2007-阿德福韦酯治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎~

中国实用内科杂志2007年3月第27卷第6期 ·455， 阿德福韦醋治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的 疗效预测因素研究 李 俊la，赵 鸿”，斯崇文la，张跃新，，陈新月’，王 磊4，唐小平，，雷春亮，，李雪迎16 (.3Z*919 9,110052194(2007)06.-0455 -.03弃汤娜补礴戴协确*,,ii }A 【摘 要】 目的 探讨KA 韦Ao }4}'j HBeAg( + )慢性乙型肝灸的疗效预测指标，为个体化治疗提供依据。方 法 于2004年10月至2005年12月在北京大学第一医院等5所医院进行该研究，选取连续应用阿德福韦醋治疗 48周的HBeAg(+)慢,K L型肝炎患者共140 *1，采F11 Logistic [7归分析阿德4韦0治疗48周的疗效预m指标。 结果 基线血清丙氨酸转氨酶(ALT),HBV DNA水平和24周时HBV DNA阴转为48周HBV DNA阴转的预测指 标;研究中基线ALT--134.5 Li/L,1LBV DNA-6.57馆拷贝/mL和24周HBV DNA阴转者治疗至48周时的HBti DNA阴转率(93. 3%n ) ,11BeAg阴转率(60% ),HBeAg,血清转换率(40%)均较高。治疗24周时HBV DNA未阴转 者继续治疗至48周时仍有47.8%的患者发生HBV DNA 01转'S'6%伪患者发生HBeAg血清转换。结论 慢性 乙型肝炎患者应用阿德福韦酚治疗前HBV DNA低水平、ALT高水平且24周时HBV DNA阴转是48周疗效较好 的预浏指标;治疗24周时HBV DNA未阴转者不应放弃治疗 【关健词1 肝炎，乙型，慢性;阿德福韦N;HBV DNA Predictors of response in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B with adefovir dipivoxil treatment. U Jun.，ZHAC7 Hong, .SI Chong-wen, et al.’Department of Infection Disease, Peking llrtiuersity First Hospital, Beijing 100034, China Abstract Objective To investigate the effective predictors of response in HBeAg-positive patients treated with adefovir dipivoxil(ADV)and to provide evidence for individualised treatment. Methods Patients administered with ADV for 48 weeks in a randomized, placebo-controlled, multicenter trial were studied. Statistical analyses，such as Backward stepwise logistic regression and 2 x 2 method*。used for predictors analysis at week 48. Results The baseline serum A13' lev- els,HBV DNA levels, and undetectable serum HBV DNA by PCR at week 24 were predictors for HBV DNA negativity at week 48. The median of serum ALT levels and HBV DNA levels prior to treatment。，134.5 li/L and 6.57 Ig copies/ mL,respectively, Patients with baseline ALT levels higher than the median, HBV DNA levels lower than the median, and serum HBV DNA undectectable by PCf3 at week 24 had greater rate of HBV DNA negativity('33.3%)，11 SeAg loss (60%)and HBeAg seroconversion(40%)at week 48 than the others. 47.8% of patients whose HBV DNA levels were positive at week 24 also achieved HBV DNA negativity at week 48, and 8. 6% achieved HBeAg seroconversion_ Conclu- lion Better response at week 48 has significantly higher serum ALT levels and lower HBV DNA levels prior to treatment and HBV DNA negativity at week 24 compared with non-response. Patients whose HBV DNA levels。 still Positive at week 24 should continue therapy Keywords Hepatitis B, chronic ; Adefovir dipivoxil ; HBV DNA 慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共卫 生问题。