-2-((4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基) 甲基)磺酰基-1H-苯并 咪唑（砜） 氧 化 产 生 ≤0.2% 订入 标准 杂质 D 1-甲基-5-甲氧基-2-((4- 甲氧基-3,5-二甲基-2-吡 啶基)甲基)亚磺酰基-苯 并咪唑 降 解 产 生 ≤0.1% 订入 标准 杂质 E 5-甲氧基-2-((4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基) 甲基)硫基-1H-苯并咪 唑 （优菲拉唑） 原 料 引 入 ≤0.1% 订入 标准 CD E 14 (2R,3R)-1,1,4,4,-四苯基 丁四醇 OHOH OH OH 诱 导 剂 未检出 未定 （2）无机杂质 埃索美拉唑钠合成工艺在第一步氧化反应中使用了重金属试剂钛酸四异丙 酯，在第二步成盐反应中使用甲醇钾，对于重金属主要通过重金属检查进行控制， （方法参考中国药典 2010 版二部附录Ⅷ H 第三法），含重金属不得过百万分之 二十。 （3）残留溶剂 残留溶剂情况分析 溶剂名称 来源 溶剂类别 （中国药典二部 附录Ⅷ P） 控制限度 是否定入质量标准 甲苯 步骤 1,2 第二类 0.089% 定入标准 甲醇 步骤 1,2,3 第二类 0.3% 定入标准 乙酸乙酯 步骤 5 第三类 0.5% 定入标准 乙醇 步骤 5 第三类 0.8% 定入标准 枯烯醇 反应副产物 — 0.01% 定入标准 详细信息参见申报资料 3.2.S.3.2（第 43-45 页） CD E 15 2.3.S.4 原料药的质量控制 2.3.S.4.1 质量标准 检查项目 方法 放行标准限度和货架期标准 性 状 外观 目检 白色或类白色粉末；无臭；遇光易 变色；有引湿性。 溶解度 中国药典二部凡例 在水中极易溶，在甲醇中易溶。 比旋度 《旋光度测定法》 （Q/SOP ZL061） +28°至+32° 鉴 别 UV （1）《紫外分光光度法操作 规程》（Q/SOP ZL062） （1）在 276nm 与 305nm 的波长处 有最大吸收，在 256nm 与 281nm 的波长处有最小吸收。 IR （2）《红外分光光度法操作 规程》（Q/SOP ZL065） （2）与对照品图谱一致。 检 查 碱度 《pH 值测定法操作规程》 （Q/SOP ZL041） pH=10.3~11.3 甲醇溶液的澄清 度与颜色 （2）《紫外分光光度法操作 规程》（Q/SOP ZL062） 溶液应澄清无色；如显色立即在 440nm 和 650nm 的波长处分别测 定吸光度，均不得过 0.05。 有关物质 《液相色谱法法操作规程》 （Q/SOP ZL059） 杂质 A≤a%；杂质 B≤b%； 杂质 C≤c%；杂质 D≤d%； 杂质 E≤e%； 未知最大单杂≤0.1%； 总杂≤z% 对映异构体 《液相色谱法法操作规程》 （Q/SOP ZL059） ≤0.5% 残留溶剂 《残留溶剂测定法操作规 程》（Q/SOP ZL060） 甲醇≤0.3%；乙醇≤0.8%； 乙酸乙酯≤0.5%； 甲苯≤0.089%； 枯烯醇≤0.01%； 水分 《水分测定法操作规程》 ≤1.0% CD E 16 《Q/SOP ZL073》 重金属 《重金属检查法操作规程》 （Q/SOP ZL056） ≤20ppm 微生物 《微生物检查法操作规程》 （Q/SOP ZL034） （1）细菌总数应≤1000cfu/g； （2）霉菌和酵母菌总数应 ≤100cfu/g； （3）大肠埃希菌应不得检出。 