2010年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南简介 (1)

●诊疗指南 2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南简介 段维佳 　摘译 　贾继东 　审校 (首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 ,北京 100050) 收稿日期 : 2009 - 10 - 10　　修订日期 : 2009 - 10 - 13 作者简介 :段维佳 (1982 - ) ,女 ,住院医师 ,硕士学位 ,主要研究 :原 发性胆汁性肝硬化。 【中图分类号 】R575　　　【文献标识码 】C　　　【文章编号 】1001 - 5256 (2009) 06 - 0403 - 04 　　欧洲肝病学会 ( EASL )于今年推出了胆汁淤积 性肝病的处理指南。该指南是以 PubMed和 Co2 chrane数据库 2008年 10月 1日以前的文章为参考 来源。涉及的内容包括 :胆汁淤积的诊断程序、PBC 的诊治、PBC - A IH 重叠综合征的诊治、PSC的诊 治、PSC - A IH重叠综合征的诊治、IgG4相关性胆管 炎的诊治、药物诱导的胆汁淤积的诊治、遗传性胆汁 淤积性疾病的诊治、妊娠胆汁淤积性疾病的诊治、胆 汁淤积性肝病肝外现的治疗。本文将介绍其指南 中的具体推荐。 1　胆汁淤积的诊断方法 111　必须有详细的病史和体格检查 ( ⅠⅠⅠ / C1)。 112　超声是鉴别肝内外胆汁淤积的首选无创影像 学检查 (ⅠⅠⅠ /C1)。 113　成人慢性肝内胆汁淤积患者均需检测抗线粒 体抗体 (ⅠⅠⅠ /C1)。 114　经上述检查无法解释的胆汁淤积接下来可考 虑行胰胆管核磁成像 (MRCP) (ⅠⅠⅠ /C1)。 115　内镜超声是 MRCP之外另一种评价远端胆道 梗阻的方法 (ⅠⅠ - 2 /B1)。 116　诊断性经内镜逆行胰胆管造影 ( ERCP)应仅 用于真正有适应症的病例 (ⅠⅠ - 2 /A1)。因为有 ERCP相关的致病率和死亡率 ,因此如果预计不需 要内镜下治疗 ,应首选 MRCP或内镜超声 (ⅠⅠ - 2 /A1)。 117　对于其他原因无法解释的肝内胆汁淤积且 AMA阴性者 ,需考虑行肝穿刺活检 (ⅠⅠⅠ /C1)。 118　如果可能 ,对于 AMA阴性而肝活检可能符合 PBC或 PSC的患者 ,可考虑检测 ABCB4基因 (编码 毛细胆管上的磷脂输出泵 )。 2　原发性胆汁性肝硬化 ( PBC) 211　PBC的诊断 21111　对于其它原因无法解释的 ALP 升高及 AMA (1: 40)和 /或 AMA - M2阳性的成年患者 ,可 以确诊 PBC。肝穿刺活检对于这些患者的诊断并非 必需 ,但有助于明确疾病的活动度及分期 (ⅠⅠⅠ / A1)。 21112　对于 PBC特异性抗体阴性的患者 ,需肝穿 刺活检以明确诊断。此外 ,对于转氨酶水平异常升 高和 /或 IgG升高的患者 ,肝穿刺活检可以发现是否 为其他疾病或合并其他疾病 (ⅠⅠⅠ /C1)。 21113　对于 AMA阳性而肝功能正常的患者 ,需每 年监测胆汁淤积的生化指标 (ⅠⅠⅠ /C2)。 212　PBC的治疗 21211　对于 PBC患者 ,包括无症状的患者 ,应该给 予 UDCA (13– 15) mg1 ·kg- 1 ·d - 1 ) (Ⅰ /A1)长 期服用 (ⅠⅠ - 2 /B1)。 21212　处于疾病早期的患者以及对 UDCA治疗有 较好生化应答的患者 ,用 UDCA治疗的长期疗效好 (ⅠⅠ - 2 /B1)。是否对 UDCA治疗有较好生化应 答 ,需在治疗后一年评估。