痛风与高尿酸血症的发病机制及常用药物(131807)

痛风与高尿酸血症的发病机制及常用药物 痛风(gout)是由于嘌呤类物质代谢紊乱,产生尿酸过多和(或)尿酸排泄减少,血尿酸浓度持续增高导致尿酸盐结晶沉积软组织所致的一组代谢性疾病。其临床表现主要是反复发作的关节炎、痛风性肾病、痛风凝结物沉积、尿酸性泌尿系凝结物生成。尿酸水平升高是痛风的生化基础,无症状性高尿酸血症是痛风发生的前期状态,痛风必伴有高尿酸血症。 目前随着社会富裕程度的提高，饮食结构和生活习惯的改变，平均寿命的延长，人类对痛风的认识和诊断水平的提高，高尿酸血症与痛风的发病率呈逐年上升的趋势，发病年龄呈现低龄化的趋势。 痛风在世界各地均有发病，具有明显的地域性,以欧美地区较高，其中新西兰的毛利族和库克岛Pukapukans族患病最高，分别达104‰和53‰。印尼爪哇农村人的患病率17‰，在国内同期调查以上海最高，重庆次之。 一般痛风患病黑人高于白人；亚洲的日本、台湾患病率较高；中国大陆人群血尿酸相对较低。我国台湾土著人与非土著人对照研究提示，土著人男女痛风发病率均明显高于非土著人，年龄超过60岁的土著居民与其他民族相比，更易患痛风。具有明显的种族差异。 此外饮食与饮酒、职业及环境、受教育程度、个人智能和社会地位等均影响痛风与高尿酸血症的发病。我国对痛风及高尿酸血症的研究源于20世纪50年代，但在80年代才有较为系统的病例研究。1958年以前的文献中仅有25例报告。1996年的对国内21家医院1979-- 1993年间各年度医院总住院人数和痛风住院人数的调查表明，15年间南方13家医院、北方8家医院痛风住院的构成比呈直线上升趋势，且南方比北方更为明显，这种差异体现了痛风发病与经济发展状况，日常生活水平与人们饮食结构之间的相关性。1997年报道汕头地区痛风患病率为0.15%-- 0.17%。2003年南京市高尿酸血症发病率已达13. 3%，与欧美地区(为2% ~18% )相当；痛风患病率为1.33%，其中男性1.98%，女性0.72%,低于目前美国痛风发病率(2. 7% )。 一.高尿酸血症与痛风的分类和发病机制 尿酸在细胞外液的浓度,取决于尿酸生成速度和排泄之间的平衡。故任何原因使尿酸生成增多和(或)排泄减少,均可导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过其血中的超饱和浓度,即可在组织内形成尿酸盐沉积,导致痛风发生。 （一）人体内尿酸的代谢 人体内尿酸是由细胞内嘌呤核苷酸分解及食物经吸收消化产生的嘌呤代谢终产物。内源性尿酸约占体内总尿酸的80%,而从食物来源的仅占20%。所以高尿酸血症的发生,内源性(嘌呤代谢紊乱)较外源性更为重要。次黄嘌呤和黄嘌呤是尿酸的直接前体,在黄嘌呤氧化酶的作用下,被氧化为尿酸。由于人类和灵长类动物体内缺乏尿酸酶不能把生成的尿酸转化为极易溶于水的尿囊素,尿酸成为人和灵长类动物嘌呤代谢的最终产物,使高尿酸血症及痛风成为人类较特殊的疾病。尿酸是一种弱酸,溶解度低,在体液里最高溶解度为381~405μmol•L-1(6.4~6.8 mg•dL-1)。每日嘌呤代谢产生的尿酸有2/3~3/4由尿排出体外,其余1/4~1/3经肝胆排入肠腔,由肠腔内细菌分解为氨和二氧化碳而降解,另有很少部分被白细胞髓过氧化酶降解为尿囊素和二氧化碳。故肾脏是尿酸排泄的主要器官。尿酸在肾脏的运转机制包括：肾小球滤过100%，近端肾小管重吸收95%-100%，再排泌50%，其中排泌后重吸收约45%-40%，最终尿中排泄的尿酸约占肾小球滤过量的6%-10%。正常人体内尿酸池含量为120 ~360μmol•L-1(2 ~6mg•dL-1),其稳定性依赖于尿酸生成和尿酸排泄之间的平衡,一旦该平衡被破坏,机体尿酸含量明显升高。当血清尿酸≥416μmol•L-1(7. 0 mg•dL-1),就形成高尿酸血症,而体液内尿酸超过其饱和浓度析出结晶沉积到软组织就形成痛风。 高尿酸血症与痛风分为原发性和继发性。其发病机制从一多一少来论述，即尿酸生成增多与尿酸排泄减少两方面。 （二）原发性高尿酸血症与痛风发病机制 2.1.1肾尿酸排泄减少 原发性高尿酸血症、痛风中约60%为尿酸排泄减少。原发性痛风主要是因遗传缺陷使肾小管尿酸分泌减少，肾小球滤过率减低、肾小管重吸收增加使尿酸清除率低下，引起尿酸排泄障碍而血尿酸增高，引起痛风发生。 根据目前的研究结果，人们可以大体了解尿酸转运的过程。尿酸在肾小球几乎完全滤出，在近曲小管的S1段，滤过的尿酸盐约99%被重吸收，尿酸为极性分子,不能自由通过细胞膜。因此,其在肾近曲小管的重吸收和分泌过程有赖于离子通道。目前,已明确有4种尿酸盐转运蛋白参与人近曲肾小管对尿酸盐的转运,即生电型的尿酸盐转运体hUAT(Human uratetransporter)、电中性的尿酸盐-阴离子交换体hURATl(Human urate-anion exchanger 1)、有机阴离子转运体hOAT1和hOAT3(Human organic aniontransporter)。其中,hUAT主要参与肾近曲小管对尿酸盐的分泌,hURATI主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收,hOATI和hOAT3可能与管周细胞对尿酸盐的摄取有关。hUAT活性降低和(或)hURATl的活性升高可能是高尿酸血症的重要发病机制。可以预见尿酸盐转运蛋白将成为高尿酸血症新药开发的重要靶点。 人尿酸盐转运体(hUAT)　为电压敏感性尿酸转运蛋白，位于17号染色体短臂17p11•2~17p12之间,含11个外显子,至少有3个同分异构体,为贯穿于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道。该基因在很多组织都表达, 其中在肾脏表达最丰富。hUAT对尿酸有高度选择性。在细胞中起重要的转运尿酸盐的作用,主要将尿酸由细胞内转运至细胞外,在近端小管将尿酸分泌入近曲肾小管腔。有些学者推测UAT基因可能存在外显子的突变和(或)启动子区的多态性,这些基因突变和多态性势必影响UAT的功能,导致尿酸盐排泄减少,这可能是引起原发性高尿酸血症的主要原因。