原发性肝癌规范化诊治专家共识

·指南解读· 原发性肝癌化诊治专家共识 中国抗癌协会肝癌专业委员会 中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会 中华医学会肝病学分会肝癌学组 　　 中图分类号：Ｒ７３５７　　文献标识码：Ａ　　文章编号：１００９－０４６０（２００９）０３－０２５９－０１１ ０　前　言 原发性肝癌（ＰＬＣ，简称肝癌）是临床上最常见 的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过 ６２６万／年，居于恶性肿瘤的第５位；死亡接近６０ 万／年，位居肿瘤相关死亡的第３位。ＰＬＣ在我国高 发，目前，我国发病人数约占全球的５５％；在肿瘤相 关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，ＰＬＣ严重威 胁我国人民健康和生命。为了推动我国临床肿瘤学 事业的发展，提高ＰＬＣ多学科规范化综合治疗和研 究水平，积极学习和应用国内、外符合循证医学原则 的高级别证据，早日制订出符合我国国情的 ＰＬＣ临 床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会（ＣＳ ＬＣ）、临床肿瘤学协作专业委员会（ＣＳＣＯ）和中华医 学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专 家参与，以制定“原发性肝癌规范化诊治专家共 识”。 　　２００７年１１月１０日、２００８年４月５日和２００８ 年８月３０日，先后在上海召开了３次专家共识研讨 会。会议由叶胜龙和秦叔逵教授共同主持，吴孟超、 汤钊猷、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内有关 ＰＬＣ诊治领域的６０多位著名专家出席会议。在会 上，系统地复习了当前 ＰＬＣ的国际指南与共识，讨 论了ＰＬＣ的诊断、手术治疗（肝切除与肝移植）、介 入治疗、局部消融治疗（主要包括射频消融、微波消 融和高强度聚焦超声治疗）、放射治疗、生物治疗、 分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列 问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证 医学证据的原则，与国际上的诊断治疗理念接轨，特 别是针对我国ＰＬＣ诊治的现状和发展，大家各抒己 见、集思广益，提出了许多良好的建议。会后，由部 分专家执笔，广泛征求，反复多次修改，最终形 成了本共识。 １　对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价 由于ＰＬＣ中大多数是肝细胞癌（ＨＣＣ），临床处 理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学 等诸多学科，因此，对于 ＰＬＣ的规范化诊断和治疗 需要多学科专家共同讨论制定，以便为患者在确诊 后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国 际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南，主要包括： （１）美国国家综合癌症网（ＮＣＣＮ）的肝癌临床实践 指南；（２）美国肝病研究协会（ＡＡＳＬＤ）ＨＣＣ临床治 疗指南；（３）英国胃肠病学会（ＢＳＧ）治疗指南；（４） 美国外科学院（ＡＣＳ）制定的共识。内容涉及到肝癌 的分期、监测、筛查、诊断及治疗。 １．１　肝细胞癌的分期　对于 ＨＣＣ的分期，在 ＡＡＳＬＤ、ＡＣＳ和ＮＣＣＮ指南中并不统一，侧重点也不 尽相同。其中，ＮＣＣＮ采用的 ＴＮＭ分期方式在国际 上是最为规范的，但被认可程度却比较低，原因在 于：（１）对于ＨＣＣ的治疗和预后至关重要的血管侵 犯，在治疗前（特别是手术前）难以准确判断；（２）治 疗ＨＣＣ非常强调肝功能代偿，而 ＴＮＭ分期并没有 说明患者的肝功能状况；（３）各版 ＴＮＭ分期的变化 较大，难以比较评价。ＡＡＳＬＤ采用的是巴塞罗那肝 癌中心（ＢＣＬＣ）分期与治疗策略，比较全面地考虑 了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级 别证据的支持，目前在全球范围内比较公认而广泛 采用。 １．２　肝细胞癌的监测和筛查　上述４项国际指南 都十分强调ＨＣＣ的早期筛查和早期监测，均以循证 医学证据作为依据，可信度较高。对于筛查指标的 看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白（ＡＦＰ）和肝 脏超声检查两项。对于≥３５岁的男性，具有 ＨＢＶ ·９５２·　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 和（或）ＨＣＶ感染，嗜酒的高危人群，一般是每隔６ 个月进行１次检查。对 ＡＦＰ＞４００μｇ／Ｌ而超声检 查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病 以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作 ＣＴ和 （或）ＭＲＩ等检查。如ＡＦＰ升高但未达到诊断水平， 除了应该排除上述可能引起 ＡＦＰ增高的情况外，还 应密切追踪ＡＦＰ的动态变化，将超声检查间隔缩短 至１～２个月，需要时进行ＣＴ和（或）ＭＲＩ检查。若 高度怀疑肝癌，建议做ＤＳＡ肝动脉碘油造影检查。 １．３　肝细胞癌的诊断　ＨＣＣ的诊断包括病理 学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿 瘤标志物（ＡＦＰ）检测、影像学检查（包括超声显像、 ＣＴ、ＭＲＩ和ＤＳＡ血管造影等）以及病理组织学检查 （主要是肝组织活检）。ＢＳＧ指南提出，对于有肝硬 化的患者，首先确定肝硬化的存在，随后以占位大小 ２ｃｍ为界限开始诊断流程；而对于非肝硬化患者，则 以 ＡＦＰ水平来引导诊断流程。在国际上应用 ＡＡＳＬＤ的诊断流程较多，以占位大小 ＜１ｃｍ，１～ ２ｃｍ和＞２ｃｍ，对肿物和诊断流程进行区分，着重强 调早期诊断。 １．４　肝细胞癌的治疗　ＡＣＳ的共识指出ＨＣＣ的治 疗目标包括：治愈；局部控制肿瘤，为移植做准备；局 部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重 要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术（肝切 除术、肝移植和姑息治疗手术）、非手术治疗（局部 治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗以及分子 靶向治疗）以及其他治疗方法（包括参加临床研 究）。ＮＣＣＮ强调在遵循循证医学的基础上与时俱 进，其２００８年版已引入了近两年来肝癌治疗领域的 突破性进展，即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为 不能手术和晚期ＨＣＣ患者的标准治疗选择之一。 ２　原发性肝癌的诊断 ２．１　早期诊断　早期诊断至关重要，从２０世纪７０ ～８０年代起，由于血清ＡＦＰ、实时超声显像和ＣＴ的 逐步普及和广泛应用，大大促进了 ＰＬＣ的早期诊 断。由于早期诊断率明显提高，手术切除率随之提 高，预后亦获得明显改善，故 ＰＬＣ的诊断，尤其是早 期诊断，是临床诊疗和预后的关键。 就早期诊断而言，对于患者的肝病背景应予充 分重视。