阿德福韦醋( ADV )是日前已批准的有效抗HBV 作者单位;1北京大学第一医院,a感染疾病科，b医学统计 室，北京1 Ot1Q34 ; 2_新Jim医科火学附属第一i院感染疾病科.新疆 乌鲁木齐830054;3.北京佑安EK院，北京100054;4.济南市传染病 院，山东济南25002[济，广州市第八碳院，广东广州510060 通讯作者:赵鸿，E-mail : minmin2001 @ gmaiL cum 药物之一川，但须长期治疗。为保证治疗效果并尽量减轻 患者的K药负担，急需有效的疗效预测指标。本文就阿德 福韦f1r, (ADV)治疗HBeAg十)慢性乙V)肝炎疗效和安全 性研究，对有效的疗效顶测指标作初步探讨。 I 资料与方法 I. I病例选择 由北京大学第一IN院、新疆医科大学附属 第一ff院、北京佑安医院、济南市传染病院、广州市第八队 ·456· CHINESE JOURNAL OF PRACTICAL INTERNAL MEDICINE Mar 2007 Vol. 27 No. 6 院参加本项研究。临床研究根据我国颁布的药物临床试验 质量管理(GCP)，研究经北京大学第一医院伦理 委员会讨论通过后执行。 入选:18一65岁;HBeAg+)慢性乙型肝炎受试 者(符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联 合制订的“慢性乙型肝炎防治指南”诊断标准川);血管丙 氨酸转氨酶(ALT)在1.5倍至10倍正常值上限之间;血清 HBV DNA -- 1护拷贝/mL;自愿签署知情同意书。 排除标准:3个月内用过胸腺素。，、胸腺五肤、苦参素、 干扰素、核昔类似物者;血清抗HAV-IgM、抗HCV、抗HDV, 抗HEV、抗EBV-IgM及抗CMV- IgM、抗HIV阳性;合并肝 硬化、肝癌、重度脂肪肝、自身免疫性肝炎;肝脏失代偿;血 清肌醉超过正常值上限;血红蛋白<100岁L，白细胞计 数<3. 5 x 109/L，血小板<70 x 109/L;伴有其他严重疾病 (如恶性肿瘤，严重心、肺疾病，糖尿病)或酗酒等。 1.2 治疗方法 应用ADV 10 mg/d(孚玮，广东京豪医药 科技开发有限公司生产并免费提供)治疗48周。 1.3 检测方法，在北京大学第一医院病毒室进行HBV病 毒学、血清学检测;HBeAg、抗HBe用微粒子发光法检测; HBV DNA用ABI荧光定量PCR仪检测(检测试剂由中山 医科大学达安基因诊断中心提供，HBV DNA检测以HBV DNA < 103拷贝/mL为阴性)。 1.4 统计学方法 采用SAS 8. 0统计软件进行分析。正 态分布计量资料以均数士标准差表示，组间比较采用t检 验;非正态分布计量资料以中位数(最小值一最大值)表 示，组间比较采用秩和检验。率的比较进行x2X检验。分别 计算12周HBV DNA阴转、24周HBV DNA阴转和24周 HBeAg阴转对48周抗病毒治疗应答(HBV DNA阴转、 HBeAg阴转、HBeAg血清转换、ALT复常和综合应答)阳性 预报值、阴性预报值、敏感度、特异度。用Logistic回归分析 影响48周疗效的预测因素。P <0. 05为差异有显著性意 义。 2 结果 2.1 基线特征 共140例患者进人研究，其中男112例， 女28例;平均年龄(30.73士8.55)岁;感染病程中位数 70.6(6一262)个月;乙肝家族史51例(36.4%);曾接受核 昔类似物治疗者44例(31.4%);曾接受干扰素治疗者44 例;基线ALT中位数134.5 (60一403) U/L;基线HBV DNA 为(6.44土0. 95) 1g拷贝/mL，中位数6.57 (5.00一8. 83 ) 1g 拷贝/mL o 2.2 基线ALT,HBV DNA水平对48周疗效的影响 12 周、24周、48周HBV DNA阴转和48周HBeAg阴转者较相 应时间点未阴转者的基线ALT水平高、基线HBV DNA水 平低，差异有显著性意义。48周HBeAg血清转换者较无血 清转换者的基线ALT水平高，差异有显著性意义;基线 HBV DNA水平低，但差异无显著性意义(P = 0. 052) 0 48 周完全应答者(HBV DNA阴转，HBeAg血清转换，ALT复 常)较部分或无应答者基线ALT水平高，差异有显著性意 义;基线HBV DNA水平较低，但差异无显著性意义(见表 1)。 2.3 Logistic回归分析结果 将基线ALT、基线HBV DNA 水平、性别、年龄、乙肝家族史、既往干扰素或核昔类似物抗 病毒治疗与否、24周(或12周)HBV DNA阴转和24周(或 12周)HBeAg阴转作为预报变量，预测影响48周疗效的相 关因素。结果显示，基线ALT、基线HBV DNA,24周(或12 周)HBV DNA阴转是预测48周HBV DNA阴转的相关因 素，且24周HBV DNA阴转的预报价值大于12周(优势比 分别为28.22和9.21) 0 24周HBV DNA阴转者治疗至48周时的HBV DNA阴 转率、HBV DNA较基线下降量、HBeAg阴转率、HBeAg血 清转换率、ALT复常率和综合应答率均明显优于24周未阴 转者(见表2)。24周HBV DNA阴转对48周HBV DNA阴 转的阳性预报值为97.0%，阴性预报值为52.2% o 表1 各时间点应答与基线特征的关系 基线ALT(U/L) 基线HBV DNA(lg拷贝/mL) 应答者 无应答者 应答者 HBV DNA阴转 12周 0.001 0.(刃1 24周 <0. 01 0. 001 48周 216.22士90.77 (n二23) 206.54士90.68 (n=35) 182.93土85.52 (n二76) 200.38 171.36 (n二26) 184.20士59. 19 (n=20) 203.08 151.98 (n二13) 巧 1.85土83.69 (n=117) 147.71 t 82. 21 (n二105) 134.65士82.51 (n=60) 152.47 188.45 (n=110) 157.74士90.88 (n二116) 巧7. 25 t 89. 