变应性鼻炎研究进展（三）：鼻用皮质类固醇的药理作用

中 国 耳 鼻 咽 喉 头 蜀 外 科 应性鼻炎研究进展 (三)：鼻用皮质类固醇的药理作用 张 罗 ，周兵 ，韩德 民 ，顾之燕。 (1北京市耳鼻咽喉科研究所 ，北京 1 00005；2首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，北京 1 00730；3 中华医学会，北京 100710) 【摘 要】 目的 从药理学作 用机制的 角度介绍鼻用皮质类固 醇的应用现状 。方法 从全 身生物利 用度 、肝脏首过代谢 、脂 溶性和效价强度等方面，介绍鼻用皮质类固醇的药物效应动力 学参数，再从 分子药理学角度 ，综述皮质类固醇的作用机制 ，在 探讨药物安全性的 同时 ，提出临床治疗应注意的要 点。结 果 鼻用皮质类固醇的全身生物利用度是决定其安全性的关键指标 ， 它取决于经过肝脏首过代谢后 ．仍具备药理活性的残余药物量 和经鼻腔粘膜吸收而进入血液循环的药量。对药物全身生物利 用度起首要作用的是药物的肝脏首过灭活率 ，在肝脏首过灭活 率相差不大的情 况下 ，药物经鼻腔吸收量就显得尤为重要 。皮 变应性鼻炎是体外环境因素作用于机体导致异常免疫反 应，造成Th 和Th。免疫反应失衡而引发的，以鼻腔粘膜Th 免 疫反应为主的变应性炎症反应。选择适当的临床治疗方式 ，努 力恢复Th 免疫反应和 Th。免疫反应的平衡状态，是变应性鼻 炎治疗的核心目的【'·21。在目前的临床一线治疗药物中，皮质 类固醇 (cortfcosteroids)对以变应性鼻炎和哮喘为代表的变 应性疾病的治疗至关重要 。作者在三篇系列文章中，分别 从发病机制、药物治疗和鼻用皮质类固醇的药理作用机制三个 方面，介绍变应性鼻炎的研究进展，本文为第三部分。 探索局部应用皮质类固醇以降低其全身性副作用的研究始 于上世纪中叶。1973年 ，丹麦鼻变态反应学者Niels Mygind首 次报 告鼻腔应用二丙酸倍氯米松 (bec Jom etha sone dipropionate，BDP)治疗变应性鼻炎的临床结果 】。理想的 鼻用皮质类固醇 (intranasal co costeroIds)药物应具备 如下条件：①受体亲和力 (recepto『_binding affinity)高， 效价强度 (potencY)高：②药物在呼吸道糖皮质激素受体 分布区域分布合理，驻留时间长；③肝脏首过代谢 (hepatic first—pass metabolism)灭活率高，全身清除快 ；④治疗剂 量下的全身生物利用度低 (systemic bioaVaiIa ity)；⑤半衰 期短；⑥在口咽部和全身组织中的分布少、驻留时间短：⑦代 谢产物无活性等。目前临床常用的第二代鼻用皮质类固醇 ，包 括：BDP、曲安奈德 (Triamcinolone acetonide，TAA)、氟 尼缩松 (flunis0Iide，FLU)、布地奈德 (bUdesonide， 第一作者简介及通讯 张罗 ．男 ．北京人 ．医学博_[，副主任 医师 主要从事鼻科临床和相关基础研究。 Em ail luozhang t rhos com 质类 固醇通过调节基因的转录 ，增加抗炎基 因的转录和减少炎 性基 因的转录而发挥抗 炎作 用。结 论 由于药物的安全性研究 结果受多种因素影响，简单地以某篇文献的结论评价药物的安 全性是不恰 当的。推荐剂量下的鼻用皮质类固醇对 HPA轴功 能无明显tl0制作用 ，对儿童生长可 能产生一过性的抑制作用。 