我国 ９５％的 ＰＬＣ患者具有乙肝病毒 （ＨＢＶ）感染的背景，１０％有丙肝病毒（ＨＣＶ）感染背 景，还有部分患者 ＨＢＶ和 ＨＣＶ重叠感染。对下列 危险人群应特别加以关注：中老年男性中ＨＢＶ载量 高者、ＨＣＶ感染者、ＨＢＶ和 ＨＣＶ重叠感染者、嗜酒 者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群 在３５～４０岁后，每６个月应定期进行筛查（包括血 清ＡＦＰ检测和肝脏超声检查），当出现 ＡＦＰ升高或 肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密 观察，力争早期作出诊断。 ２．２　肝癌的实验室诊断方法　目前，在我国 ＰＬＣ 的定性诊断仍以检测血清 ＡＦＰ为主，应予高度重 视：（１）在我国，６０％以上 ＰＬＣ病例的血清 ＡＦＰ＞ ４００μｇ／Ｌ；（２）目前还没有其他肿瘤标志物的特异 性可与ＡＦＰ相媲美；（３）ＡＦＰ检测方便，较少依赖影 像学设备和新技术。 ２．３　肝癌的影像学诊断方法　近年来，医学影像学 检查手段的进步明显，为临床上ＰＬＣ的＂四定＂（定 位、定性、定量和定期）和制定治疗提供了可靠 的依据。 ２．３．１　超声检查　超声检查为非侵入性检查，对人 体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费 用低廉，方便无创，广泛普及，可用于 ＰＬＣ的普查和 治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断 具有重要的临床价值，常用于 ＰＬＣ的早期发现和诊 断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有 参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探 查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术 前ＣＴ、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是，超 声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的 影响。 ２．３．２　多层螺旋ＣＴ　ＣＴ的分辨率远远高于超声， 图像清晰而稳定，能全面客观地反映 ＰＬＣ的特性， 用于ＰＬＣ常规诊断检查和治疗后的随访检查。ＣＴ 增强扫描可清楚地显示 ＰＬＣ的大小、数目、形态、部 位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关 系；对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓，肝门 和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否侵犯邻近组织 器官都有重要的诊断价值；还可通过显示肝脏的外 形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重， 因此ＣＴ已经成为肝癌诊断最重要的常规手段。特 别是动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率； 肝动脉碘油栓塞３～４周后进行 ＣＴ扫描也能有效 发现小肝癌病灶。 ２．３．３　磁共振成像（ＭＲＩ）　ＭＲＩ具有很高的组织 分辨率和多参数多方位成像等特点，而且无辐射影 ·０６２· 　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 响，是继ＣＴ之后的又一高效而无创性的 ＰＬＣ检查 诊断方法。应用肝脏特异性 ＭＲＩ造影剂能够提高 小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺 瘤等的鉴别亦有较大帮助；另外，对于ＰＬＣ患者ＴＡ ＣＥ治疗疗效的跟踪观察，ＭＲＩ较 ＣＴ有更高的临床 价值，对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内 结构及其坏死状况等的显示有独到之处，可以作为 ＣＴ检查的重要补充。 ２．３．４　正电子发射计算机断层成像ＣＴ（ＰＥＴＣＴ） 　ＰＥＴＣＴ是将ＰＥＴ与 ＣＴ融为一体而成的功能分 子影像成像系统，既可由 ＰＥＴ功能显像反映肝脏占 位的生化代谢信息，又可通过 ＣＴ形态显像进行病 灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整 体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的， 同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。 ２．３．５　选择性肝动脉造影　选择性肝动脉造影是 侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗 作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，适用 于其他检查后仍未能确诊的患者。 ３　肝癌的病理诊断 病理学检查是诊断 ＰＬＣ的金标准，但仍需特别 重视结合临床。ＰＬＣ病理组织学主要分为肝细胞癌 （ＨＣＣ）、肝内胆管癌（ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏ ｍａ，ＩＣＣ）和混合性肝癌３种类型。纤维板层癌是 ＨＣＣ的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬 化，生长缓慢，预后较好。 鉴于ＨＣＣ与ＩＣＣ在发病机制、生物学特性、临 床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴 别，分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下： （１）ＨＣＣ以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细 胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，但也可 出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的 假腺管结构等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组 化染色：肝细胞抗原（ＨｅｐＰａｒ１）示细胞质阳性，多克 隆性癌胚抗原（ｐＣＥＡ）示细胞膜（毛细胆管）阳性， ＣＤ３４示微血管弥漫阳性。（２）ＨＣＣ的大体分型，可 以参考中国肝癌病理研究协作组于１９７９年制定的 “五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考 Ｅｄ ｍｏｎｄｓｏｎＳｔｅｉｎｅｒ四级分级法。（３）ＩＣＣ以腺管状排 列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜 碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织 学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫 组化染色：细胞角蛋白 １９（ＣＫ１９）和黏糖蛋白１ （ＭＵＣ１）示细胞质阳性。（４）ＩＣＣ的大体类型可分 为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程 度可分为好、中、差。