这仅仅是一个推测,需要研究证实。如果假说成立必将为原发性高尿酸血症的早期诊断和治疗带来广阔的前景。。hUAT的mRNA在肠道表达较为丰富,肠道中的hUAT可能发挥与在肾脏相似的分泌功能,因此认为hUAT在调节全身尿酸盐的稳态中起重要作用。 人尿酸盐-阴离子交换体(hURAT1)　 URAT1是有机阴离子转运体家族中的一员,人肾脏免疫组织化学显示hURAT1蛋白主要位于肾皮质近曲小管上皮细胞,高倍镜下见该蛋白位于上皮细胞的管腔膜。具有转运尿酸盐的功能,并呈时间依赖性和有饱和性。URAT1通道是一个生电性的高选择性的尿酸盐单向转运通道。hURAT1通过细胞内的单价阴离子与管腔中的尿酸交换而重吸收肾小球超滤液中的尿酸,许多有机阴离子都可影响尿酸盐经URAT1的转运过程。促尿酸排泄的药物如丙磺舒、氯沙坦可直接抑制小管细胞顶侧的hURAT1,起抑制尿酸的重吸收作用。抗尿酸排泄的物质如乳酸盐可刺激阴离子交换和尿酸重吸收。hURAT1由SLC22A12基因编码,该基因定位于染色体11q13。研究发现SLC22A12基因多态性与低尿酸血症有关。URAT1将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。 对日本32例无血缘关系的遗传性肾性低尿酸血症患者进行研究,结果发现30例患者存在SLC22A12基因突变,突变患者血尿酸水平显著降低。 人有机阴离子转运体(hOAT1)　hOAT1(SLC22A6)位于染色体11q13-1,含有10个外显子和9个内含子,由551个氨基酸组成,有12个跨膜区。hOAT1主要表达于肾脏近端小管细胞基底外侧膜。hOAT1为电中性的对氨基马尿酸(PAH)/a2-酮戊二酸交换子,其底物很广泛,包括尿酸盐、环核苷酸、二羧酸盐、抗肿瘤药等。hOAT1对尿酸的转运具有时间和剂量依赖性,在达平台期前,其对尿酸的转运随时间呈线性增加,许多有机和无机阴离子可以影响尿酸盐经hOAT1转运。因OAT1主要表达于近曲小管的基底膜,推测可能在管周间隙摄取尿酸盐入肾小管上皮细胞中起重要作用。hOAT1基因突变可能与家族性青年性痛风性肾病有关,基因突变后编码的蛋白质丧失转运尿酸的功能。 人有机阴离子转运体(hOAT3)　hOAT3(SLC22A8)基因位于11q11•7,由536个氨基酸组成,表达于肝脏、肾脏、脑及眼组织,在近端肾小管的各段均有表达。hOAT3是一个有机阴离子/二羧酸盐转运子,可能参与肾脏尿酸盐的转运,但具体作用机制目前还不清楚, ,调节许多有机阴离子进入肾近端小管细胞,在肾脏清除药物中起重要作用。因其位于肾小管的基底膜,推测其可能参与管周细胞摄取尿酸盐,从而有利于尿酸盐的分泌,或者与基底膜的尿酸盐排入管周毛细血管及随后的尿酸盐重吸收有关。 SLC22A8基因编码序列的改变(Arg149Ser、Gln239Stop、Ile260Arg)可使hOAT3丧失功能,一个最常见位点(Ile305Phe)的改变可使底物特异性发生变化,其他位点的改变可致转运功能减弱,推测hOAT3功能丧失可能与肾性高尿酸血症有关。 其他转运体:MRP4的基因位于13q32,由640个氨基酸组成的糖蛋白,是ATP依赖性转运体家族中的一员,在肾脏和肝表达,是肾小管细胞顶膜有机阴离子流出转运体,可调节尿酸及其他有机阴离子在肾近端小管刷状缘侧的分泌。。hMRP4是一种ATP依赖性单向流出泵,调节尿酸和其他有机阴离子如cAMP、cGMP、甲氨蝶呤通过肾近端小管细胞的顶膜。MRP4也表达于肝细胞基底外侧膜,推测它可能调节尿酸由肝细胞进入血液,而这种机制是否与尿酸排泄入肠道的相同目前仍不清楚。 THP(Tamm-Horsfall protein)是尿酸转运体,也称尿调节素(UMOD),其基因定位于染色体16p11~p13间的区域内,由11个外显子组成,THP特异地表达于髓袢升支上皮细胞。人尿调节素基因的突变导致尿的浓缩功能降低和高尿酸血症,是肾小球囊性肾病(glomerulocystic kidney disease)和家族性青少年高尿酸血症肾病的原因[15]。THP基因的突变使THP蛋白的结构或表达异常导致功能减弱或丧失。迄今对家族性高尿酸血症肾病研究已发现THP基因突变位点集中在外显子4,已发现28种突变。一项对家族性高尿酸血症肾病的研究发现这些突变导致THP蛋白的结构改变和在近端小管细胞表达异常。THP影响尿酸分泌的机制目前仍不清楚,推测基因的突变通过肾小管髓袢升支的Na+-K+-2Cl-协同转运蛋白NKCC2影响该段钠的重吸收,导致近端小管钠重吸收的上调,继而导致尿酸盐的重吸收增加。 2.1.2尿酸生成增多 由尿酸生成增多引起高尿酸血症、痛风发生较为少见，仅占10%左右。一般认为由嘌呤核苷酸合成有关的酶功能缺陷所致。包括 磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶活性增高，使PRPP的量增加 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT,由HPRT基因编码)活性低 腺嘌呤-磷酸核糖基转移酶（APRT）缺乏 黄嘌呤氧化酶活性(XOD)增加等。 导致这些缺陷的主要原因为遗传所致的分子缺陷。 1、PRS基因一直是研究的热点。 磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)是催化Mg-ATP与磷酸核糖合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP)的酶,PRS活性过高是一种X染色体显性遗传病,PRPP和嘌呤核苷酸生成过多,导致次黄嘌呤核苷酸产生过多,从而引起血尿酸增多。研究表明,在第578位核苷酸发生A-T的替换,导致编码氨基酸的改变,最终影响了PRS的活性,导致血尿酸产生增多,在一些家系中出现神经发育减退。 2、HPRT基因一直是研究的热点。 HPRT是嘌呤补救合成中的关键酶,基因点突变、插入/缺失多态性等均可导致该酶的活性下降,使尿酸合成增加。HPRT基因缺陷致HGPRT活性降低,使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少,两种嘌呤不能被再利用合成核酸或被清除,而使终末产物尿酸升高。