较好的生化应答是指 ,经 过 UDCA 治疗一年后血清胆红素水平 ≤1 mg/dl (1711μmol/L)、AP≤3ULN、AST≤2 ULN (“巴黎标 准 ”)或血清碱性磷酸酶下降 40%或降至正常 (“巴 塞罗那 ”) (ⅠⅠ - 2 /B1)。 21213　如何治疗对 UDCA生化应答欠佳的患者 ,目 前尚无统一的标准。有一种建议是给予无肝硬化 (组织学分期 1– 3期 )的患者 UDCA联合布地奈 德 (6– 9) mg/d治疗 (ⅠⅠⅠ /C2)。临床上亟需 对此方法及其它联合治疗进一步研究。 21214　对疾病进展期的患者应考虑肝移植 ,其具体 指标包括 :血清胆红素超过 6 mg/dl (103μmol/L ) , 失代偿期肝硬化导致生活质量无法耐受 , 或因难治 304临床肝胆病杂志 　2009年第 25卷第 6期 Hepatology 高亮 Hepatology 高亮 Hepatology 高亮 Hepatology 高亮 性腹水、自发性腹膜炎、反复静脉曲张出血、肝性脑 病、原发性肝癌等导致预期生存期小于一年 (ⅠⅠ - 2 /A1)。 3　PBC - A IH重叠综合征 311　目前对于 PBC - A IH重叠综合征尚无统一的 诊断标准。表 1是较严格的诊断标准 ,为 PBC - A IH重叠综合征的诊断提供了有用的方法 ( ⅠⅠ Ⅰ /C2)。 表 1　PBC、A IH诊断标准 PBC的诊断标准 11ALP > 2 ×ULN 或 GGT > 5 ×ULN 21AMA≥1: 40 31肝组织活检显示汇管区胆管损伤 A IH诊断标准 11ALT > 5 ×ULN 21 IgG > 2 ×ULN或抗平滑肌抗体 (ASMA)阳性 31肝组织活检显示中度到重度的汇管区周围 或小叶间隔淋巴细胞碎屑样坏死 (界面性肝 炎 ) 应至少满足每种疾病诊断标准中的两条才能诊断为 PBC - A IH重叠综合征。肝组织活检显示中度到重 度的汇管区周围或小叶间隔淋巴细胞碎屑样坏死 , 为必备诊断条件。 312　对所有诊断为 PBC者均应考虑是否有 PBC - A IH重叠综合征 ,因为这对治疗可能会产生影响。 313　UDCA联合糖皮质激素是治疗 PBC - A IH重叠 综合征的推荐方案 (ⅠⅠⅠ/C2)。其它的可选择方案包括 , 初始给予 UDCA,经过一段时间的治疗 (3个月 )后没有 明显的生化应答再加用糖皮质激素 (ⅠⅠⅠ/C2)。对于需 要长期使用免疫抑制剂的患者 ,应考虑加用能够减少 激素用量的药物 (ⅠⅠⅠ/C2)。 4　原发性硬化性胆管炎 ( PSC)的推荐意见 411　PSC的诊断 41111　有其他原因无法解释的胆汁淤积指标的升 高和 MRCP典型表现 ,且可除外其他原因继发性硬 化性胆管炎的患者 ,可诊断为原发性硬化性胆管炎 (ⅠⅠ - 2 /B1)。肝穿刺活检对于这些患者的诊断 并非必需 ,但有助于明确疾病的活动度及分期。 41112　如果高质量的 MRCP显示正常 ,则需要肝穿 刺活检以诊断小胆管损伤的原发性硬化性胆管炎 (ⅠⅠⅠ /C2)。对于转氨酶水平异常升高和 /或 IgG 升高的患者 ,肝穿刺活检可协助除外并发疾病或其 它疾病 (ⅠⅠⅠ /C1)。 41113　以下情况需考虑 ERCP: 　　 ( i) 高质量的 MRCP不能确诊 ,但如有典型的 ERCP表现 ,亦可以诊断为 PSC (ⅠⅠⅠ /C2)。 　　 ( ii) 患有炎症性肠病 ( IBD ) , 虽然高质量 MRCP正常但仍高度怀疑 PSC (ⅠⅠⅠ /C2) 412　PSC的随访 41211　对于确诊 PSC而无 IBD的患者 ,应行全结 肠镜及活检 (ⅠⅠⅠ /C1) ;有结肠炎的 PSC患者从 诊断 PSC起 ,每年或者根据个人情况每 1 - 2年行 全结肠镜及活检 (ⅠⅠⅠ /C1)。 