（５）混合性肝癌为在一个肝癌 结节内同时存在ＨＣＣ和ＩＣＣ两种成分，生物学特性 介于两种类型之间。 小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝 癌早期就可以出现微小转移灶，其手术切除治疗的 效果不一定很好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝 功能处于代偿状态，也不代表都是可切除的。 病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大 小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜 侵犯、卫星灶和转移灶，以及癌旁肝组织病变情 况等。 病理诊断报告中还宜附有与肝癌药物靶向分 子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分 子标志物的检测结果，以供临床参考。 ４　原发性肝癌的外科治疗 ＰＬＣ的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝 切除术的基本原则包括：（１）彻底性：完整切除肿 瘤、切缘无残留肿瘤；（２）安全性：最大限度保留正 常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症。在术前 应对肝功能储备进行评价，通常采用 ＣｈｉｌｄＰｕｇｈ分 级评价肝实质功能，采用 ＣＴ和（或）ＭＲＩ计算余肝 体积。 ４．１　肝切除术 ４．１．１　肝切除的方法分类　肝切除方法包括根治 性切除和姑息性切除。根治性切除是指：（１）肿瘤 数目不超过２个；（２）无门脉主干及一级分支、总肝 管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；（３）无 肝内、外转移；完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌； （４）术后影像学检查未见肿瘤残存，术前 ＡＦＰ阳性 者术后随访２个月内血清ＡＦＰ降至正常。 ４．１．２　原发性肝癌手术治疗的适应证　随着现代 肝脏外科手术技术的进步，肿瘤大小并不是手术的 关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤 大小和数目有关，还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤 部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常 密切的关系。 ４．１．３　中华外科学会肝脏学组颁布的 ＰＬＣ手术适 应证　（１）患者的一般情况（必备条件）：一般情况 良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功 ·１６２·　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 能正常或仅有轻度损害（ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＡ级），或肝功 能分级属Ｂ级，经短期护肝治疗后恢复到 Ａ级；肝 储备功能（如 ＩＣＧＲ１５）基本在正常范围以内；无不 可切除的肝外转移性肿瘤。（２）可行根治性肝切除 的局部病变须满足下列条件：①单发肝癌，表面较光 滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的 肝组织＜３０％，或受肿瘤破坏的肝组织＞３０％，但无 瘤侧肝脏明显代偿性增大，达全肝组织的 ５０％以 上；②多发性肿瘤，结节 ＜３个，且局限在肝脏的１ 段或１叶内。（３）可行姑息性肝切除的局部病变须 符合下列条件：①３～５个多发性肿瘤，超越半肝范 围者，行多处局限性切除；②肿瘤局限于相邻２～３ 个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大达全 肝的５０％以上；③肝中央区（中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段）肝 癌，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的 ５０％以 上；④肝门部有淋巴结转移者，肿瘤切除同时行淋巴 结清扫或术后治疗；⑤周围脏器受侵犯者一并同时 切除。（４）姑息性肝切除还涉及以下几种情况：ＰＬＣ 合并门静脉癌栓（ＰＶＴＴ）和（或）腔静脉癌栓、ＰＬＣ 合并胆管癌栓、ＰＬＣ合并肝硬化门脉高压、难切性肝 癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证 （表１）。此外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考 虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和 （或）肝动脉、门静脉插管化疗等。 对于肝内微小病灶的治疗值得关注。部分微小 病灶经影像学检查或术中探查都不能发现，致使肝 切除后的复发率升高。如果怀疑切除不彻底，那么 术后采用ＴＡＣＥ是理想的选择，因除了治疗的意义 外，还有检查残留癌灶的意义。如有残留癌灶，应及 时作出补救措施。此外，术后病例应作肝炎病毒载 量 （ＨＢＶＤＮＡ／ＨＣＶＲＮＡ）检查，如有指征，应进行 抗病毒治疗，以减少肝癌再发的可能。 ４．２　肝移植术 ４．２．１　肝移植选择标准　目前，我国每年大约开展 ４０００例的肝移植手术，其中 ＰＬＣ患者高达 ４０％。 在我国，ＰＬＣ肝移植仅作为补充治疗，用于无法手术 切除的，不能进行射频、微波和ＴＡＣＥ治疗的或肝功 能不能耐受的患者。关于肝移植适应证，国际上主 要广泛采用Ｍｉｌａｎ标准和ＵＣＳＦ标准；而国内尚无统 一标准，已有多家单位提出了不同标准，主要的有上 海复旦标准、杭州标准及成都标准等，对于无大血管 侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对 肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。我国学者提出 的标准扩大了ＰＬＣ肝移植的适应证范围，能使更多 的ＰＬＣ患者因手术受益，可能更为符合我国国情和 患者的实际，但有待于依据高水平的循证医学证据 而形成相对统一的中国标准。 ４．２．２　肝移植术后复发的预防　一般认为术后进 行适当的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、 改善生存，但需要进一步研究。 ４．２．３肝移植及肝切除的选择　外科治疗手段主要 是肝切除和肝移植，如何选择，目前尚无统一的标 准。一般认为：对于局限性肝癌，如果患者不伴有肝 硬化，则应首选肝切除；如果合并肝硬化，肝功能失 代偿（ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＣ级），且符合移植条件，应首选肝 移植。对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好 （ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＡ级），是否可进行肝移植，目前争议比 较大。欧洲专家支持首选肝移植，理由是肝切除的 复发率高，符合 Ｍｉｌａｎ标准的肝移植患者的长期生 存率和无瘤生存率显著优于肝切除的患者。