完全性HGPRT缺乏即Lesch-Nyhan莱-尼综合征,其特征为高尿酸血症、自残行为、舞蹈手足徐动症、痉挛状态和精神发育迟缓。部分性HPRT缺乏即Kelley-Seegmiller综合征,可表现为高尿酸血症,但没有中枢神经系统临床表现。研究了271例因HPRT突变致高尿酸血症者,得出4个主要结论:HPRT基因序列中存在与人类某些疾病相关的突变高发位点;基因型-表型相关性研究无法提供对某基因位点突变相应的临床表现特征的预部分正常生物作用;尽管突变不能为预测疾病的严重程度提供确切的信息,但其对诊断确认方面的遗传咨询、检出突变基因携带者和产前诊断具有较高价值。 虽然嘌呤代谢过程关键酶基因突变位点繁多,但以HPRT、PRS等基因缺陷为病因的高尿酸血症和痛风不足原发性高尿酸血症的20%,此外,约80%的原发性高尿酸血症和痛风系多基因遗传病。 3、黄嘌呤氧化还原酶与高尿酸血症和痛风的关系 黄嘌呤氧化还原酶(XOR)为一高度保守的钼蛋白酶家族成员，从细菌到人体各种生物体内均有分布。虽然该酶一个世纪前在牛奶里就被发现，并一直进行着研究，但对其生物学功能仍未完全了解，对其生化作用了解主要在参与嘌呤代谢形成尿酸。针对此作用开发出的黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)抑制剂，临床上用于治疗高尿酸血症及痛风。XOR催化过程中产生的活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)参与了缺血再灌注、内皮及心肌损伤的发病机制，与氧化应激相关疾病和心血管疾病尤其心衰密切相关，而一些动物和临床试验发现XOR抑制剂对其有保护作用。 XOR是高度保守的含钼蛋白酶，在哺乳类动物中以两种可相互转化的形式即黄嘌呤脱氢酶(XDH)及XO存在，正常情况下主要以脱氢酶形式存在。二者由同一基因编码，人XOR基因位于2p23，长度多达60000bp，编码1333个氨基酸。 XOR最为大家熟知的生化作用是其参与嘌呤分解代谢，催化次黄嘌呤及黄嘌呤生成尿酸，同时传递电子生成H2O2和O2-或NADH (图1)。 嘌呤分解代谢的产物为尿酸。由于人体内无尿酸酶，不能将其转化分解，因此当体内XO活性异常增高，生成大量尿酸。流行病学资料发现，10%左右的原发性高尿酸血症和痛风主要由于嘌呤代谢酶缺乏或活性改变所致，而XO活性增加为其主要因素。针对XO活性增加开发的XO抑制剂在高尿酸血症及痛风防治方面具有良好的作用便是最好的证明。 N5、N10亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T突变 近年通过对代谢综合征相关基因多态性研究发现，5,10亚甲基四氢叶酸还原酶(MTH-FR)基因C677T突变与高尿酸血症相关。MTHFR是一种重要的一碳单位代谢酶，催化体内5、10亚甲基四氢叶酸生成5-甲基四氢叶酸。MTHFR基因C677T突变后，MTHFR活性降低，血浆同型半胱氨酸水平升高，且血浆同型半胱氨酸水平升高与高尿酸血症相关。MTHFR基因型与生化指标包括血尿酸的相关性研究表明，血清尿酸水平高者T/T基因型检出率显著。提示MTHFR基因C677T突变是男性高尿酸血症的独立危险因素。 2.1.3混合型 肾排泄减少与生成增多同时存在，约占全部原发性高尿酸血症的20%，其原因不明。 （三）继发性高尿酸血症与痛风发病机制 2.2.1肾尿酸排泄减少 只要能引起尿酸在肾转运的四步骤中任何一步，均可使肾尿酸排泄减少。具体因素有：①肾功能不全：如慢性肾小球肾炎、糖尿病性肾病、铅中毒性肾病等多种疾病，均可使功能性肾单位减少，从而使肾小球滤过率减低，导致血尿酸升高。②药物因素：使用某些药物如噻嗪类利尿药、呋塞米、乙胺丁醇、小剂量阿司匹林、吡嗪酰胺乙醇、烟酸、化疗药等，可使尿酸排出减少。肾移植术后病人由于使用抗排斥药物环孢菌素也可能使痛风患病率增加。③酸中毒糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒、酒精性酮症、饥饿、大量饮酒等可使尿明显酸化，导致过多的有机酸(如β-羟丁酸、自由脂肪酸、乳酸等)对肾小管分泌尿酸起竞争性抑制作用而使尿酸排出减少导致高尿酸血症，但发展为痛风者少见。 2.2.2尿酸生成增多 原因较复杂，常见的有①继发于其他先天性代谢紊乱疾病：如糖元累积病Ⅰ型，是由于葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致，可伴嘌呤合成增加，尿酸合成过多而发生高尿酸血症。次黄嘌呤—尿嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)部分或完全缺乏所致的Lesch-Nyhan 综合征者，由于次黄嘌呤核苷酸(IMP)向次黄嘌呤转换反应亢进而尿酸生成增多，此类属罕见。②细胞破坏增多：由于细胞破坏增多释放大量DNA和RNA所致。细胞的异常破坏见于溶血性贫血、SLE等免疫异常疾病及灼伤、挫伤等物理性组织破坏。细胞异常增生后破坏增多，见于白血病、恶性淋巴瘤以及继发性多血症、脓胸等炎症细胞增多等非肿瘤性疾病。抗癌药使肿瘤细胞破坏分解释放大量核酸，同时核苷酸也被分解。此外，嘌呤拮抗剂使嘌呤核苷酸合成受阻，嘌呤转化尿酸增多。③肌肉果糖激酶缺乏症：肌肉收缩时ATP分解后生成ADP，肌肉松弛时获得能量再合成ATP。但是，当肌肉果糖激酶缺乏时不能再合成ATP，ADP被分解后生成尿酸。④外源性高尿酸血症：肉、禽、鱼等高嘌呤饮食及大量饮啤酒，激活糖酵解促进ATP分解生成尿酸增多。乙醇能促进腺嘌呤核苷酸转化而使尿酸增多。饥饿可使血浆乙酰乙酸和β-羟丁酸水平增加而导致高尿酸血症。⑤铅中毒：慢性低剂量的环境铅暴露可能抑制人体排泄尿酸的能力，铅的螯合治疗可以降低这一抑制作用。 2.2.3混合型 多见于糖尿病患者，由于PRPP产生过多而致尿酸生成增多，又因乳酸生成增多致尿酸排泄减少。 