细菌内毒素 《细菌内毒素检查法操作规 程》（Q/SOP ZL032） 应≤2.0EU／mg 含量 《电位滴定法与永停滴定法 操作规程》（Q/SOP ZL043） ≥98.0% CD E 17 2.3.S.4.2 分析方法 埃索美拉唑钠原料药的含量采用电位滴定法，有关物质和对映异构体测定采 用高效液相色谱法，残留溶剂采用气相色谱法检测，具体条件如下： 含量 HPLC 法 方法：取本品约 0.3g，精密称定，加新沸冷水 50ml 使溶解，照电位滴定法（中国药 典 2010 年版二部附录Ⅶ A），用盐酸滴定液（0.1mol/L）滴定。每 1ml 盐酸滴定液相 当于 36.74mg 的 C12H18N3NaO3S。 有关 物质 HPLC 法 固定相：改良的十八烷基硅烷键合硅胶 [推荐使用：分析柱：aaaC18 (5µm ,4.6mm×150mm)； 保护柱：bbbC18（2cm×4.6mm，5μm） 流动相 A：A 流动相 B：B 溶液（用 A 调节 pH 值至 y） 检测波长：280nm；流 速：1.0ml/min； 柱 温：30℃；采集时间：min 时间 流动相 A(%) 流动相 B(%) 0 10 90 15 25 75 30 80 20 40 10 90 48 10 90 系统适用性溶液要求：埃索美拉唑峰的保留时间应在 15 至 19 分钟之间，埃索美拉 唑峰与杂质 C 峰的分离度应大于 2.0。 对映 异构 体 HPLC 法 固定相：用多糖衍生物共价键合手性柱（AAA 适用） 流动相：A-B-C（x：y：z） 检测波长：302nm；流速：1ml/min；柱温：25℃ 对照品溶液要求：埃索美拉唑和对映异构体依次出峰，理论板数按埃索美拉唑 峰计算应不低于 2000，埃索美拉唑峰与对映异构体峰分离度应符合要求。 CD E 18 钠离 子 HPLC 法 用阳离子交换色谱柱（色谱柱为 IonPac CS12A， 250mm×4.0mm 或效能相当）；以 20mM 的甲基磺酸溶液为流动相，流速为 1.0 ml/min；检测器为电导检测器，检测方 式为抑制电导检测；理论塔板数按钠峰计算不低于 3000。 残留 溶剂 甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯 GC 法： 固定相：（6%）氰丙基苯基（94%）二甲基聚硅氧烷（极性相近）的毛细管柱为色谱 柱 升温程序：初始温度 50℃，保持 4 钟，以 20℃/min 的升温速率升至 200℃，保持 10 分钟； 检测器：火焰离子化检测器（FID） 检测器温度：250℃ 进样口温度：180℃ 载 气：氮气 流 速：8.0ml/min 枯烯醇 GC 法： 固定相：（5%）苯基甲基聚硅氧烷（或极性相近）的毛细管柱为色谱柱升温程序：初 始温度 80℃，以 20℃/min 的升温速率升至 200℃，保持 10 分钟； 检测器：火焰离子化检测器（FID） 检测器温度：250℃ 进样口温度：180℃ 载 气：氮气 流 速：8.0ml/min 详细信息参见申报资料 3.2.S.4.2（第 46~57 页） CD E 19 2.3.S.4.3 分析方法的验证 1、订入标准的分析方法学验证 （1） 含量测定方法学验证总结 项目 验证结果 HPLC 法 专属性 溶剂干扰试验 空白溶剂不干扰主峰的测定。 已知杂质干扰试验 杂质 A、B、C、D 和 E 不干扰主峰的测定。 系统适用性溶液 杂质 C 和埃索美拉唑之间达到良好分离（分 离度＞2.0） 线性和范围 埃索美拉唑的进样量在 0.079～0.79µg 范围内与其峰响应值成显著线性关系，线性 方程为：Y=2E+06X+201.7， r =0.9997。 定量限 定量限为 0.39ng，符合检测要求。 