就某一 患者而言，强调根据具体情况，综合评价分析，制定 手术方式。此外，对于可切除的肝癌，即使影像学表 现为局限性可切除肝癌，也应进行术前血管造影，因 其可发现其他影像学手段无法发现的病灶，还可明 确有无血管侵犯。 ５　原发性肝癌的介入治疗 ５．１　适用人群　（１）不能手术切除的中晚期 ＰＬＣ 患者；（２）能手术切除，但由于其他原因（如高龄、严 重肝硬化等）不能或不愿进行手术的患者。对于上 述患者，放射介入治疗可以作为非手术治疗中的首 选方法。国内临床经验表明，放射介入治疗对于包 膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌比较有效。对于 可切除肝癌，优先选择外科切除或介入治疗的影响 因素包括：（１）血清 ＡＦＰ水平；（２）肿瘤病灶是否包 膜完整、边界清楚；（３）门静脉有无癌栓。 ５．２　适应证和禁忌证　肝动脉化疗（ＨＡＩ）和肝动 脉栓塞（ＨＡＥ）均有明确的适应证和禁忌证（表２）， 肝动脉化疗栓塞（ＴＡＣＥ）非常重要，单纯给予 ＨＡＩ 是不够的。 ５．３　操作程序和要点　（１）肝动脉造影：采用 Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ方法，经动脉穿刺插管，导管置于腹腔干或 肝总动脉造影。造影图像采集应包括动脉期、实质 期及静脉期。（２）灌注化疗：仔细分析造影表现，明 确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择 插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗。（３）肝动脉 ·２６２· 　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 表１　原发性肝癌姑息性肝切除适应证 ＰＬＣ病变情况 姑息性肝切除适应证 ＰＬＣ合并门静脉癌 栓（ＰＶＴＴ）和（或） 腔静脉癌栓 （１）门静脉主干切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的 癌栓充满门静脉主支或（和）主干，进一步发展，很快将危及患者生命 估计癌栓形成的时间较短，尚未发生机化 （２）如作半肝切除，可开放门静脉残端取癌栓 （３）如癌栓位于肝段以上小的门静脉分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段门静脉分支一并切除 （４）如术中发现肿瘤不可切除，可在门静脉主干切开取癌栓术后，术中作选择性肝动脉插管化疗栓塞 或门静脉插管化疗、冷冻或射频治疗等 （５）合并腔静脉癌栓时，可在全肝血流阻断下，切开腔静脉取癌栓，并同时切除肝肿瘤 ＰＬＣ合并 胆管癌栓 患者一般情况 （１）基本要求同肝切除术 （２）这种患者有阻塞性黄疸，不能完全按ＣｈｉｌｄＰｕｇｈ分级判断肝功能，应强调患者全身情况、Ａ／Ｇ比值 和凝血酶原时间等 局部病变情况 （１）胆总管切开取癌栓术，同时作姑息性肝切除 按原发性肝癌肝切除手术适应证的标准判断，肿瘤是可切除的 癌栓位于左肝管或右肝管、肝总管、胆总管 癌栓未侵及健侧二级以上胆管分支 估计癌栓形成的时间较短，尚未发生机化 （２）如癌栓位于肝段以上小的肝管分支内，可在切除肝肿瘤的同时连同该段肝管分支一并切除 （３）如术中发现肿瘤不可切除，可在切开胆总管取癌栓术后，术中作选择性肝动脉插管栓塞化疗、冷冻 治疗或射频治疗等 ＰＬＣ合并肝硬化门 静脉高压症 可切除的肝癌 （１）有明显脾肿大、脾功能亢进表现者，可同时作脾切除术 （２）有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底曲张静脉破裂大出血者，可考虑同时作贲门周 围血管离断术 （３）有严重胃黏膜病变者，可考虑作脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术 不可切除的肝癌 （４）有明显脾肿大、脾功能亢进表现，无明显食道胃底静脉曲张者，作脾切除的同时，在术中作选择性 肝动脉化疗栓塞、冷冻治疗或射频治疗等 （５）有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底静脉破裂大出血，无严重胃黏膜病变，可作脾切 除，或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术；是否作断流术，根据患者术中所见决定。肝癌可术中作射频 或冷冻治疗，不宜作肝动脉插管化疗栓塞 栓塞：需选择合适的栓塞剂。一般用超液化乙碘油 与化疗药物充分混合成乳剂。碘油用量应根据肿瘤 的大小、血供情况和肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握。 栓塞时必须采用超选择插管。 ＰＬＣ的ＴＡＣＥ非常强调超选择插管。过去仅对 小肝癌强调超选择插管，现在特别强调针对所有的 肝癌，除多发结节以外，均应采用超选择性插管。对 于大肝癌，超选择插管更有利于控制肿瘤的生长，保 护正常肝组织。 ５．４　随访和治疗间隔　随访期通常为介入治疗后 ３５天～３个月，原则上为患者从介入术后恢复算起， 至少持续３周以上。介入治疗的频率依随访结果而 定：若介入术后１个月影像学检查肝肿瘤病灶内碘 油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展， 则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几 次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤不进展的情况下 宜延长治疗间隔，以保证肝脏功能的恢复。在治疗 间隔期，可利用ＭＲＩ动态增强扫描评价肝脏肿瘤的 存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。 ·３６２·　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 表２　肝动脉化疗（ＨＡＩ）和肝动脉栓塞（ＨＡＥ）的适应证和禁忌证 适应证 禁忌证 肝动脉化疗 （１）失去手术机会的ＰＬＣ或继发性肝癌 （２）肝功能较差或难以超选择性插管者 （３）肝癌手术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗 （１）肝功能严重障碍者 （２）大量腹水者 （３）全身情况衰竭者 （４）白细胞和血小板显著减少者 肝动脉栓塞 （１）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，利于切 除。同时能明确病灶数目，控制转移 （２）无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、 肿瘤占据率小于７０％ （３）外科手术失败或切除术后复发者 （４）控制疼痛，出血及动静脉瘘 （５）肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术 （６）肝癌肝移植术后复发者 （１）肝功能严重障碍，属ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＣ级 （２）凝血机能严重减退，且无法纠正 （３）门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧 支血管形成少者（若肝功基本正常可采用超选择导 管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞） （４）感染，如肝脓肿 （５）全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生 存期 （６）全身情况衰竭者 （７）癌肿占全肝７０％或以上者（若肝功能基本正常可 采用少量碘油分次栓塞） ５．