41212　腹部超声每年一次 ,以及时发现胆囊异常 (ⅠⅠⅠ /C2)。 41213　目前尚无可推荐用于胆管癌早期检测的生 化标记物或影像学方法。如果有临床指征 ,可行 ERCP下细胞刷和 /或活检。 413　PSC的治疗 41311　有证据显示 UDCA (15 - 20) mg·kg- 1 ·d - 1 可改善肝脏血生化指标及反映疾病进展的替代指标 (Ⅰ /B1) ,但尚未显示可以改善生存率 ( ⅠⅠⅠ / C2)。由于数据有限 ,目前无法对 UDCA 用于 PSC 给予具体推荐意见。 41312　目前提示性但有限的证据表明 ,在 PSC患 者 UDCA可用于结肠直肠癌的化学预防 (ⅠⅠⅠ / C2)。对于有结肠直肠癌的高危因素的患者应考虑 应用 UDCA ,例如有直肠结肠癌很强的家族史、曾有 直肠结肠肿瘤或长期广泛结肠炎的患者 ( ⅠⅠⅠ / C2)。 41313　除非有重叠综合征 ,糖皮质激素和其他免疫 抑制剂并非治疗成人 PSC的适应症 (ⅠⅠⅠ /C2)。 41314　有主要胆管狭窄伴有明显胆汁淤积者 ,需行 胆管扩张治疗 (ⅠⅠ - 2 /B1)。只有对于经扩张治 疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行胆管支架置 入术 (ⅠⅠⅠ /C2)。在这些病人推荐预防性使用抗 生素 (ⅠⅠⅠ /C1)。 41315　晚期 PSC患者推荐行肝移植 ( ⅠⅠ - 2 / A1) ,对于有胆管细胞异性增生证据者或反复发生 严重细菌性胆管炎者也可考虑肝移植 ( ⅠⅠⅠ / C2)。 5　PSC– A IH重叠综合征 511　PSC - A IH重叠综合征是一种定义不太明确 的免疫介导性疾病 ,其特点为组织学上有 A IH的表 现、同时胆管造影有典型的 PSC表现 (ⅠⅠⅠ /C2)。 512　建议以 UDCA及免疫抑制剂治疗 PSC - A IH 重叠综合征 ,但此建议并无证据支持 (ⅠⅠⅠ /C2) , 因为尚缺乏严格的临床研究 ,。疾病终末期可选择 404 Chin J Clini Hepatol, December 2009, Vol125, No16 Hepatology 高亮 Hepatology 高亮 Hepatology 高亮 Hepatology 高亮 Hepatology 高亮 肝移植 (ⅠⅠⅠ /A1)。 6　 IgG4相关性胆管炎 ( IAC) 611　 IAC是一种免疫发病机制不详、但对糖皮质激 素反应较好的硬化性胆管炎 (ⅠⅠ - 2 /C2) ,与 PSC 不同 ,其主要累及老年人 ,而且对免疫抑制剂应答较 好者的长期预后较好 (ⅠⅠ - 2 /C2)。 612　 IgG4相关性胆管炎的诊断标准包括 :胆管造 影有典型的硬化性胆管炎的表现同时具有 : ( i)组织学上有自身免疫性胰腺炎 (A IP)或 IgG4相 关性胆管炎的表现 ; 或 ( ii)影像学上典型的自身免疫性胰腺炎表现及 IgG4升高 ; 或 ( iii)满足下列标准中的两条 (血清 IgG4升高 ;提 示性的胰腺影像学表现 ;其他脏器的表现包括 :硬化 性唾液腺炎、腹膜后纤维变性、胃肠道受累、腹腔淋 巴结有 IgG4阳性浆细胞浸润 ;胆管活检每高倍镜视 野可见大于 10个 IgG4阳性浆细胞 )同时对糖皮质 激素治疗有应答 ,治疗 4周后可以取出胆管支架而 无梗阻性胆汁淤积、肝功能试验结果小于 2倍正常 上限 (ⅠⅠⅠ /C2)。 613　复发或治疗应答欠佳的 IgG4相关性胆管炎患 者 ,可能需长期使用糖皮质激素和 /或硫唑嘌呤 (Ⅰ ⅠⅠ /C2)。 7　遗传性胆汁淤积疾病 711　囊性纤维化相关性肝病 (CFALD ) 71111　在长期的随访中有 1 /3的囊性纤维化患者 累及肝脏 ,但囊性纤维化相关性肝病 (CFALD )尚无 明确定义。