综上所述，原发性和继发性高尿酸血症与痛风均分为三类，其一般的判断标准为尿酸清除率（Cua）与肌酐清除率(Ccr)比值，即Cua/Ccr=Uua/SuaUcr/Scr×100%，其比值<5%即判断属于尿酸排泄减少型；比值>10%即判断属于尿酸生成增多型；比值在5%-10%之间即判断属于混合型。也可以用尿酸与肌酐的比值进行判断，若比值>1.0属于尿酸生成增多型；比值<0.5即判断属于尿酸排泄减少型；比值介于0.5-1.0之间即判断属于混合型。 二.原发性痛风发病的诱因及影响因素： （一）性别与年龄： 早在希波克拉底时代，人们就发现了痛风的发生与年龄、性别有关，即男性患病年龄较轻，而女性多在绝经期以后。不同年龄组间痛风发病有明显的差异，原发性痛风多见于中年人，占90%以上，40--50岁为发病高峰，平均发病年龄为44岁，而在儿童和老年患者中继发性痛风发病率较高。原发性痛风患病率在男女两性之间也存在差异，男女痛风之比为20：1：男女高尿酸血症之比为2：1，痛风的高发年龄男性50--59岁(平均48岁)，女性在50岁以后。我国汕头地区报告，原发性痛风患者中，男女之比为21：l，平均起病年龄女性显著高于男性。重庆地区调查显示男性在40--49岁为高尿酸血症的高发人群；山东省调查则认为各年龄组差异不明显；上海调查结果为45岁以上系高发人群，60～65岁血尿酸最高，同年龄组血尿酸男性高于女性。韩国首尔一项针对36例女性痛风患者的观察发现，27例系绝经后发病，发病的平均年龄为54.3岁，17例有肾功不全，其中10例接受肾移植并服用环孢霉素，与随机选择的72例男性痛风患者相比，女性患者除发作期间多反复使用利尿剂，且尿酸的排泌明显降低外，还显示酒精摄入较男性为低，而两性间的发病年龄以及伴发的高血压、肾功能不全，痛风累及的部位、痛风石以及血尿酸水平均无明显差异。 综上所述，男性痛风的患病率明显高于女性，且女性的患病年龄延迟。各地区的研究结果说明了高尿酸血症和痛风存在性别差异，其原因主要由于雌激素有促进肾脏尿酸排泄的作用。青春期后，男性体内血尿酸水平增加较快，50岁达高峰。而青春期后女性血尿酸水平上升不明显，绝经后才达到与男性相似的水平。 （二）家族与遗传： 痛风具有家族群集性，家族发生频率从6%-8%不等。Calabrese等分析了2l例青年原发性痛风患者，平均发病年龄28岁，15例有家族遗传史，说明痛风具有家族遗传性，但痛风的家族遗传性在家系中出现规律尚不明显。痛风和高尿酸血症属于复杂的多基因遗传病，对来自196个肥胖家系的892人的研究发现，位于X染色体上的基因可能影响血尿酸水平，但没有发现任何区域与血尿酸水平直接相关，尿酸的调控基因可能位于x染色体上，但在青春期前后可能有不同的基因参与尿酸水平的调控。台湾省一项研究观察了家族性痛风与非家族性痛风在发病年龄、性别、受累关节及痛风石诸多方面存在的差异，在21373例患者中，家族性痛风平均发病年龄比非家族性低7.5岁(40.9±13.4 VS 48.4±14.2)，且有较低的甘油三酯胆固醇水平，高血压的比率也较非家族性者为低。无论是性别、关节受累程度、痛风石类型，还是血清肌酐、BMI、2型糖尿病的伴发，家族与非家族性痛风均无差异。154例原发性痛风患者的家族系调查结果发现：有阳性家族史者占20.8%，一级亲属发病率>二、三级亲属发病率>对照组群体发病率；进一步对32例痛风阳性家系分析研究显示，原发性痛风可能是一种常染色体显性遗传病，但外显性不完全，表现在连续各代中都有患者；在2例双亲一方与儿子两代发病的家系中进行统计，第二代中男性患者与正常男性的比例为27：22，表明痛风可能是在多基因控制的背景下有一个常染色体显性基因在发挥主要作用，性别对这个基因有明显的影响。高尿酸血症和痛风呈家族聚发倾向，可能有两种原因，一是环境因素的作用，饮食、生活习惯相近；二是遗传因素本身，因此寻找高尿酸血症和痛风的易感基因是目前早期诊断和治疗的切入点。另一项台湾省调查显示，1992--1999年发病的痛风病例其家族性痛风远较1983～1991年为高，不论肥胖与否，也不论饮酒量多少，土著居民高尿酸血症患病率高达50%，显著高于汉族人。多哥的调查发现，在所筛查的160例痛风患者中，有17例(10.62%)有痛风家族史。以上说明遗传因素和环境因素共同参与了高尿酸血症的起病模式。 （三）饮酒与高嘌呤、高脂饮食： 酗酒是促进痛风发病最重要的因素之一，饮酒可以促进痛风的发生、发展。韩国首尔对比男女两性痛风发病特点显示，男性患者呈现严重的嗜酒，且急性痛风性关节炎发作次数增加。日本的调查发现，男女两性的血尿酸水平随年龄增加而增加，并且与BMI和酒精摄入量呈正相关，但有意思的是，在控制体重和酒精摄入量的人群中，血尿酸水平依然随年龄增加而增加。沙特阿拉伯的调查发现，女性尿酸水平与年龄、BMI、血肌酐、ESR明显相关，但与胆固醇、甘油三酯水平无关，而男性与BMI、血肌酐明显相关。非洲一项160例痛风危险因素的调查表明，酒高居榜首为83.12%，超重/肥胖占40%，高血压26.25%，其中95.6%的患者至少存在一种危险因素，36.32%有2个危险因素，具备3个危险因素占8.8%。乙醇对促进痛风的发生与发展及提高血尿酸浓度作用最大，其原因是：①饮酒常伴食含丰富嘌呤的食物。②乙醇可刺激人体内乳酸合成增加，而乳酸可抑制肾脏排泄尿酸的功能。③乙醇可直接增快人体内嘌呤合成的速度。④某些酒类尤其是啤酒在发酵过程中产生大量嘌呤，对痛风病人很不利。长期饮用威士忌类含铅的酒或使用铅制作的酒容器，可使痛风和高尿酸血症发病的危险性增加，因为金属铅可以明显抑制尿酸的分泌。但也有调查资料显示，啤酒的摄入与血尿酸水平呈正相关，而与葡萄酒的摄入与血尿酸水平呈负相关。从生物学的角度考虑，这也许与啤酒的高鸟苷浓缩作用导致痛风和高尿酸血症发病率增加有关，从啤酒摄入的嘌呤在血尿酸中作用也许已经足够增加酒精自身的高尿酸的作用，因此与其它酒精饮料或葡萄酒相比，啤酒能增加痛风患者的患病风险。嘌呤是细胞核物质的组成元素，不仅机体代谢会产生嘌呤，几乎所有的动植物细胞中或多或少都含有嘌呤成分。机体代谢产生的嘌呤与从食物中摄入的嘌呤最终结局差异甚大。机体代谢产生的嘌呤在多种酶的作用下经过复杂的代谢过程大部分合成核酸，被组织细胞重新利用，少部分分解成尿酸；而食物来源的嘌呤绝大部分生成尿酸，很少能被机体利用。