2010年AASLD原发性硬化性胆管炎指南解读

《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期 2010年美国肝病学会原发性硬化性 胆管炎指南解读 通讯作者：贾继东 Email: jiamd@263.net 段维佳，贾继东（首都医科大学附属北京友谊医院 肝病研究中心，北京 100050） 原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是慢性胆汁淤积性疾病，其特 征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性 胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静 脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药 物，肝移植为终末期PSC的惟一有效治疗手段。 2002年美国胃肠病学会（AGA）发表了关于 PSC的诊疗指南 [1]。随着更多研究结果的出现， 欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）和美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）分别于2009年及2010年发表了胆汁淤积 性肝病和PSC的指南[2，3]，本文将结合临床实践中 的常见问题对其进行简要解读。 1　关于诊断 有碱性磷酸酶（A L P）和谷氨酰转肽酶 （GGT）升高等胆汁淤积生化特征的患者，如果 胆管造影[磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆 管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影]显示典型 的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外 继发性硬化性胆管炎，即可以诊断PSC。 1.1　MRC在PSC诊断中的价值　MRC与ERC诊断 PSC的准确性相似。Moff[4]等对36例PSC和5例对照 组进行随机、盲法研究，结果表明MRC和ERC对 于诊断PSC以及判断是否存在肝内胆管狭窄具有相 似的诊断价值，但ERC更有助于判断肝外胆管梗 阻及严重程度。Berstad[5]等也报道MRC与ERC诊 断PSC的准确性分别为83%和85%、敏感性分别为 80%和89%、特异性分别为87%和80%。 MRC为无创检查并且可以避免接受放射线。 ERC为有创检查，有可能发生多种潜在的严重的 并发症如胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血 等。有研究显示[6]超过10%的PSC患者因ERC相关 并发症住院治疗。 尽管MRC具有较好的诊断准确性及安全性， 但可能漏诊仅有早期改变的PSC。对于MRC显 示不理想的大胆管病变，ERC仍有较好的诊断价 值。此外，对于严重的肝纤维化患者，MRC会表 现为轻度的肝内胆管改变，从而导致误诊为PSC。 因此， E A S L 建议对于怀疑为 P S C 的患 4 ● 专题笔谈 ● 2010年美国肝病学会原发性硬化性胆管炎指南解读 ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 段维佳，贾继东 2010年美国肝病学会自身免疫性肝炎指南解读••••••••••••••••••••••••••••••••••••••王绮夏，邱德凯，马雄 2010年美国肝病学会酒精性肝病指南解读•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••田丽艳，陆伦根 2010年美国肝病学会肝细胞癌临床指南更新版解读•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 叶胜龙，陈荣新 2010年欧洲肝病学会肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征指南解读•••••李光明，范建高 2010年英国国家卫生与临床医疗研究院Peg-IFNα联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎指南：抗 病毒的疗程是否可以缩短 •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• 王江滨 国外肝病指南解读 F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期 2010年美国肝病学会原发性硬化性 胆管炎指南解读 者首先行 M R C ，不能确诊时可考虑内镜下 逆行胰胆管造影术（ e n d o s c o p i c r e t r o g r a d e cholangiopancreatography，ERCP）。