患者可能因肝脏肿大 (ⅠⅠⅠ /C2)、每 年常规检测肝功能 (ⅠⅠⅠ /C2)或行肝脏超声检查 (如有异常 )而发现此病 (ⅠⅠⅠ /C2)。 71112　UDCA (20 - 30) mg·kg- 1 ·d - 1能够改善肝 脏生化指标 ( Ⅰ /C1)和组织学病变 ( ⅠⅠⅠ /C1)。 尚无证实对 CFALD长期疗效有益的药物 (ⅠⅠⅠ / C2)。疾病终末期可选择肝移植 (ⅠⅠⅠ /B1)。 712　进行性家族性肝内胆汁淤积 ( PF IC) 71211　PF IC分为 1型、2型和 3型 ,是发生于儿童 期和青春期的少见的慢性进行性胆汁淤积疾病。1 型、2型以低 GGT、严重皮肤瘙痒和各种肝外表现为 特点。 71212　尚无证实能改善 PF IC长期预后的药物 (Ⅰ ⅠⅠ /C2)。UDCA可改善部分 3型 PF IC患者的肝 功能生化指标 (ⅠⅠⅠ /C2)。利福平可能缓解皮肤 瘙痒 (ⅠⅠⅠ /C2)。部分胆道分流术对 1型、2型 PF IC患者的临床及生化指标有改善 (ⅠⅠⅠ /C2)。 对终末期肝病推荐肝移植 (ⅠⅠⅠ /B1)。 713　良性复发性肝内胆汁淤积 (BR IC) 71311　BR IC的特点为 :急性发作性的胆汁淤积、黄 疸和严重的皮肤瘙痒 ,每次发作之间可有数周到数 月的完全缓解期 (ⅠⅠⅠ /C1)。 71312　尚无治疗 BR IC的临床试验证据。UDCA、 利福平或鼻胆管引流治疗 BR IC仍为试验性治疗 (ⅠⅠⅠ /C2)。 714　A lagille综合征 71411　A lagille综合征的特征为 :发生于幼年期的 胆汁淤积伴皮肤瘙痒、胆管缺失 ,伴有各种形式的肝 外特征及 JAG1突变导致的多脏器受累表现 (ⅠⅠ Ⅰ /C2)。 71412　目前尚无有效的治疗方法 (ⅠⅠⅠ /C2)。 8　药物诱导的胆汁淤积性肝病 811　药物诱导的胆汁淤积性肝病 (ALP > 2 ×ULN 或 ALT( ×ULN ) /ALP ( ×ULN ) < 2)的诊断主要依 赖于药物与临床症状发作的时间关联以及除外其他 病因 (ⅠⅠⅠ /C1)。肝组织活检并非强制要求 (Ⅰ ⅠⅠ /C2)。 812　建议立即停用可疑药物并严密监测临床表现 和生化指标 (ⅠⅠⅠ /C2)。由于缺乏适当的有对照 的临床试验 , UDCA或糖皮质激素只能做为试验性 治疗 (ⅠⅠⅠ /C2)。 9　妊娠期胆汁淤积性疾病 911　妊娠期肝内胆汁淤积 ( ICP)的诊断依据 : ( i) 妊娠期皮肤瘙痒 , ( ii)血清 ALT和空腹胆汁酸水平 升高 , ( iii)除外其他能导致肝功能异常或皮肤瘙痒 的病因 (ⅠⅠ - 2 /C2)。如果分娩后肝功能完全恢 复正常则可证实 ICP的诊断。 912　需告知患者 , ICP可导致自发性或医源性早产 率增加 (ⅠⅠ - 2 /B1)。对于婴儿的监测无特殊建 议 (ⅠⅠⅠ /C2)。UDCA 可以缓解皮肤瘙痒 ,改善 肝功能生化指标 (Ⅰ /B1) ,但是尚无足够证据表明 能保护胎儿减少相关并发症 (ⅠⅠ - 1 /C2)。对于 凝血酶原时间延长的患者 ,应补充维生素 K ( ⅠⅠ Ⅰ /C2)。分娩时机应根据患者的个体情况而定 (Ⅰ Ⅰ - 2 /C2)。 913　对于有症状的胆汁淤积性肝病患者 ,在妊娠的 中晚期 (妊娠第二个和最后三个月 )可服用 UDCA (Ⅰ /B1)。如果原来因自身免疫性肝炎而服用糖皮 质激素 ±硫唑嘌呤 ,在妊娠期间应该继续服用以防 止疾病发作 ,因为肝炎发作对妊娠导致的不良后果 比药物的潜在风险更大 (ⅠⅠⅠ /C2)。 914　妊娠期间有症状的胆管结石可行内镜下括约 肌切开取石 (ⅠⅠ - 3 /B1)。