所以从食物中摄取嘌呤量的多少，对尿酸的浓度影响很大，尤其是对肾脏排泄尿酸已经存在障碍的患者，摄入食物中嘌呤的含量直接影响血液中尿酸的水平，甚至诱发痛风急性发作。因此高尿酸血症和痛风病人平时的饮食营养治疗就显得格外重要。不同食物所含嘌呤的量差别很大，对正常人来说，摄入过多嘌呤，机体可通过肾脏和肠道在短时间内将其清除，但对高尿酸血症或痛风病人，摄入过多的嘌呤只会进_步加重病情。因此，患者应该根据自己的病情在医生指导下选择食物。食物中嘌呤的含量规律为：内脏>肉、鱼>干豆、坚果>叶菜>谷类>淀粉类、水果。高脂饮食导致体内热量过剩，脂肪在体内沉积，最终引起高血压、脂代谢紊乱、糖代谢异常，向心性肥胖，其共同的特征就是胰岛素抵抗，称为胰岛素抵抗综合征(IRS)。 众多研究显示，高体重指数(BMI)是高尿酸血症的危险因素。有研究发现，男性高尿酸血症患者肥胖的发生率为9.1%-16.3%。肥胖者能量摄入增多，嘌呤代谢加速导致血尿酸浓度升高；肥胖引起体内内分泌系统紊乱，如雄激素和肾上腺皮质激素水平下降，酮生成过多，从而抑制尿酸的排泄，这可能是肥胖易并发高尿酸血症的原因，而并非肥胖本身所致。丁丽丽等以200例高尿酸血症男性患者及286例血尿酸正常男性作为研究对象，观察血尿酸水平与肥胖、血压及血脂水平的相关性，结果发现高尿酸血症组BMI、腰臀比均较对照组升高。 （四）肥胖： 痛风(高尿酸血症).与肥胖关系密切，危险因子综合征与高尿酸血症之间的关系，以及其它生活习惯病关系也很紧密。今年发现胰岛素抵抗及内脏型肥胖等多同时还发现痛风(高尿酸血症)和肥胖我国长沙地区对416例老年人的饮食习惯、体重及血尿酸水平的调查表明，恋茶、嗜酒及喜热食人群的血尿酸高于无上述习惯的人群，同时发现超重及肥胖人群血尿酸显著升高，高尿酸血症的患病率在超重与肥胖组中占27.4%，是理想或轻体重的2倍和3.4倍。一项涉及36名日本男子(38±16周龄)痛风与肥胖类型的相关性研究显示，无论是内脏型肥胖还是皮下型肥胖，其血尿酸水平均高于正常非肥胖组，而内脏型肥胖者其24小时尿酸排泄，尿酸清除与肌酐清除均较皮下型肥胖显著增高，其中44%内脏型肥胖的高尿酸血症属于生成增多型，说明肥胖的类型与高尿酸血症(痛风)的机制有关。导致肥胖的根本原因是摄入的热量大于消耗，因摄入能量增加，嘌呤合成亢进，使尿酸生成增加；进食过多，消耗少，造成过多的脂肪沉积于皮下、腹部或内脏器官，当劳累、饥饿时，脂肪分解动员产生热量供机体活动需要，脂肪分解伴随产生酸性代谢产物则抑制尿酸的排泄，间接的使血尿酸水平增高。肥胖常常伴有内脏脂肪的增多，内脏脂肪蓄积引起血清尿酸含量升高的机制可能是：内脏脂肪增加使门脉系统游离脂肪酸增多，肝脏脂肪酸合成亢进的同时，由NADP-NADPH介导的从5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸(PRPP)进行的从头合成途径活跃，导致甘油三酯的合成及尿酸的产生增多。肥胖者多伴有胰岛素抵抗，表现为高胰岛素血症，而高胰岛素血症则导致肾小管对Na+的重吸收增多，使与之共同转运的尿酸重吸收也相应增多而出现高尿酸血症(痛风)。 （五）高血压： 目前越来越多的研究表明痛风(高尿酸血症)与高血压、心脑血管疾病密切相关，并且与高血压的发生、进展和预后关系密切。高尿酸血症和高血压的发病有许多共同的危险因素，如肥胖、脂代谢紊乱、糖调节异常等，因此二者容易相伴或先后出现。资料显示未经治疗的高血压患者合并高尿酸血症的约占25%-35%，病程长，接受利尿剂治疗的高血压患者中，血尿酸的患病率更高，约占40%-50%；高尿酸血症患者高血压的患病率也高于正常人，约为8.1%～13.6%，有调查结果显示高尿酸血症合并高血压的患病率为65%。江苏顾伟根以健康体检确诊为高血压的820人为研究对象，高尿酸血症的总患病率为21.34%，并且随着高血压病程的延长患病率逐渐增加，病程小于10年、10～20年、大于20年高尿酸血症的患病率分别为16.01%、24.16%、32.76%，而健康对照组的患病率仅为3.15%，两组相比具有明显的差异。尿酸还可能是高血压发病的中介体，研究发现血清尿酸水平每增加60μmol/L(1mg/d1)，发生高血压的危险就增力123%；男性血尿酸水平升高180μmol/L(3mg/d1)，发展至轻度高血压的可能性为87%。高血压发病还随基础尿酸水平增加而升高，尿酸>420μmol/L(7mg/d1)较尿酸<240μtmol/L(4mg/d1)发生高血压的危险增加2.19倍，基础血尿酸水平是高血压发病的最强的独立预报因子。血尿酸不仅是高血压发病的中介体，而且还与高血压的预后密切相关，被认为是高血压发生心脑血管疾病的的危险因素。高血压合并高尿酸血症和单纯高血压者相比，前者发生冠心病或脑血管疾病的危险性明显高于后者。有学者报道，高血压合并高尿酸血症患者发生心脑血管疾病是不伴高尿酸血症的3-5倍。Alderman等在评价7978例轻至中度高血压患者降压治疗前后血尿酸水平与心血管疾病发病率的关系时发现，在血压控制并除外其他心血管危险因素，包括血清肌酐、BMI和利尿剂使用等情况下，两者呈显著相关。高血压病伴高尿酸血症的发病机制尚未完全阐明。可能与以下几个方面有关： ①药物治疗，高血压病患者采用利尿剂，特别是双氢克尿噻和速尿治疗，可引起肾小管对尿酸盐的重吸收增加，另一方面还可导致血乳酸过度产生从而抑制尿酸盐在肾小管的分泌。作为减少心脑血管梗塞发生率的药物，阿斯匹林在高血压病患者中应用较广泛，小剂量阿斯匹林(剂量<2g/d)可抑制尿酸盐在肾小管的分泌；大剂量阿斯匹林(剂量>4g/d)反而可抑制尿酸盐在肾小管的重吸收。②高血压可造成微血管损害，微血管病变导致组织缺氧，抑制离子交换转运系统，使肾小管分泌尿酸被抑制，而导致高尿酸血症。③高血压性肾动脉硬化、肾血管阻力增加、有效血流量减少及肾小管受损可引起高尿酸血症，而尿酸的升高，尿酸结晶对小动脉内膜的损害，又加重了高血压，造成恶性循环。 （六） 2型糖尿病： 原发性高尿酸血症与糖尿病有许多共同之处，如老龄、肥胖、胰岛素抵抗等。人类尿酸水平也和血糖一样随年龄增加有升高的倾向，因此二者之间必然有不可分割的联系。糖尿病患者伴发高尿酸血症的比率明显高于非糖尿病者，高尿酸血症患者比尿酸正常者更易发展为糖尿病。