５　肝动脉化疗栓塞术（ＴＡＣＥ）为主的“个体化” 方案　（１）肝癌缩小后二期切除：在大肝癌介入治 疗明显缩小以后，可采取外科手术。（２）肝癌术后 的预防性介入治疗：由于大部分 ＰＬＣ在肝硬化的基 础上发生，多数病例为多发病灶。部分小病灶可能 在术中未被发现。对于怀疑为非根治性切除的患 者，建议术后 ４０天左右做预防性灌注化疗栓塞。 （３）门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗：可采用放 置支架和放射治疗。关于下腔静脉癌栓，如果是肿 瘤增大压迫引起，且患者无症状，可不放置支架，仅 采用ＴＡＣＥ，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤 侵犯下腔静脉引起，主张在 ＴＡＣＥ治疗的同时放置 下腔静脉支架或先放置支架。（４）ＴＡＣＥ为主的个 体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴 肺转移的治疗、ＴＡＣＥ联合消融、放疗、基因和靶向 治疗等方面。总之，应该强调积极采用以 ＴＡＣＥ为 主的综合治疗措施，方能获得良好的疗效。 ６　原发性肝癌的消融治疗 ６．１　概述　消融治疗是指影像技术引导下在局部 直接杀灭肿瘤的一类治疗手段，目前以射频和微波 消融及无水酒精注射最为常用。消融的途径可经皮 肤入路，也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影 像引导手段主要包括超声和 ＣＴ。在超声引导下经 皮消融的方法，具有微创安全、操作简便、易于反复 施行、成本费用相对低廉的显著优点，对于有肝硬化 背景和高度复发倾向的 ＰＬＣ患者来说，临床依从性 较高，在我国已得到广泛的应用。关于肿瘤消融技 术的规范应用，已取得国际共识（参见 Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ， ２００５，２３５：７２８－７３９）。 ６．２　适应证和禁忌证 ６．２．１　适应证　对直径≤５ｃｍ的单发肿瘤或最大 直径≤３ｃｍ的３个以内多发结节，无血管、胆管侵犯 或远处转移，肝功能 ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＡ或 Ｂ级的早期肝 癌患者，射频或微波消融是外科手术以外的最好选 择。对单发肿瘤直径≤３ｃｍ的小肝癌多可获得根治 性消融；酒精消融也可能达到同样的目的。无严重 肝肾心脑等器官功能障碍、凝血功能正常或接近正 常的肝癌，不愿意接受手术治疗的小肝癌以及深部 或中心型小肝癌，手术切除后复发、中晚期癌等各种 原因而不能手术切除的肝癌，肝脏转移性肿瘤化疗 后、患者等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复 发转移等均可采取消融治疗。 由于局部治疗有一定的局限，按照现有的技术 水平不推荐对 ＞５ｃｍ的病灶单纯施行消融治疗。 肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为 ５ｍｍ。对多个病灶或更大的肿瘤，根据患者肝功能 状况，采取治疗前肝动脉化疗栓塞（ＴＡＣＥ或 ＴＡＥ） ＋射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗；对位于 肝表面、邻近心、膈、胃肠管区域的肿瘤，可选择开腹 ·４６２· 　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 或腹腔镜下治疗，也可以射频结合无水酒精注射；此 外射频术后进行 ＴＡＣＥ或其他治疗也有可能提高 疗效。 ６．２．２　禁忌证　（１）位于肝脏脏面，其中１／３以上 外裸的肿瘤；（２）肝功能ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＣ级，ＴＮＭⅣ期 或肿瘤呈浸润状；（３）肝脏显著萎缩，肿瘤过大，需 消融范围达１／３肝脏体积者；（４）近期有食管胃底 静脉曲张破裂出血；（５）弥漫性肝癌，合并门脉主干 至二级分支或肝静脉癌栓；（６）主要脏器严重的功 能衰竭；（７）活动性感染尤其胆系炎症等；（８）不可 纠正的凝血功能障碍及血象严重异常的血液病； （９）顽固性大量腹水、意识障碍或恶液质。 ６．３　基本技术要求　（１）强调应在影像技术引导 下进行操作，以保证治疗的安全性、准确性和有效 性。（２）消融范围应力求包括０５ｃｍ的癌旁组织， 以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对边界不清 晰、形状不规则浸润型癌或转移癌，在邻近肝组织及 结构条件许可下建议扩大瘤周安全范围达１ｃｍ或 以上。（３）评估局部疗效的规范方法是消融后１个 月左右，采用对比增强 ＣＴ／ＭＲＩ或超声造影判定肿 瘤是否被完全消融 （ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＣＲ）。获得 ＣＲ的病灶表现为完全无血供即表现为无增强。若 消融不完全，可即刻补充治疗。若经３次消融仍不 能获得ＣＲ，应放弃消融疗法，改用其他治疗。（４） 治疗后应定期随访复查，以及时发现可能的局部复 发和肝内新病灶，利用经皮消融微创安全和简便易 于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。 ６．４　常见消融手段的选择和应用 ６．４．１　射频消融 （ＲＦＡ）　ＲＦＡ是应用广泛的热消 融手段。大量文献以及几项随机对照的临床试验 （ＲＣＴ）显示，与酒精消融比较，ＲＦＡ对３～５ｃｍ的肿 瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高 的显著优势。射频消融存在导致针道转移、穿刺所 致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，此外也不 适用于位于影像盲区的肝癌。 ６．４．２　微波消融 （ＭＷＡ）　ＭＷＡ也是常用的热消 融方法。随机的和回顾性比较研究表明，ＭＷＡ和 ＲＦＡ在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面 都无显著差异。现在的ＭＷＡ技术也能一次性灭活 肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围， 保证凝固效果。血供丰富的肿瘤，先凝固阻断肿瘤 主要滋养血管，再灭活肿瘤可以提高疗效。 ６．４．３　无水酒精注射（ＰＥＩ）　ＰＥＩ适用于直径在 ３ｃｍ以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对 ３ｃｍ 以上不适合手术的肝癌病灶或复发灶，也可起到姑 息治疗的作用。临床上有１０％ ～２５％的病灶部位 贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器，射频或微波等 热消融治疗将可能造成损伤。对这些部位的肿瘤可 以采用酒精注射或与热消融并用，以防止并发症 发生。 ６．４．４　高强度聚焦超声消融（ｈｉｇｈｉｎｔｅｎｓｉｔｙｆｏｃｕｓｅｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ，ＨＩＦＵ）　与其他消融方法相比，ＨＩＦＵ是 一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术，疗效 确切。