23 (n二123) 0.001 无应答者 6. 56 t 0. 93 (n二117) 6.59士0.94 (n=105) 6. 93 10.86 (n=60) 6.55士0.95 (n=110) 6.53士0.96 (n=116) 6.47士0.97 (n二123) <0. 01 48周HBeAg阴转 0.011 5.84土0.83 (n=23) 6. 00 10. 88 (n二35) 6.09士0.86 (n二76) 6. 09 10.877 (n=26) 6. 08 10.85 (n二20) 6.41士0.83 (n=13) 0.026 48周HBeAg血清转换 0.021 0.052 48周完全应答，) 0.012 0.853 注:1)完全应答的定义为HBV DNA阴转、HBeAg血清转换和ALT复常 中国实用内科杂志2007年3月第27卷第6期 。457· 表2 24周HBV DNA阴转者与未阴转者48周疗效比较 HBV DNA阴转 HBV DNA较基线 HBeAg阴转 〔例(%)] 下降量(1g拷贝/mL) 〔例(%)〕 HBeAg血清转换 〔例(%)〕 ALT复常 「例(%)I 完全应答 〔例(%)] 24周HBV DNA 阴转者(。二35) 32(97.0) 4.36土1.05 16(48.5) 11(33.3) 27(81.8) 7(21.2) 抖周HBV DNA 未阴转者(n=105) 44(47.8) 3. 69 t 1. 29 10(9.7) 9(8.7) 65(63.1) 6(5.8) <0. 01 0.006 <0. 01 0.001 0.046 0.023 12周HBV DNA阴转者治疗至48周时的HBV DNA阴 转率明显高于未阴转者(尸<0.05);但其他疗效指标差异 无显著性意义(P>0.05)。 2.4 基线ALT)中位数(134.5 U/L),HBV DNA--中位数 (6.57 Ig拷贝/mL )和24周HBV DNA阴转的48周应答 将本研究中基线ALT--134.5 U/L (中位数)、HBV DNA 6. 57 Ig拷贝/mL(中位数)和24周HBV DNA阴转者(n= 15)与基线ALT < 134..5 U/L或HBV DNA >6.57 Ig拷贝/ mL或24周HBV DNA未阴转者(n=121)相比，治疗至48 周时的HBV DNA阴转率(93.3%对51.2%,P二0.002), HBeAg阴转率(60%对14%,P <0. 01),HBe绳血清转换率 (40.0%对11. 6%,P二0.011)均明显高于后者。 以往的研究认为，阿德福韦醋的疗效随着治疗时间的 延长而得以进一步的提高。我们的研究也提示，治疗24周 时HBV DNA阴转不能作为48周疗效的独立预测因素，未 阴转者需继续治疗，48周时仍有47.8%的HBV DNA阴转 率、8.7%的HBeAg血清转换率。 我们的结果提示，应用阿德福韦醋的疗效预测因素为 基线HBV DNA低水平、ALT高水平和治疗24周时HBV DNA阴转，治疗24周时HBV DNA未阴转的患者仍需继续 治疗。本研究尚未全部结束，尚需进一步研究治疗%周的 疗效预测指标。 参考文献 3 讨论 慢性丙型肝炎治疗中，早期病毒学应答是持续病毒学 应答的良好预测指标。聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治 疗12周时，HCV RNA载量较基线下降量大于2 Ig拷贝/ mL，继续治疗的持续病毒学应答为67%一80%a [31。在慢性 乙型肝炎治疗中关于核昔类似物的疗效预测指标也一直是 研究的热点问题。 我们的研究结果提示，慢性乙型肝炎患者应用阿德福 韦酷治疗前HBV DNA低水平、ALT高水平和治疗24周时 HBV DNA阴转是48周疗效的预测指标。 有研究提示，治疗前ALT水平是预测拉米夫定治疗后 是否出现HBeAg血清转换的最强预测因素川。本研究作 多因素分析提示，阿德福韦治疗48周HBeAg血清转换的 相关因素为24周HBeAg阴转，而基线ALT并非相关因素。 〔1〕Marcellin P,Chang TT,Lim SG, et al. Long term efficacy and safe- ty of adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg+chronic hepatitis B pa- tients-increasing serologic, virclogic and biochemical response over time[ J ] . Hepatology, 2004 ,40(4 , suppl) :655一670. [2〕中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合制订“慢性乙型肝 炎防治指南”[J].中华传染病杂志，2005,23(6):421一431 [3 ] Gary LD, Jone BW, Jong GM, et al. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C [ J ] . Hepatology 2003,38:645一652 [4] Chien RN, Liaw YF, Atkins M, et al. Pretherapy alanine amin- otransferase level as a determinant for hepatitis Be antigen serocon- version during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B [ J ] . Hepatology,1999 ,30:770一774 20136 -11 - 05 tIM 20滚1)一251 M ((中国实用内科杂志》2007年第2期国家级继续医学教育试题答案 ? ? ? ? l B 同步直流电复律 3 C 心律失常 S B 冠心病 西地兰 经皮腔内冠状动脉成形术