资料统计显示，2型糖尿病患者中伴高尿酸血症者占2%～50%，高尿酸血症患者糖尿病的发生率为5.1%～15.74%。本实验调查结果显示30%的高尿酸血症患者合并糖代谢紊乱。1999年骆毅等对保定地区220例糖尿病患者进行了调查，高尿酸血症的患病率为14.1%；2004年上海朱敏等测定了1040例2型糖尿病患者的血尿酸水平，血尿酸>430μmol/L(7.2mg/d1)的占14.7%，与前者相似。高尿酸血症患者患糖尿病的比率随病程延长而增加。Nakanishi等对大样本人群进行长期随访发现，血尿酸水平与该人群进展为IFG或2型糖尿病的相对危险度呈剂量依赖性升高，血尿酸水平升高一个标准差(76μmol/L)(1.27mg/d1)经多变量校正的HR为1.15(95%CI：1.0l～1.31)，血尿酸最高的1/5人群比血尿酸最低的1/5人群患IFG和2型糖尿病的危险增加了78%。高尿酸血症发生糖尿病的机制相对简单，大多数认为与尿酸盐在胰岛的沉积有关，但2型糖尿病发生高尿酸血症的机制要复杂的多。可能的机制为：①糖尿病早期和胰岛素治疗过程中往往伴有高胰岛素血症，高胰岛素血症会使肾脏排泄尿酸减少，血尿酸升高。胰岛素在促进肾小管重吸收尿酸的同时也促进了钠的重吸收，因此高胰岛素血症还能引起水钠潴留和血压升高，使这种类型的高尿酸血症往往与高血压共存；②2型糖尿病好发于中老年，往往合并高血压、肾动脉硬化等因素，造成肾小管缺血、缺氧，引起肾脏功能减退，使肾小管排泄尿酸的能力减退，血尿酸升高；③糖尿病用药影响尿酸的排泄，如利尿剂、小剂量阿司匹林等。 （七）脂代谢紊乱: 临床工作中我们不难发现，高尿酸血症与脂代谢紊乱，尤其是高甘油三酯血症就像一对孪生姐妹一样如影相随。研究资料显示高脂血症患者60%--80%伴有高尿酸血症，相反，大约有60%--80%的高尿酸血症患者有高甘油三酯血症。我院流调资料显示53%的原发性高尿酸血症患者合并脂代谢紊乱。高尿酸血症与高甘油三酯呈显著正相关，与胆固醇的相关性报道不一，与高密度脂蛋白呈弱负相关。2004年朱文华等对浙江364例高尿酸血症患者血脂状况进行了分析，结果显示：364例高尿酸血症患者中，高脂血症325例，占89.2%，其中甘油三酯增高281例，占77.2%，胆固醇增高44例，占12.1%，其中血尿420-540μmol/L(7-9mg/d1)211例中，甘油三酯增高158例，占74.8%，血尿酸>540μmol/L(9mg/d1)153例中，甘油三酯增高123例，占80.4%，表明血脂增高尤其甘油三酯增高与尿酸增高呈正相关，而与胆固醇无相关性。血尿酸增高与血脂增高的主要机制为肥胖伴脂质代谢异常，与饮食相关密切相关，尤其是进食富含甘油三酯的食物，摄入能量增加，嘌呤合成亢进，使尿酸生成增加；脂肪代谢相关产物抑制尿酸的排泄。近来有些学者提出高尿酸血症常伴发代谢综合症，其主要特点为胰岛素抵抗导致高胰岛素血症。高胰岛素及胰岛素抵抗均可使脂蛋白脂酶活性下降，还可促进肝脏脂蛋白合成增加，加重血脂代谢紊乱；高甘油三酯与胰岛素抵抗综合症之间存在密切关系，大多数胰岛素抵抗综合症患者合并有血甘油三酯升高。有证据表明，肥胖/血脂增高与高尿酸血症均为心血管疾病的重要危险因子；升高的尿酸水平促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质的过氧化，导致血脂增高，伴随氧自由基生成增加并参与炎症反应，后者在动脉粥样硬化形成过程中起关键性作用；同时血尿酸增加还促进血小板聚集，促进急性冠脉综合征的病人冠脉内血栓的形成。 三.原发性痛风的临床表现： （一）无症状期: 仅有血尿酸的持续性或波动性升高而不出现症状者，称为无症状性高尿酸血症。从血尿酸升高至症状出现可长达数年至数十年。高尿酸血症是痛风的前期，但并非所有的高尿酸血症最终都会发展为痛风，很多病人一生中只处于无症状高尿酸血症期，并不出现痛风性关节炎急性发作或者痛风石沉积，但这不能成为忽视高尿酸血症的理由。越来越多的研究显示高尿酸血症与高血压、脂代谢紊乱、糖尿病或糖耐量异常、向心性肥胖、心脑血管疾病密切相关，而且长期高尿酸血症会导致肾功能受损，最终发展为痛风性肾病。虽然痛风的典型生化特征是高尿酸血症，但约近一半的痛风患者其血尿酸水平正常，其发生机理目前还不清楚，有人认为是由于痛风急性发作时血尿酸大量沉积于关节和软组织导致血尿酸水平下降，也有人认为与机体对尿酸的反应程度有关。 （二）痛风性关节炎 急性期： 1.起病：起病急骤，多数患者发病前无先兆症状，或仅有疲乏、全身不适、关节刺痛等。常于夜间或清晨突然发病，症状一般在数小时内发展至高峰。 2.诱因：关节局部的损伤如扭伤、鞋过紧、长途步行及外科手术、饱餐、饮酒、食物过敏、进食高嘌呤食物、过度疲劳、受凉、感染等均可诱发痛风性关节炎的发作。 3.病理生理：沉积在关节腔中的尿酸盐结晶(MSU)被吞噬细胞、白细胞吞噬后,可破坏细胞的溶酶体等细胞器,释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质,引起局部血管扩张和通透性增加、血浆渗出、白细胞聚集等炎症反应;炎症细胞释放白介素(IL-1、IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子,激活环氧化酶-2(COX-2)合成前列素类,更使炎症范围进一步扩大。一些中性粒细胞趋化因子,包括钙结合蛋白S100A8和S100A9,在尿酸盐结晶诱导的炎症反应中参与了中性粒细胞的游走。激肽介导疼痛反应,通过第二信使作用于局部和旁分泌,刺激感觉神经末梢而产生疼痛。受影响组织的实质细胞,如滑膜细胞和肾脏的肾小管上皮细胞,也能内吞尿酸盐结晶,释放细胞因子。 4.关节痛疼：关节疼痛是急性痛风性关节炎的主要临床表现。受累关节及周围软组织呈暗红色，明显肿胀，局部发热，疼痛剧烈难忍，常有关节活动受限。初次发病时绝大多数仅侵犯单个关节，其中以跨趾关节和第一跖趾关节最为常见，偶可同时发生多关节炎。也有报道称膝关节和踝关节是第一次发病时的2个最常受累的关节。在反复发作的过程中，踝关节、膝关节和第一跖趾关节是3个最常受累的关节。