具有他汀安全应用隐患的“高危患者”如何进行个体化

具有他汀安全应用隐患的“高危患者”如何进行个体化 调脂治疗 中山大学附属第一医院 作者：曾群英　 2006-11-22 17:20:42       大量的循证医学证据表明，积极的他汀治疗可以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，显著减少冠心病（CHD）的致死率和致残率，以及致死性或非致死性心肌梗死、脑卒中等的发生风险，并降低对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）与冠状动脉旁路移植术（CABG）的需求，他汀类药物目前已成为冠心病一、二级预防的基础治疗。      根据2004ATP Ⅲ更新报告和2006年即将出台的《中国成年人血脂异常防治指南》，对不同患者根据血脂水平和危险因素进行危险分层，个体化地选择LDL-C目标值，同时关注低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和高甘油三酯（TG）的治疗，从而确定合理的他汀治疗。      在临床工作中，需要他汀治疗的患者往往同时是需要关注安全性的“高危患者”，包括老年患者；体型瘦小、虚弱；多系统疾病（如肝功能不全、慢性肾功能不全，尤其是糖尿病引起的慢性肾功能不全）；合用多种药物的人群(器官移植后患者、艾滋病患者、神经肌肉疾病、心律失常、高血压、PCI术后）以及严重感染、休克或围手术期患者。然而遗憾的是，这些高风险患者在许多大型临床试验中往往被列在排除中。      对于这类患者，何种治疗方案会带来更多的获益，一直是临床工作中医生关心的切身问题，本综述期望透过临床试验和指南以及美国心脏病学会/美国心脏学会/美国国家心肺血液研究所（ACC/AHA/NHLBI ）的建议，就这些“高危患者”的个体化调脂治疗进行探讨。         老年患者      年龄是预测CHD的重要因子，被认为是动脉粥样硬化斑块进展的替代指标。然而，Framingham 流行病调查的人群为30~74岁年龄段，仅含小部分大于70岁人群。因此，以Framingham模型预测老年患者的心血管危险的可信度有限。年龄不仅被认为是预测CHD的重要因素，同时也被认为是卒中的危险因素，有资料表明80%~90%因卒中而死亡的患者年龄大于55岁。在老年人群中，动脉粥样硬化性疾病和老年痴呆享有许多共同的危险因素，前者也会促使老年人的认知力逐渐恶化。      由于年龄的不可修正性，所以更应该注重对老年患者高血压、高血脂、糖尿病的积极治疗。目前老年患者处方他汀治疗不足，主要原因如下：      ◆更加强调同时关注药物的疗效和安全性；      ◆随机对照试验（RCT）研究中老年人的数据相对缺乏，导致药物治疗疗效的数据也相对缺乏；      ◆临床试验中缺乏老年人用药的安全性资料；      ◆临床研究人群和社区人群不尽相同；      ◆65~80岁的老年人和超过80岁的高龄者不相同；      ◆与年龄相关的药代动力学的改变；      ◆老年人合并并发症明显高于年轻患者；      ◆老年人合并用药普遍多于年轻人群；      ◆更加关注药物治疗的费效比；      ◆接受治疗的顺应性较差。      几项大型随机双盲对照研究均已充分证实了他汀类药物在冠心病一、二级预防中的疗效和安全性。亚组研究显示他汀类药物治疗老年（65~75岁）冠心病患者比年轻患者获益更多。      一项来源于30个氟伐他汀（来适可）临床试验的荟萃分析（Am J Cardiol 2005，96:1142）了氟伐他汀治疗＜65岁(n=8037)和≥65岁(n=3717)患者的临床疗效和安全性 。      结果显示，用氟伐他汀进行治疗，血脂水平显著改善（包括降低LDL-C和TC、TG、非HDL-C和ApoB，P＜0.0001），两个不同年龄群组的改善程度相同或老年组相对较好。氟伐他汀显著降低主要不良心血管事件的发生率（MACEs）和显著减缓老年组发生第一次MACEs的时间(P=0.0097)。在不同年龄的治疗组中，治疗组与安慰剂组的不良反应发生率相似，更重要的是，在临床常见的转氨酶和肌酸激酶（CK）升高不良反应发生方面，老年组和青年组间没有差异，同样与安慰剂组相似；癌症的发生率，老年组与安慰剂组亦无差异。         多系统疾病      多系统疾病包括肝功能不全和慢性肾功能不全等。