存在的问题：ＨＩＦＵ聚焦区域小，常需反复多 次进行；通过超声探测肿瘤存在盲区；治疗中存在照 射通道被肋骨遮挡的问题，甚至需要切除肋骨，违背 微创的初衷；由于肝脏受呼吸运动的影响，准确定 位有一定的难度。目前认为，ＨＩＦＵ还不能作为ＰＬＣ 单独治疗模式，可以考虑作为 ＴＡＣＥ后进行补充治 疗，或作为姑息治疗手段。 ６．５　消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题 　目前，对于５ｃｍ以下的肝癌是首选外科治疗还是 经皮消融治疗，学术界存在争议。已有数项临床前 瞻性随机对照和回顾性比较研究结果均显示局部消 融（主要是射频和微波）治疗可获得与手术切除治 疗小肝癌相近的远期生存疗效，但是两者相比，外科 手术切除的优势是积累的经验丰富、普及率高和复 发率低，而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、 住院时间短。就治疗效果而言，有两项随机对照研 究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差 别，但在无瘤生存期（ＤＦＳ）及复发率上，手术更具优 势。在临床上，应该根据患者的肝功能和体质，肿瘤 的大小、数目、位置，本单位技术力量以及患者的意 愿等进行全面考虑，选择合适的初始治疗手段。一 般认为，如果患者能耐受解剖性肝切除，应首选外科 切除，因为可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶，有 效地防止术后复发。大多数专家认为：外科治疗仍 是小肝癌治疗的首选，对于同时满足局部手术治疗 和消融治疗指征的≤５ｃｍ肝癌，在有条件时还是进 行手术治疗，局部消融可作为手术切除之外的另一 种治疗选择。对于肝脏深部或中央型≤３ｃｍ的肝 癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根 治性消融，可优先选择；对于３～５ｃｍ的肝癌，通过 选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一 定的治疗经验等，可提高治疗效果。此外肝移植也 属于手术治疗范畴，目前还缺乏消融治疗与肝移植、 ·５６２·　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌（＞ ５ｃｍ），是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜 下消融，目前缺乏循证医学证据资料可供参考，因此 不宜推荐。 射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得 肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较 大，消融的范围相对更大，不过两者之间无论是在局 部疗效和并发症，还是生存率方面都无显著差异。 消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况，如有病灶 残留，应积极治疗，提高消融治疗的疗效。 ７　原发性肝癌的放射治疗 放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一，但 在２０世纪９０年代以前，由于放疗对肝脏损伤较大， 且效果较差，因此ＰＬＣ患者较少接受放疗。２０世纪 ９０年代中期之后，三维适形放疗（３ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｃｏｎ ｆｏｒｍａｌｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，３ＤＣＲＴ）和调强适形放疗 （ｉｎｔｅｎｓｉｔｙｍｏｄｕｌａｔｅｄｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ＩＭＲＴ）等现代 放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提 供了新的机会。国内外学者已经陆续报道了采用 ３ＤＣＲＴ和ＩＭＲＴ技术治疗不能手术切除的原发性肝 癌的研究；对于局限于肝内的肝癌患者，放疗结合介 入治疗的３年生存率可达到２５％～３０％。 ７．１　肝癌的放疗指征　（１）肿瘤局限，因肝功能不 佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖结构，在 技术上无法切除，或拒绝手术。要求一般情况好，如 ＫＰＳ≥７０分。（２）手术后有残留病灶者。（３）需要 肝脏局部肿瘤处理，否则会产生一些并发症，如胆管 的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓，对胆管梗阻的患者 可以先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗。（４）远处 转移灶的治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转 移，放疗可减轻患者的症状，改善生活质量。 ７．２　肝癌放疗的技术 ７．２．１　放疗剂量的分割　已有的临床经验表明，大 分割照射，如每次５Ｇｙ左右，每日１次，每周照射３ 次，总剂量５０Ｇｙ左右，对肿瘤的杀灭效应强，但是 对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如 ２Ｇｙ／次，每日 １次，每周照射 ５次，总剂量 ５０～６２ Ｇｙ，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。 如果采用４～８Ｇｙ／Ｆｘ的低分割适形放疗，一旦发生 放射性肝损伤，７０％以上的患者在短期内死于肝衰 竭。然而，究竟哪种分割方法更好，还需进一步的临 床研究来证明。 ７．２．２　放射　（１）放疗技术：剂量学比较的结 果显示，与３ＤＣＲＴ比较，ＩＭＲＴ放疗的靶区剂量适形 性更好，而且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般 先用３ＤＣＲＴ技术，如果达不到剂量学的要求，则用 ＩＭＲＴ技术。ＩＭＲＴ更适用于下述患者：肝癌体积较 大以致正常肝受到较大剂量照射时，或患者的肝硬 化严重，不能耐受大剂量照射时。（２）呼吸的控制： 建议使用呼吸控制技术，如主动呼吸控制调节器 （ａｃｔｉｖｅｂｒｅａｔｈｃｏｏｒｄｉｎａｔｏｒ，ＡＢＣ）以限制肿瘤在放疗 中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。（３） 靶区定位：为了提高肝癌大体肿瘤范围（ＧＴＶ）勾画 的准确性，建议ＣＴ采用动脉相，因为肝癌绝大多数 属于动脉供血，但是在确定静脉癌栓时，必须采用静 脉相，动脉相可作为参考，因为有些癌栓也有动脉血 供。在ＭＲＩ上勾画时，建议肝内病灶用 Ｔ２相，同时 建议使用ＣＴ和 ＭＲＩ图像的融合技术，以提高 ＧＴＶ 勾画的精确性。结合ＴＡＣＥ后的碘油沉积可用以确 定肿瘤靶区。在实际工作中，确定肝癌的 ＧＴＶ时要 留有充分的余地，因为许多患者的肿瘤在 ＣＴ和 ＭＲＩ图像上的边界并不很清楚。临床肿瘤体积 （ＣＴＶ）为 ＧＴＶ外加４ｍｍ；计划放疗靶区（ＰＴＶ）在 ＣＴＶ的基础上再外扩５～１０ｍｍ（根据不同医院的情 况决定），所以，从 ＧＴＶ到 ＰＴＶ，要外扩１０～１５ｍｍ。 