根据发作的频率，其他容易受累的关节依次为：足、踝、跟、膝、腕和肘关节。大关节受累时可伴有关节腔积液，症状反复发作可累及多个关节。女性以踝关节受累多见，而男性以跖趾关节多见。 5.持续时间：急性关节炎的发作多具自限性。轻微发作一般经过数小时至数日即可缓解，症状严重者可持续1～2周或更久。通常情况下，痛风性急性关节炎发作缓解后，患者症状全部消失，关节活动完全恢复正常。少数患者局部皮肤可遗留有不同程度的色素沉着。受累关节局部皮肤可出现瘙痒和脱屑为本病的特征性表现。多数患者于一年内症状复发，其后每年发作数次或数年发作一次。少数患者可终生仅有一次单关节炎发作，其后不再复发。 6.发作周期：急性关节炎症状以春季较为多见，秋季发病者相对较少。有学者对痛风发作的周期性波动与相应的月周期的关系进行观察，发现痛风发作的高峰期与日月潮汐的高峰期相一致，月周期中新月和满月时发作的人数达到高峰。 7.全身表现：可伴有体温升高、头痛等症状。不合并感染时一般不发热，籍此与感染性关节炎鉴别。 慢性关节炎期： 未经过治疗或治疗不当的患者，其急性关节炎反复发作逐渐进展为慢性关节炎期。此期关节炎的发作越来越频繁，间歇期缩短，疼痛逐渐加剧，甚至在发作之后不能完全缓解。受累的关节逐渐增多，严重者可累及肩、髋、脊柱、骶髂、胸锁、下颌等关节及肋软骨，患者有肩背痛、胸痛、肋间神经痛、坐骨神经痛等表现，少数可发生腕管综合征。晚期可出现关节畸形，活动受限。急性痛风性关节炎的反复发作可发展为多关节受累，并从急性期的关节局部肿胀发展为慢性期的局部骨质缺损关节畸形。尿酸盐结晶沉积于关节附近的肌腱、腱鞘及皮肤结缔组织中，形成大小不一的痛风石，多见于跖趾、手指、肘部、耳轮等处。痛风石沉着处皮肤可破溃，形成瘘管，流出白色粉样尿酸盐结晶。受累关节在X片上可见到骨软骨缘的骨质缺损，骨关节间隙变宽，痛风石还可沉着于主动脉，主动脉瓣、二尖瓣、心肌、声带、舌、鼻软骨等处，但较少见。 （三）肾脏病变 大约20%的原发性高尿酸血症患者有临床表现，痛风患者中仅10%～20%有临床肾病表珊。起病隐匿，青春期前无异常，青春期后血尿酸逐渐升高，此期为无症状高尿酸血症期；至中年以后始出现临床症状。北京医科大学第一医院及上海第二医科大学瑞金医院住院资料统计情况如下：本病多见于中老年患者，85%患者均在30岁以后发病，男性多见，女性少见，女性多于绝经期后发病，可能与饮食习惯不同有关，4%--5%的患者有遗传家族史。早期患者可有轻度腰痛，可为单侧或双侧，伴有轻度浮肿。40%-45%病人有中度高血压，血压波动于20-24 kPa(150～180mmHg)/12～16kPa(90～120mmHg)，用一般降压药可以控制。约有85%的痛风患者在出现明显肾损害之前，往往有持续数年的间断或持续性轻度蛋白尿，很少有大量蛋白尿。据报告，20%痛风患者有蛋白尿，其中无症状高尿酸血症者为15%。尿酸结晶沉积于肾间质——肾小管使肾小管功能受损，尿浓缩稀释功能障碍为肾受累最早指征。尿呈酸性，当pH<6.0会促使结石形成。结石堵塞肾小管及肾以下尿路可引起肾绞痛和血尿(为镜下血尿或肉眼血尿1，肉眼血尿者占54%。年轻的尿酸性肾病患者约在5-10年后加重，晚期肾小球功能受损，出现肌酐清除率下降，尿素氮上升，呈尿毒症临床表现，约10%死于尿毒症。如早期诊断并给予恰当治疗，肾脏病变可以减轻或停止发展，这一点有别于其它不可逆肾病。但是原发性慢性高尿酸血症患者常伴有大量尿酸生成，肾脏病变广泛且严重，预后不佳。 （四）痛风石： 痛风石的形成是长期高尿酸血症引起组织损伤的结果，为痛风的特征性改变。目前研究表明，典型的痛风石形成与以下因素有关：发作年龄早；病情长期不愈；经常发作及血尿酸水平明显增高。痛风石常发生于耳廓、手足、胫前、尺骨、鹰嘴、滑囊及皮下组织，痛风石往往是孤立的。典型的痛风石位于耳轮，第一趾跖关节周围是最常见的部位。任何关节均可受累及，然而主要侵袭下肢远端关节。结节肿形成可无规律，无症状，呈孤立的。关节周围痛风石：痛风石还可以发生在膝关节周围、髌下囊，亦常沿着前臂的尺骨表面形成瘤状区域，或梭形或瘤囊状向跟软骨扩大。偶而它们也可沿着胫骨的表面向皮下发展。由于该处皮肤薄，痛风石易发生溃疡，可挤出白色似牙膏样物质。 四.治疗： （一）般治疗： 所有痛风病人均应采用饮食控制，其原则为三低一高：①低嘌呤或无嘌呤饮食，可使血尿酸生成减少。实验表明采用无嘌呤饮食7天后血尿酸可下降60-72pmol/L，尿液中尿酸排除量减少1/4。②低热量摄入以消除超重或肥胖，轻体力消耗者热量摄入以6699—7536KJ(1600-1800kcal)为宜，包括主食250～300g，鸡蛋1个，牛奶250-500ml，瘦肉lOOg，水果200g，蔬菜500g，植物油2勺。⑧低脂、低盐饮食，可防治动脉粥样硬化、高脂血症及冠心病。脂肪摄入过多可使尿酸排泌减少，钠摄入过多后尿钠增加，在肾内与尿酸结合为尿酸钠，后者甚易于沉积在肾脏。④大量饮水，每日尿量应达到2000ml以上，有利于尿酸排泄，防止尿酸在肾脏沉积。 （二）药物治疗： （1）秋水仙碱： 是从百合科植物秋水仙的球茎和种子提取的一种生物碱，是典型的有丝分裂毒素, 它不影响尿酸的生成与排泻，本身并不影响血尿酸浓度,因此并不能治疗高尿酸血症,但对高尿酸血症引起的痛风有良好的效果。是目前痛风急性期止痛的一种特效药，作用机制：它与微管蛋白结合形成二聚体,阻止有丝分裂纺锤体的形成,同时影响胞内细胞器移动和物质转运,阻止趋化因子的释放,使多形核白细胞的游动、趋化、黏附及吞噬活动降低。此外,秋水仙碱还能抑制酪氨酸的磷酸化和白三烯LTB4等炎症因子的产生释放，抑制炎症细胞的变形和趋化，缓解炎症反应。秋水仙碱还适用于高度怀疑痛风而难于确诊的关节炎患者，可用于诊断性治疗。 秋水仙碱主要用于治疗和预防痛风和家族性地中海热。秋水仙碱对控制痛风有非常显著的疗效，适用于痛风性关节炎的急性发作，预防复发性痛风性关节炎的急性发作，为痛风急性关节炎期的首选用药。 不良反应：胃肠道症状包括腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振为常见的早期不良反应，发生率可达80%，严重者可造成脱水及电解质紊乱等表现。