AASLD推 荐：有胆汁淤积生化特征的患者，建议行间接的 （MRC）或直接的（ERCP）胆管造影以明确PSC 诊断。 1.2　PSC变异形式的诊断 1.2.1　IgG4相关性胆管炎　无论是AASLD还是 EASL的指南均把IgG4相关性胆管炎列为继发性胆 管炎。IgG4相关性胆管炎是一种免疫发病机制不 详、生化学特点以及胆管影像学表现与PSC相似， 但是对糖皮质激素应答良好的疾病。伴有其他纤 维化疾病如自身免疫性胰腺炎，血清和组织学 IgG4升高对诊断有特异性。Ghazale[7]等认为如果 患者存在肝内胆管、肝外近端胆管和（或）胰胆 管狭窄，需考虑IgG4相关性胆管炎的诊断。 EASL建议IgG4相关性胆管炎的诊断标准包 括：胆管造影有典型的硬化性胆管炎的表现同时 具有：①组织学上有自身免疫性胰腺炎（AIP）或 IgG4相关性胆管炎的表现；②或影像学上典型的身 免疫性胰腺炎表现及IgG4升高；③或满足下列标准 中的两条（血清IgG4升高；提示性的胰腺影像学表 现；其他脏器的表现包括：硬化性唾液腺炎、腹膜 后纤维变性、胃肠道受累、腹腔淋巴结有IgG4阳性 浆细胞浸润；胆管活检每高倍镜视野可见大于10个 IgG4阳性浆细胞）同时对糖皮质激素治疗有应答， 治疗4周后可以取出胆管支架而无梗阻性胆汁淤 积、肝功能试验结果小于2倍正常上限。 AASLD建议对所有疑似PSC的患者，检测 血清IgG4水平以除外IgG4相关性硬化性胆管炎。 IgG4升高（＞135 mg/dl）具有诊断特异性。然 而，近期的一项队列性研究表明[8]，127例PSC患 者血清IgG4升高（＞140 mg/dl）的比例为9%。此 外有报道显示[9]，PSC患者肝组织IgG4免疫染色阳 性率为23%。因此，如何鉴别Ig4相关性胆管炎与 PSC仍需进一步研究。 1.2.2　小胆管PSC　小胆管PSC是PSC的一种变异 形式，其特征为：具有典型的胆汁淤积和PSC组织 学改变，但胆管造影正常。具有PSC临床和生化特 点但胆管造影正常的患者，AASLD和EASL均推荐 肝活检除外小胆管PSC。曾有报道认为小胆管PSC 诊断需包括合并炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），但其他研究认为仅有部分小胆 管PSC合并IBD，因此两个协会的指南均认为合并 IBD并非诊断所必需。但是EASL强调如果不包括 IBD存在误诊其他胆管疾病为小胆管PSC的可能， 比如ABCB4缺乏与小胆管PSC有相似的组织学表 现，容易误诊。因此，EASL提出未来小胆管PSC 的诊断：如果合并IBD、MRC阴性即可，如果不 合并IBD需要ERCP正常、ABCB4变异阴性。 小胆管PSC的诊断标准仍需进一步探讨。 1.2.3　PSC-自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征 PSC-AIH重叠综合征的特点为：胆管造影表现 为PSC的患者中具有AIH的临床、生化以及组织学 特点。其诊断需行肝穿刺活检。不同文献中报道 PSC-AIH的发生率波动于1.4%～25%。PSC患者如 果转氨酶异常地升高，尤其是抗核抗体和（或） 抗平滑肌抗体阳性，伴有或不伴有IgG升高，需行 肝活检明确是否存在PSC-AIH重叠综合征。 2　关于治疗 目前尚无治疗PSC的有效药物。治疗的主要 目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺 乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是 终末期PSC惟一有效的治疗手段。 2.1　药物治疗 2.1.1　熊去氧胆酸（UDCA）　目前最大样本 量的3个随机安慰剂对照研究，分别使用UDCA 13～15 mg/（kg•d）[10]、17～23 mg/（kg•d）[11]和 28～30 mg/（kg•d）[12]，结果表明UDCA可以改善 PSC的生化指标，但对于死亡率及肝移植率无改 善。