当然，如果使肝脏的放射剂量超过了耐受的范围，为 了使放疗能够进行，可以考虑减少外扩的距离。计 划体积（ＰＴＶ）在使用 ＡＢＣ装置条件下为 ＣＴＶ外加 ６ｍｍ。在没有使用 ＡＢＣ时更要根据患者的呼吸来 确定。 目前，有一些单位在放疗前先进行２个疗程的 介入化疗栓塞（ＴＡＣＥ），间隔３～６周后，再进行评 估是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好 处：（１）ＴＡＣＥ过程中可以发现和治疗小的肝癌病 灶；（２）有利于肿瘤靶区的认定；（３）有利于完成放 疗计划实施前的验证。 ７．３　放射治疗的并发症　ＰＬＣ放射治疗的并发症 包括急性期（放疗期间）及放疗后期（４个月内）的 肝损伤。 ７．３．１　急性毒副作用　放疗期间主要的毒副作用 包括：（１）厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出 血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和 胃的患者；（２）急性肝功能损害，表现为血清胆红素 和ＡＬＴ上升；（３）骨髓抑制，特别是在大体积的肝脏 受照的患者，或伴脾功能亢进的患者。 ·６６２· 　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 ７．３．２　放射的后期损伤　主要的放射后期损伤是 放射诱导的肝病（ｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ， ＲＩＬＤ）。它的临床表现和诊断标准是：（１）已接受过 肝脏高剂量的放疗；（２）在放疗结束后发生；（３）临 床表现有两种：典型的 ＲＩＬＤ发病快，患者在短期内 迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴ＡＫＰ升高到正常 值的２倍以上，或 ＡＬＴ上升至正常值的５倍以上； 非典型ＲＩＬＤ仅有肝脏功能的损伤，ＡＫＰ升高到正 常值２倍以上，或 ＡＬＴ上升至正常值的５倍以上， 没有肝脏的肿大和腹水；（４）能排除肝肿瘤发展、放 疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的 临床症状和肝功能损害。 对ＲＩＬＤ的治疗是对症治疗，包括使用肾上腺 皮质激素、利尿剂，同时给予积极的保护肝脏的药物 和支持疗法。ＲＩＬＤ是一种严重的放射并发症，一旦 发生，可引起肝功能衰竭，死亡率很高。避免 ＲＩＬＤ 发生的最关键措施是在设计放疗计划时，把正常肝 脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国 的资料，肝脏的耐受剂量（全肝平均剂量）在 Ｃｈｉｌｄ ＰｕｇｈＡ级患者可能是２３Ｇｙ，ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＢ级患者可 能是６Ｇｙ，该结论来自于大分割的放疗，即每次４～ ６Ｇｙ，每周照射３次，总剂量５０Ｇｙ左右。对容易发 生ＲＩＬＤ的患者更应该小心，包括：原有的肝脏功能 差，如肝脏功能为ＣｈｉｌｄＰｕｇｈＢ级；正常肝脏的受照 体积大，剂量高；放疗与ＴＡＣＥ联合治疗的间隔时间 短于１个月。另外，在放疗期间出现急性肝脏功能 损伤的患者，如≥ＲＴＯＧⅡ级肝损伤，对这类患者如 果继续放疗，则以后发生ＲＩＬＤ的几率可高达６０％。 因此，对这类患者应该停止放疗，以避免治疗后 ＲＩＬＤ的出现。急性肝损伤往往可逆、易修复，而后 期肝损伤常常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发 生，死亡率很高。 ７．４　小结　在 ＰＬＣ的治疗中，放疗可以应用于下 列情况：（１）局限于肝内的ＨＣＣ：放疗与介入联合治 疗有可能延缓肝内局部播散，显著提高有效率和生 存率，循证医学证据为 Ｃ级；（２）ＨＣＣ伴癌栓：放疗 针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌 栓（包括下腔静脉癌栓），可以延长患者生存期，循 证医学证据为Ｃ级；（３）ＨＣＣ伴淋巴结转移：放疗可 显著改善淋巴结转移的ＨＣＣ患者的生存期，循证医 学证据为Ｃ级；（４）ＨＣＣ肾上腺转移：放疗可缓解肾 上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以 延长生存期；（５）ＨＣＣ骨转移：放射治疗的目标为缓 解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够 延长患者生存期；（６）ＩＣＣ：放疗可延长切除术后切 缘残癌和不能切除的 ＩＣＣ患者的生存期，循证医学 证据为 Ｃ级。上述 ＰＬＣ的放疗大部分属于姑息性 的手段，疗效较差，即使能延长生存期，也仅为数月， 但是其他的治疗方法也未能显示更好的疗效和更强 的循证医学证据，因此，放疗仍然是可考虑的重要治 疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。 ８　原发性肝癌的生物治疗与分子靶向治疗 国内外学者业已广泛开展 ＰＬＣ的生物治疗，涉 及免疫治疗（细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗 体、肿瘤疫苗）、基因治疗、内分泌治疗以及干细胞 治疗等多个方面。目前，大多数生物治疗方法或技 术尚处于研发和临床试验阶段，小部分已应用于临 床。一些单中心的小规模临床试验结果提示生物治 疗可提高患者的生活质量、减少术后复发率。乙型 肝炎相关性 ＨＣＣ患者根治性切除术后长期应用 ＩＮＦα辅助治疗，可以有效地延缓和降低复发率，并 具有抗病毒疗效。一般认为，适当应用胸腺肽 α１ 和白介素２（ＩＬ２）可以增强免疫功能、辅助抗病毒 和抗肿瘤作用，有助于降低术后复发和改善生活质 量。国内学者多数报告联合应用细胞因子与其他抗 肿瘤治疗。目前用于 ＰＬＣ过继性细胞免疫治疗的 免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤细胞 （ＣＩＫ）和特异杀伤性 Ｔ淋巴细胞（ＣＴＬ）。ＣＩＫ细胞 治疗对于清除残癌、降低抗肿瘤毒副反应、改善生活 质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗 效。我国ＳＦＤＡ已批准１３１Ｉ美妥昔单抗注射液用于 ＰＬＣ治疗，需扩大病例，进一步观察，获得更确切的 证据，尚不推荐作为常规治疗。肝癌疫苗和基因治 疗正在进行临床试验中，其中树突状细胞（ＤＣ）疫苗 受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良 好的效果和耐受性，但缺乏大规模、多中心协作研究 的证据。由于生物治疗开展随机对照的大规模临床 试验研究难度大，循证医学证据还不充分，不推荐作 为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术情况下 的治疗选择。 已知 ＰＬＣ的发病机制十分复杂，其发生、发展 和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新 生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键 性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要 的潜在靶点。近年来，分子靶向药物治疗 ＰＬＣ已成 ·７６２·　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 为新的研究热点，受到高度的关注。