f关 键 词 】 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 (A d r e n a f C O r t X Ho rmones)：鼻炎 ，变应性 ，常年性 (Rhinitis，A e¨ rgic Pe re nnjaI)；药 物疗 法 (D r u g T he ra P y) 药 理学 (Pha rmacoIOgY) BUD)、丙酸氟替卡松 (fluticasoDe propionate，FP)和 糠酸莫米松 (mometasone furoate，MF)等 ，均不能同时 满足上述要求16~81。 药物效应动力学 (pha rmacodynamics)参数包括： 药物的生物利用度、药物的清除率 (clearance)和半衰期 (half — life)等。根据其药理作用的范围，皮质类固醇大致可分为三类 ：①以全身性作用为主的皮质类固醇：如可的松 (cortisone)、 氢化可的松 (hydrocortisone)、泼尼松 (prednisone)、地塞 米松 (dexamethasone)和倍他米松 (betamethasone)等； ②有部分全身性作用的皮质类固醇：BDP、FP、BUD和FLU等 ③基本无全身性作用的皮质类固醇 ：M F和新戊酸替索考酮 (tixocortol pivalate)等i 。 1．1生物利用度 (bioavaiIab y)。指应用药物后到达全身血 液循环中的药量。局部皮质类固醇产生全身性作用的根本原因 在于：保持一定效价强度的药物进入全身血液循环，对其他器 官的生理功能产生影响，其评价指标是药物的全身生物利用度 (systemic bioavailability)，即局部应用的药物经各种途径进入 全身血液循环所占的百分比。采用定量压力喷射装置的鼻用药 物进入鼻腔后，约30％药物滞留在鼻腔粘膜而发挥药理学作用， 并经鼻腔静脉系统吸收主要进入颈内和颈外静脉，从而进入 上腔静脉。其余约70％的药物在鼻腔粘液纤毛传输系统的作 用下，被运送至鼻咽部 ，吞咽进入胃肠道 (图 1)，然后被吸 收入门静脉和肠系膜上静脉，经肝脏首过代 而灭活，残余 药物进入下腔静脉。吸入药物的全身生物利用度和鼻用剂型 略有差别，约 2O％的药物进入肺部，其余8O％沉积在口咽 部，进而吞咽进入胃肠道。上、下腔静脉分别汇集来自鼻腔和 CHINESE ARCHIVES oF Y—HEAD AND NECK SURGERY 67 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 下划线 2004年 2月 第 11卷 第1期 c ● 一 c 一 鼻帷 睦 图 1 垦 罔皮 质 类 固醇 药 物代 谢 过 槲 蠢 意 图 。 舆 用药 物 进 入鼻 腔 后 ．约 3 0％ 药物滞 留在 鼻腔粘胰『 、发挥药理学作 用 ，其余约 7 0％ 的药物在鼻 腔粘液纤 毛传输 系统的作用 ]、 被运送至 部 ．吞咽进 人胃肠道。 肝脏的药物 ，经右心房 、右心室 ，人肺循环而回左心房 ， 继经左心室进人体循环而全身分布 。由此可见 ，决定药物 全身生物利用度的因素有两个 ：一是经过肝脏首过代谢后， 仍具备药理活性的残余药物 ；二是经鼻腔粘膜吸收而进入血 液循环而避开了肝脏代谢的药物。因此 ，药物经肝脏首过 灭活率对药物全身性副作用的意义重大 。 1．2 肝脏首过代谢。进入肝脏的皮质类固醇 ，其 C4和 C5间 的双键被分解，C3上的酮基被降解为羟基，再经过一系列生 化反应，最终经肾脏从尿液中排出体外。