即使在妊娠的头三个 504临床肝胆病杂志 　2009年第 25卷第 6期 Hepatology 高亮 Hepatology 附注 “Hepatology”设置的“Completed” Hepatology 附注 “Hepatology”设置的“None” Hepatology 高亮 月 , X线也不是绝对禁忌症 (ⅠⅠⅠ /C2)。胆管结 石取出后无症状的患者 ,如果同时合并胆囊结石而 且胆管取石后无症状 ,应在产后行胆囊切除术 (Ⅰ ⅠⅠ /C2)。 10　胆汁淤积肝外表现的处理 1011　皮肤瘙痒 101111　考来烯胺 (4– 16) g/d或其他树脂类药 物是治疗皮肤瘙痒的一线药物 (ⅠⅠ - 2 /B1)。树 脂类药物与 UDCA或其他药物的服用时间需间隔 至少 4小时 (ⅠⅠ - 3 /B1)。 101112　利福平是治疗皮肤瘙痒的二线药物 ,可从 150 mg/d开始 ,在严密监测肝功能的同时 ,最大剂 量可达 600 mg/d (Ⅰ /A1)。 101113　口服阿片类受体拮抗剂那曲酮 50mg/d可 作为三线用药 ,从小剂量 25mg/d开始增至 50 mg (Ⅰ /B1)。只有在考来烯胺或其他树脂类药物及利 福平被证实无效、无法耐受或副作用较多时 ,才考虑 纳曲酮 (ⅠⅠⅠ /C1)。 101114　上述药物无效时 ,可考虑舍曲林 ( Sertra2 line)为四线用药 (ⅠⅠ - 2 /C2)。 101115　上述药物无效时 ,可以使用一些试验性药 物 ,或转诊于专门的治疗中心 ,采用一些更积极的治 疗方法 (ⅠⅠⅠ /C2)。 101116　肝移植对皮肤瘙痒有效 ,但只有在上述方 法均无效时才考虑 (ⅠⅠⅠ /C1)。 1012　乏力 101211　首先需除外伴随疾病 (甲状腺功能减退、 贫血、糖尿病、抑郁等 )或药物治疗导致的乏力 (Ⅰ ⅠⅠ /C2)。 101212　支持性的治疗包括 :将可能导致自主节律 紊乱 (如过度的降压治疗 )和睡眠紊乱 (如夜间饮用 含咖啡因的物质 )的因素降低到最小 (ⅠⅠⅠ /C2)。 可以考虑采用心理支持治疗 ,帮助患者建立心理应 对策略 (ⅠⅠ - 2 & ⅠⅠ - 3 /C2)。 101213　在无其他肝移植适应症的情况下 ,采用肝 移植治疗乏力并不恰当 (ⅠⅠⅠ /C1)。 1013　骨质疏松 101311　所有胆汁淤积的患者均需评估骨质疏松的 风险 ,尤其应关注可逆的危险因素和生活方式的指 导 (ⅠⅠⅠ /C2)。 101312　慢性胆汁淤积性肝病患者应在首诊时就应 采用双能 X线吸收测定法 (DEXA )检测骨密度 (Ⅰ ⅠⅠ /C2)。此后根据患者胆汁淤积的程度及其他 危险因素确定检测时间 ,至少每年检测一次 (ⅠⅠ Ⅰ /C2)。 101313　可补充钙 ( 1000 - 1200) mg/d,维生素 D (400 - 800) IU /d,但这一意见并无确切证据支持 (ⅠⅠⅠ /C2)。 101314　阿伦膦酸盐或其他双膦酸盐化合物可用于 DEXA测定 T值 < - 2. 5或发生病理性骨折的患者 (Ⅰ /B1) ,可能也适用于 T值 < - 1. 5的患者 (ⅠⅠ Ⅰ /C2)。 1014　补充脂溶性维生素 101411　做为防止骨质疏松的措施 ,所有胆汁淤积 患者均应考虑口服补充钙和维生素 D ( ⅠⅠⅠ / C2)。 101412　对有脂肪泻的患者或者已经证实脂溶性维 生素水平降低的明显胆汁淤积患者 ,应经肠补充维 生素 A、K、E (ⅠⅠⅠ /C2)。 101413　对于有出血倾向的患者以及需行有创操作 的明显胆汁淤积患者 ,需预防性注射维生素 K (Ⅰ Ⅰ - 2 /C1)。 图 1　成人胆汁淤积性疾病诊断路径 (摘译自 J. Hapatol, 2009, 51∶237 - 267) 604 Chin J Clini Hepatol, December 2009, Vol125, No16