精密度 进样精密度 进样精密度：含量测定供试品溶液主峰 平均峰面积为1042415（n=6），RSD为0.05%； 样品测定重复性 重复性：取同一批样品连续测定六次， 平均含量为 99.6%（n=6），RSD 为 0.18%； 中间精密度 中间精密度：在同一实验室，由不同的 实验人员，在不同时间，用不同仪器测定， 平均含量为 99.3%（n=12），RSD 为 0.56%， 提示本品含量测定方法精密度良好。 溶液稳定性 供试品溶液放置 0、1、2、3、4、6、8 小时进样主峰面积无明显变化，RSD（n=7） 为 0.07%，结果显示含量测定溶液室温下至 少放置 8 小时是稳定的。 耐用性 本方法的耐用性良好，但考虑到样品呈碱 性，建议使用耐碱的色谱柱。 电 位 滴 定 法 精密度 方法重复性 RSD（n=6）=0.11%； CD E 20 （2）有关物质方法学验证总结 项目 验证结果 专 属 性 已知杂质干扰试 验 各已知杂质不干扰主成分的测定 破坏试验 强制降解试验：本品经酸、碱、高温、氧化和光照破坏后，主成分 峰与各杂质峰能够很好的分离；主成分峰与各已知杂质峰的峰纯度均 符合要求，破坏前后物料基本守衡。 粗品的分离 粗品中各杂质与主成分均能良好的分离。 系统适用性溶液 各已知杂质与主峰均能良好的分离、空白溶剂不干扰主成分的测定。 已知杂质的线性和范 围 杂质 A 进样量在 0.000426～0.00852µg 范围内与其峰响应值成显著 线性关系，线性方程：Y=3E+06X-318.2，r =0.9999。 杂质 B 进样量在 0.000422～0.00844µg 范围内与其峰响应值成显著 线性关系，线性方程：Y=2E+06X-113.8，r =0.9999。 杂质 C 进样量在 0.000416～0.01248µg 范围内与其峰响应值成显著 线性关系，线性方程：Y=2E+06X+2.972，r =0.9998。 杂质 D 进样量在 0.000418～0.00836µg 范围内与其峰响应值成显著 线性关系，线性方程：Y=2E+06X-144.9，r =0.9997。 杂质 E 进样量在 0.000578～0.01156µg 范围内与其峰响应值成显著 线性关系，线性方程：Y=1E+06X+3916，r =0.9997。 检测限 埃索美拉唑：0.037g； 杂质 A：0.041g； 杂质 B：0.032ng； 杂质 C：0.043ng； 杂质 D：0.028ng； 杂质 E：0.045ng。 校正因子 杂质 A：1.1；杂质 B：1.1；杂质 C：1.0；杂质 D：1.0；杂质 E： 1.0 已知杂质的回收率 方法：通过 100310 批样品中加入已知杂质，做加样回收试验。（n=9） 结果： CD E 21 杂质 A 回收率%：范围：88～107%，平均 100.9；RSD%=6.9。 杂质 B 回收率%：范围：81～110%，平均：99.3；RSD%=10.8。 杂质 C 回收率%：范围：93～117%，平均：100.3；RSD%=7.7。 杂质 D 回收率%：范围：99～111%，平均：102.2；RSD%=3.4。 溶液稳定性 溶剂 1：流动相 A-流动相 B（9:1） 溶剂 2：磷酸盐缓冲液 （0.01mol/l 磷酸氢二钠，用 5mol/L 氢氧化 钠调节 pH 至 11.0） 供试品溶液在溶剂 1 中室温放置 0、1、2、4、6、8 小时杂质峰个数 及杂质总量均有显著变化，杂质个数由 2 增加到 11，总杂有 0.05 增加 到 1.59%。 供试品溶液在溶剂 2 室温放置 0、1、2、4、6、8 小时杂质峰个数及 杂质总量没有变化，结果显示有关物质测定溶液在室温条件下放置， 至少 12 小时内是稳定的。