此外，最近的荟萃分析[13]同样表明UDCA对 于PSC的死亡率及肝移植率无改善。 值得注意的是，L i n d o r [ 1 2 ]等关于大剂量 UDCA[28～30 mg/（kg•d）]治疗PSC的多中心、 随机、双盲、对照研究表明，UDCA组发生主要终 点事件的风险是安慰剂组的2.3倍（P＜0.01），其 中发生死亡、肝移植、或达到列入肝移植名单最 低标准者是安慰剂组的2.1倍（P=0.038）；UDCA 5 ● 专题笔谈 ● F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight F.Liu Highlight 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期 组的严重不良事件多于安慰剂组（63%∶37%， P＜0.01）。该文作者认为：结肠内的细菌作用于 未被吸收的UDCA，从而产生导致肝毒性的胆汁 酸，如石胆酸（LCA）。为验证这一观点，近期 Sinakos[14]等检测了56例PSC患者基线和治疗后的 血清中胆汁酸成分，结果发现UDCA组治疗后的 UDCA、总胆汁酸、LCA显著升高。 对于UDCA是否适用于PSC患者，AASLD的 推荐意见为：成年PSC患者，不推荐使用UDCA作 为药物治疗（1A）；EASL的建议为：由于数据 有限，目前无法对UDCA用于PSC给予具体推荐意 见。 2.1.2　免疫抑制剂及其他药物　目前的研究尚未 证实糖皮质激素、其他免疫抑制剂及其他药物对 PSC治疗有效[2]。因此，AASLD及EASL均不推荐 糖皮质激素和其他免疫抑制剂用于PSC患者，除非 合并有重叠综合征。 2.2　内镜治疗　“显著狭窄”定义为：胆总管狭 窄至直径≤1.5 mm或肝胆管狭窄至直径≤1.0 mm。 45%～58%的PSC患者在随访中出现显著狭窄[15-17]。 当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、 右上腹痛或生化指标恶化时，需考虑行内镜治 疗。内镜治疗的常用的方法有括约肌切开、导管 或球囊扩张、支架置入等。EASL和AASLD均推 荐首选胆管扩张治疗，但是目前缺乏临床随机对 照研究评估内镜治疗的疗效，因此，最佳的治疗 策略尚存在争议。EASL建议有主要胆管狭窄伴有 明显胆汁淤积者，需行胆管扩张治疗；只有对于 经扩张治疗和胆汁引流效果欠佳的患者才考虑行 胆管支架置入术。AASLD建议对胆管显著狭窄的 PSC患者，建议以内镜扩张为初始治疗，可同时放 置或不放置支架。需要强调的是良性的胆管狭窄 与早期胆管癌很难鉴别，因此在内镜治疗显著狭 窄之前应进行细胞学刷检和（或）内镜活检，以 除外同时合并恶性肿瘤。 2.3　手术治疗　经内镜和（或）经皮治疗效果 不佳的显著狭窄患者，如果无肝硬化，建议行手 术治疗。外科手术常见的术式包括：胆道旁路术 （胆肠吻合术）、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠 Roux-Y吻合术。尽管单纯的胆道旁路术仍在使 用，但肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合 术是更好的术式。近期的研究表明[18]，对尚未进 展至肝硬化的PSC行肝外胆管切除联合肝管空肠 Roux-Y吻合术，5年和10年的生存率分别为83%和 60%。 2.4　肝移植　由于缺乏有效的药物，肝移植是终 末期PSC惟一有效的治疗手段。PSC肝移植的适应 证与其他肝病相似，主要为门脉高压并发症、慢 性肝衰竭、生活质量减低。但是有些PSC特异性 的指征，包括难治性细菌性胆管炎、皮肤瘙痒、 早期胆管癌。PSC患者肝移植后5年生存率可达 85%[19]，但有20%～25%的患者在术后5～10年复 发[19-21]。对于肝移植术后患者，建议在诊断PSC复 发前，首先除外其他导致胆管狭窄的原因。 尽管PSC的研究取得了很多重要的进展，但是 仍有一些问题尚未解决，包括：PSC的发病机制、 如何在影像学出现胆管狭窄前早期诊断PSC、对 胆管显著狭窄的患者是否应定期行内镜下球囊扩 张、如何早期诊断胆管癌等，需要科研人员及医 务工作者进一步研究探索。 参考文献 [1] Lee YM, Kaplan MM, Practice Guideline Committee of the ACG, et al. 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