长期服用者可出现严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。肌肉、周围神经病变，有近端肌无力和(或)血清肌酸激酶增高。骨髓抑制：出现血小板减少，中性白细胞下降，甚至再生障碍性贫血。休克，表现为少尿、血尿、抽搐及意识障碍，死亡率高，多见于静脉用药及老年人。静脉炎、蜂窝组织炎，多发生在本品经静脉注射的部位。该药能导致骨髓抑制、肝细胞损坏、脱发、精神抑郁、上行性麻痹、呼吸抑制等。在有骨髓抑制及肝、肾损坏的病人更易出现,故对这些病人需要使用秋水仙碱时应减少剂量、并密切观察。血白细胞减少的病人不宜使用。 （2）非甾体消炎药 (NSAIDs) ： 包括保泰松及其类似物、吲哚美辛、双氯酚酸及布洛芬、萘普生等。此类药物对痛风引起的炎症反应有较好的缓解作用。其对花生四烯酸(AA)代谢的影响是这类药物的特征性作用。循环中AA及其代谢产物多与白蛋白或其他蛋白质疏水性结合,当细胞膜受到尿酸盐结晶刺激时释放出AA,再经环氧化酶和脂氧化酶两条途径氧化成不同的代谢产物,这些产物是致炎的重要因素,NSAIDs的作用在于可以抑制环氧化酶和脂氧化酶的活性,减轻炎症反应。 近年来的研究证实COX具有两种异构酶体，称为COX1和COX2，前者出现在胃(肠)壁、肾脏和血小板，后者出现在有炎症的组织。NSAIDs能迅速而有效地控制痛风性关节炎疼痛症状, 传统NSAIDs大部分的不良反应尤其是胃肠道毒性是由于其抑制COX-1引起的,新的NSAIDs如塞来西布等,是COX-2抑制剂,胃肠道不良反应降低50%,而临床疗效不亚于非选择性NSAIDs,近年来还发现,一些新的NSAIDs具有明显的心血管副作用。此外,NSAIDs可致再生不良性贫血及粒细胞减少,肝病甚至严重的肝损害及变态反应。对NSAIDs产生变态反应、活动性消化性溃疡或胃出血、严重肝肾功能不全、哮喘、急性关节炎、血管神经性水肿、孕妇、哺乳期妇女、炎症性肠病和严重性心力衰竭患者禁用。 无并发症的急性痛风关节炎发作可首选非甾体类消炎镇痛药物，特别是不能耐受秋水仙碱的病人尤其适用。非甾体类消炎镇痛药物与秋水仙碱合用可以增强止痛的效果。 （3）糖皮质激素： 一般使用秋水仙碱或非甾体类消炎镇痛药物治疗急性痛风关节炎均有效，不必全身性应用ACTH或糖皮质激素。尽管对急性关节炎发作具有迅速的缓解作用，但停药后症状容易复发，且长期使用可导致糖尿病、高血压等并发症，故不宜长期使用。仅使用于少数病人急性痛风反复发作十分严重，对秋水仙碱、非甾体类消炎镇痛药治疗无效或有禁忌证者可考虑短期使用。糖皮质激素具有很强的抗炎作用，对各种因素(包括细菌性、化学性、机械性和过敏性等)所引起的炎症反应，均有明显抑制作用。在炎症早期能抑制炎症细胞(淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞等)向炎症部位移动，抑制前列腺素(PGS)和白三烯(LTS)等致炎活性物质的合成，稳定溶酶体膜，减少5-羟色胺、缓激肤、慢反应物质的释放，增加血管对儿茶酚胺的敏感性，使血管收缩，降低毛细血管通透性，减少渗出，从而缓解红、肿、热、痛等症状，在后期可抑制成纤维母细胞的增生，减少胶原生成，延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。泼尼松每日剂量为20mg至40mg。或地塞米松10-20mg静脉点滴，应用3～5d症状缓解后注意减量至停药。减量应慢，以免出现“反跳”现象。局限于单一关节或关节囊的病人，可给予曲安奈德5-20mg或利美达松2.5～5mg关节内注射。用量过大或长期用药可出现应激性溃疡、满月脸、水牛背、股骨头坏死、精神症状、免疫力下降及易感染等不良反应。 （4）别嘌呤醇： 别嘌呤醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可控制高尿酸血症。适用于①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多引起的高尿酸血症；②反复发作或慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性肾结石和(或)尿酸性肾病；⑤伴有肾功能不全的高尿酸血症。别嘌呤醇及其代谢产物异黄醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。是血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重心溶解。别嘌呤醇亦通过对次黄嘌呤.鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。不良反应：约2%的患者对别嘌呤醇过敏,出现发热、皮肤出疹、瘙痒,一旦发生毒性上皮坏死,死亡率可高达80%。别嘌呤醇抑制XOD能导致6-巯基嘌呤蓄积,对骨髓有抑制作用,故硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤与别嘌呤醇合用应慎用。 另一种新的XOD抑制剂febuxostat(TMX 67)对治疗高尿酸血症引起的痛风安全有效。145名患者分别口服febuxostat40、80、120mg•kg-1, 4周后血清尿酸盐水平均明显降低患者耐受性良好。Cardiome公司研制的奥昔嘌醇(oxypurinol)是别嘌呤醇的活性代谢物,适用于应用别嘌呤醇无效的患者,己完成Ⅱ期临床试验。 （5）丙磺舒： 丙磺舒为促进尿酸排泄的药物。适用于发作频繁的痛风性关节炎伴高尿酸血症患者，及痛风石患者。并可使痛风结节缩小和消失但必须：肾小球滤过率大于50—60ml/min；无肾结石或肾结石史；酸性尿不强；不服用水杨酸类药物者。本品抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，使尿酸排出增加，从而降低血尿酸浓度，减少尿酸沉积。药动学口服后吸收迅速而完全。蛋白结合率为65%-90%，主要与白蛋白结合。成人一次口服lg，2~4h血药浓度达峰值，血药峰值为30ug/ml以上；一次口服29时4h达峰值，血药峰值为150-200μg/ml