在室温（25℃）环境下 8 小时内保持稳定。 耐用性 通过改变流速、柱温、流动相初始比例、不同品牌的色谱柱，本方 法的耐用性良好，但考虑到样品稀释剂和流动相呈碱性，建议使用耐 碱的色谱柱。 （3）对映异构体 项目 验证结果 检测波长的选择 分别将奥美拉唑对照品溶于乙醇中进行紫外扫描，结果奥美拉唑在波长 302nm 处有最大吸收。结合相关文献（1）和紫外扫描结果，选择波长 302nm 作为埃索美拉唑钠对映异构体检查的检测波长。 专属性 定位试验 干扰试验 检测限 奥美拉唑：0.03ng；埃索美拉唑钠：0.016ng 溶液稳定性 室温环境下 8 小时内保持稳定。 CD E 22 （4）钠 项目 验证结果 专属 性 干扰试验 溶剂和流动相不干扰钠离子测定，钾离子与钠离子有很好的分离度。 分离试验 Na+与 Li+、NH4+、K+、Mg2+、Ga2+能够很好的分离 线性和范围 钠离子的回归方程为：A=114.55C-0.0509，r =0.9997；线性范围为： 29.928~89.784μg/ml。 准确度 平均回收率为 100.6 %，RSD 为 0.98%（n=9）。 精密 度 进样精密度 对照品重复进样，RSD=0.37%（n=6） 方法重复性 RSD=0.89%（n=6） 溶液稳定性 在室温（25℃）环境下，供试品溶液在 8h 测定钠离子含量稳定。 （5）残留溶剂测定方法学验证总结 第一组：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯 项目 验证结果 耐用性 改变进样口温度（170℃、190℃）；升温速率（15℃/min、25℃/min）； 柱流速（4.5ml/min、5.5ml/min），对各溶剂色谱峰面积及分离度基本 不产生影响。 专属性 出峰顺序依次为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯，各峰之间分离度 良好（＞6.0），空白溶剂二甲亚砜及样品中的杂质峰对被检测溶剂出峰 无干扰。 线性和范围 进样体积均为 1μl；设峰面积为 A，浓度为 C 甲 醇 ： 浓 度 范 围 为 15.1~376.5μg/ml ； 线 性 方 程 A=1.3580C-2.0405，相关系数 r＝0.9999； 乙 醇 ： 浓 度 范 围 为 25.1~626.3μg/ml ； 线 性 方 程 A=1.9219C-3.0594，相关系数 r＝0.9999； 乙 酸 乙 酯 ： 浓 度 范 围 为 25.0~624.1μg/ml ； 线 性 方 程 A=1.7413C-1.6846，相关系数 r＝0.9999； 甲苯：浓度范围为 4.4~111μg/ml；线性方程 A=4.3285C-0.2663， 相关系数 r＝0.9999. 检测限 按信噪比 S/N=3:1 计算各溶剂的检测限，分别为甲醇 0.48ng、乙 醇 0.57 ng、乙酸乙酯 0.58 ng、甲苯 0.11 ng。 定量限 按信噪比 S/N=10:1 计算各溶剂的定量限，分别为甲醇 2.0 ng、乙 醇 2.27 ng、乙酸乙酯 2.62 ng、甲苯 0.39 ng。 CD E 23 精密度 对照品溶液重复进样，甲醇 RSD（n=5）：0.5%；乙醇 RSD（n=5）： 0.43%；乙酸乙酯 RSD（n=5）：0.45%；甲苯 RSD（n=5）：0.43%。 准确度 甲醇：平均回收率为 98.52%（n=6），RSD 为 1.4%； 乙醇：平均回收率为 97.79%（n=6），RSD 为 0.3%； 乙酸乙酯：平均回收率为 96.4