已证实，严格的血压控制可以延缓慢性肾功能不全的进展，但未能有效降低慢性肾功能不全病人的心血管事件。因此提示，对这类患者还需考虑其他治疗。1982年，Moorhead首先提出脂质导致肾损害（脂质的肾毒性）的假说。动物实验中，脂质对肾损伤进展的影响表现在三个方面：首先，肾病的动物接受高胆固醇饮食可导致肾损害；其次，他汀类药物的肾保护作用独立于血液动力学改变；第三，他汀类药物对肾病动物的肾保护作用在其他有效治疗措施的基础上仍然存在。      三项大型随机他汀类临床研究的回顾分析提示，对于肾小球滤过率保存相对较好的患者，降脂治疗有益于肾功能。ALERT研究（来适可对肾移植患者作用评估）是一项关于氟伐他汀对肾移植患者心脏预后影响的多中心、随机、安慰剂对照试验，给予氟伐他汀40~80 mg/d治疗，研究平均随访5.1年。结果显示，氟伐他汀组LDL-C水平下降32%，与安慰剂组相比，氟伐他汀组心源性死亡或非致死性心梗的发生率明显降低（P=0.005）。      由于慢性肾病患者心血管死亡的风险增加，血脂异常的比例也较高，2003年美国国家肾脏基金（NKF K/DOQI）制定了血脂异常的治疗指南。在制定该指南过程中，NKF血脂异常工作组考虑了一系列相关问题。首先，仅在认为降脂药物对慢性肾病患者的作用与一般人群水平一致时，一般人群从降脂治疗的获益才能外推至慢性肾病患者。第二，改善血脂水平带来降低心血管死亡获益所需时间不能超过慢性肾病患者的预期寿命。第三，降脂治疗的安全性和耐受性必须得到充分证实。研究组认为，ATP Ⅲ中的大多数指标均可用于1～5期慢性肾病患者，大部分也可用于肾移植术后患者。K/DOQI指南关于血脂异常的治疗汇总列于表1。      由于慢性肾病患者的药物代谢产生了一定变化，而且可能同时使用多种药物，因此，对药物剂量进行调整并对药物的相互作用提高警惕十分必要。      慢性肾病患者在开始他汀类药物治疗之前，最好检测患者的基础磷酸肌酸激酶（CPK）水平，这样可更快发现肌病等不良反应的发生。如果患者出现肌痛，应立即停用他汀类药物并检测CPK。初始他汀治疗仅有轻微不良反应的患者，可使用低剂量的同一种他汀或在进行其他降脂治疗之前改换另一种他汀类药物。         合用多种药物的人群      有研究表明，超过50%以上的他汀相关横纹肌溶解的发生都与药物之间相互作用存在一定相关性。对于他汀来说，药物之间的相互作用显得尤其重要，因为心血管高危患者常常接受多种药物的联合治疗。而且，他汀的肌肉毒性与循环中他汀药物浓度之间存在明显相关性，药物浓度越高，引起肌肉损害的风险越大。      口服他汀被肠道吸收后，主要在肝脏内进行代谢。许多药物之间的相互作用是通过抑制或诱导肝脏细胞色素P450的同工酶而完成，药物之间在酶水平的这种竞争十分常见，可以导致他汀类药物药代特性的改变，血浆药物浓度升高，从而使发生不良反应的危险性增加。      另外，由于不同的药物在排泄时竞争性地与胆管膜上的受体结合，因此药物在排泄水平的相互作用也可能导致他汀类药物浓度升高。P-糖蛋白是参与药物吸收、分布和排泄的蛋白转运体，负责从肠道、肾脏和肝细胞中主动转运药物，地高辛和环孢素均是P-糖蛋白底物。研究表明，辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和西立伐他汀等也都是P-糖蛋白的底物，这可能是这些他汀与地高辛或者环孢素合用增加不良事件发生风险的原因。      相比之下，氟伐他汀主要依赖P450 2C9代谢，与临床常用的心血管药物（如华法林、钙离子拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸等）很少产生药物间相互作用，可以安全地合用。而且，氟伐他汀既不是P-糖蛋白的底物，也不通过糖脂化途径来消除，因此和其他他汀类药物相比，药物间相互作用的危险性低。来自FDA的数据也表明，氟伐他汀引起横纹肌溶解和产生药物间相互作用的危险最低。           他汀类药物在降低高危患者的主要冠脉事件、冠脉血管重建术和卒中的发生率方面起了很大的作用。但目前，这些作用尚未得到充分发挥，因为还有许多高危患者未接受他汀类药物的治疗。临床上正在使用的他汀类药物疗效肯定，对大多数患者都是安全的。对于易出现不良反应的高风险患者，合理、谨慎地使用他汀，将大大减少发生严重不良反应如肌病的可能性 PAGE 2