主要包括： （１）抗ＥＧＦＲ药物，如厄洛替尼（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）和西妥昔 单抗（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）；（２）抗血管生成药物，如贝伐单 抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）和 Ｂｒｉｖａｎｉｂ等；（３）信号传导通路 抑制剂，如 ｍＴＯＲ抑制剂依维莫司（Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ， ＲＡＤ００１）；（４）多靶点抑制剂，如索拉非尼（Ｓｏｒ ａｆｅｎｉｂ）和舒尼替尼（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）等。 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂， 既可通过抑制血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）和 血小板源性生长因子受体（ＰＤＧＦＲ）阻断肿瘤血管 生成，又可通过阻断 Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断 的抗ＨＣＣ作用。多项随机、双盲、平行对照的国际 多中心Ⅲ期临床研究表明，索拉非尼能够延缓 ＨＣＣ 的进展，明显延长晚期患者生存期。２００８版 ＮＣＣＮ 指南已经将索拉非尼列为晚期 ＨＣＣ患者的一线治 疗药物；欧洲ＥＭＥＡ、美国ＦＤＡ和我国ＳＦＤＡ也已相 继批准索拉非尼用于治疗不能手术切除和远处转移 的ＨＣＣ。因此，索拉非尼可作为晚期 ＨＣＣ患者的 标准用药。至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、 介入、化疗药物和放疗等）联合应用能否使患者更 多地获益，正在进一步临床研究。舒尼替尼也已经 开展Ⅲ期临床研究，有望成为下一个ＨＣＣ靶向治疗 药物；而其他分子靶向药物及其生物化疗方案的临 床试验也在进行。 总之，生物治疗，特别是分子靶向治疗在控制 ＨＣＣ的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患 者的生活质量等方面可能具有独特的优势；循证医 学高级别证据已充分证明索拉非尼可以延长晚期 ＨＣＣ患者的生存期，而联合其他治疗药物或方法有 可能取得更好的效果。 ９　原发性肝癌的中医药治疗 在机体多种恶性肿瘤中，ＰＬＣ是我国传统医药 治疗中最常见到效果的肿瘤之一。中医以整体观念 根据患者的全身特点辨证论治，可以适用于各型各 期肝癌。曾经有学者收集全国１００多种治疗肝癌的 单方和验方，发现确实有中药治疗后肿瘤好转甚至 消失的，但是多为个案报告，方法流派过多，很难统 一。中医中药治疗应注意整体的攻补兼顾，根据肝 癌患者的不同情况，采用不同的治则。一般来说，中 医药治疗肝癌的优势在于有利于稳定病情，毒副作 用轻微、症状改善较明显，使病情发展减慢，少数患 者肿瘤缩小或带瘤较长期的生存，患者易于接受和 费用比较低廉。目前认为中医药可以作为 ＰＬＣ的 辅助治疗，有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相 关症状，提高生存质量，并且有可能延长生存。 我国ＳＦＤＡ已经批准并在国家基本药物目录中 纳入了一批现代中药制剂用于治疗 ＰＬＣ，但存在的 问题是早年的研究规范性较差、可重复性不佳和缺 乏高级别的循证医学证据。目前正在进行某些中药 制剂治疗肝癌的大规模、多中心、随机对照研究，值 得期待。 １０　原发性肝癌的系统化疗 早在２０世纪５０年代起，系统性化疗就用于治 疗 ＰＬＣ。多数传统的化疗药物，包括阿霉素 （ＡＤＭ）、氟尿嘧啶（５ＦＵ）、顺铂（ＰＤＤ）和丝裂霉素 （ＭＭＣ）等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率 都比较低（一般 ＜１０％），可重复性差，毒副反应明 显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄 今尚无标准的化疗药物或方案。近年来，新一代的 细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及 伊立替康等）相继问世，使得胃肠恶性肿瘤的化疗 有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对于ＰＬＣ 系统性化疗的研究。 目前认为，对于没有禁忌症的 ＰＬＣ晚期患者， 系统化疗优于一般性支持治疗（ｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｃａｒｅ， ＢＳＣ），仍不失为一种可供选择的治疗方法，其主要 适应症：（１）合并有肝外转移的晚期患者；（２）虽为 局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入化疗栓 塞者；（３）合并门静脉主干癌栓者。上述新一代的 细胞毒性药物的临床研究和探索应用，使 ＰＬＣ不适 合系统化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。已有 一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提 高，可以控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，受 到重视，但是迫切需要大宗病例随机对照、多中心临 床研究的结果来进一步明确，如奥沙利铂为主的联 合化疗治疗 ＰＬＣ的国际多中心Ⅲ期临床研究正在 进行。由于在我国ＰＬＣ常见高发，大多数患者具有 乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往 往已达晚期，不能手术切除或 ＴＡＣＥ治疗的患者较 多，生存期较短和预后极差，有必要去积极探寻高效 低毒的新的系统化疗及其与分子靶向药物合理的联 合应用。 ·８６２· 　临床肿瘤学杂志２００９年３月第１４卷第３期　ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｒ．２００９，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．３　 １１　结　语 综上所述，ＰＬＣ是我国的高发肿瘤，治疗难点在 于：（１）大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，常合并 肝功能障碍；（２）发病年龄相对较低，进展迅速，容 易发生肝内播散和远处转移；（３）仅部分患者可接 受手术治疗，根治性切除率较低；（４）手术后复发率 高。一般认为，影响疗效的重要因素包括肿瘤的大 小和数目、肿瘤累及的部位和范围、门静脉癌栓与远 处转移、肝功能代偿程度及全身状况。因此，必须重 视ＰＬＣ的早期发现和早期诊断，强调实施规范化综 合治疗。首先必须遵循循证医学的基本原则；其次 应该广泛深入地开展多学科交流，为 ＰＬＣ患者制定 最佳的个体化治疗方案，避免不恰当或者过度治疗； 第三，应该把肿瘤生物学基础研究与临床实践经验 相结合。此外，专科医疗准入制度的健全和专业医 师培训对于 ＰＬＣ的规范化诊断治疗也是非常重要 和必须的。由于时间限制，有关研讨会对于肝癌诊 断治疗的某些方面未能深入讨论交流，如肝癌局部 消融治疗的其他方法、病毒性肝炎相关肝癌患者的