目前临床应用的鼻 用皮质类固醇的肝脏首过代谢灭活率存在一定差异 (表 1)， 理论上，肝脏首过代谢灭活率越高的药物 ，其全身生物利用 度应越低 ，药物发生全身性副作用的可能性也越小。但事实 上，肝脏首过代谢灭活率并不是决定全身生物利用度的唯一 因素，从局部 (鼻腔和肺部)吸收的药物 由于避开了肝脏代 谢 ，同样具备药理活性 ，其对于全身生物利用度的重要性甚 至超过了从胃肠道吸收的药物。决定药物局部吸收程度的重 要因素之一是药物的脂溶性 (1ipophilicity) 。 1．3 脂溶性。对药物全身生物利用度起首要作用的是药物的 肝脏首过灭活率，在肝脏首过灭活率相差不大的情况下 ，药 物经鼻腔吸收量就显得尤为重要。总体而言，脂溶性高的药 物 ，更容易被局部粘膜吸收 ，从而更长时间地在局部滞留，并 进入靶细胞与糖皮质激素受体 (glucOCO rticOid recepto r， G R)结合发挥其药理学作用 · 。病理状态对药物局部吸 收的影响尚不清楚 ，目前没有直接证据表明肿胀粘膜对药物 的吸收率降低 。 鼻腔粘膜表面粘液纤毛清除系统显著影响药物的鼻腔吸 收量 ，高脂溶性和低脂溶性药物均不易被吸收。脂溶性高而 水溶性较低的药物 (如：FP和 MF)，其局部溶解 ／吸收率相 对较低 ，鼻粘膜上皮细胞表面的纤毛运动快速将药物推向咽 后壁 ，使患者通常在喷药后 30秒钟内尝到药物的特殊滋味， 然后通过吞咽运动进入胃肠道。吸人皮质类固醇与鼻用剂型 不同，由于肺部粘液纤毛传输系统的运输功能较鼻腔弱 ，脂 溶性高的药物在肺部滞留时间较长，可缓慢地发挥其药理学 作用。脂溶性低而水溶性较高的药物 (如：BUD)，其局部溶 解 ／吸收率相对较高，药物容易在粘液纤毛传输系统的浆液 层中溶解 ，在较易被鼻粘膜吸收的同时，也容易被吞咽进入 胃肠道。因此，鼻用药物的大部分被吞咽进入胃肠道 ，当药物 肝脏首过代谢率较低时更容易产生全身性副作用。但药物 自 身的作用特点也可能弥补其在脂溶性方面的相对不足 ，例如： BUD的脂溶性较低 ，但它可在细胞内与脂肪酸共轭连接而暂 时处于失活状态，随着共轭BUD被细胞内的脂酶代谢而缓慢 释放出活化 BUD，从而延长了药物作用时间。最佳药物脂溶 性可提高药物与受体的亲和力、增加药物的肝脏首过灭活率， 并延长药物在局部组织中作用的时间，目前，尚不清楚药物 的最佳脂溶性指标 · m】。 药物脂溶性的水平还影响药物的分布容积 (volume of distribution)，后者指达到相同的血浓度所需要的 (组织)液 体量 ，反映药物在组织中的摄取量。脂溶性越高的药物 ，药物 分布容积越大，表明药物或者与血浆蛋白相结合 ，或者分布 表 1 主要局部应用皮质类固醇药理学指标 I · 指 标 药 物 口服后的全身生物利用度 (％) 鼻腔应用后的全身生物利用度(％1 鼻用与静注全身生物利用度的比值 (％) 肝脏首过代谢灭活率 (％) 脂溶性 药物分布容积 (升 ／公斤) 半衰期 (小时) (血浆)清除率 (升 ／分钟) 与 GR的亲和力 效价强度 (Mackenzie血管收缩法) 效价强度 (抑制 Ig E介导的嗜碱性粒细胞释放组胺的作用) 效价强度 (抑制 lL_5介导的嗜酸性粒细胞的活性) 效价强度 (抑制细胞因子释放) FP=MF(<1】BUD(90)>TAA(80—90)>BDP(60～7O1 MF>FP>BDP>BUD>TAA>FLU FP(318)>BUD(2．71>TAA(1．9)>FLU(1．81 FP(7．81>MF(5．81>BUD(2．3)>FLU(1．61>TAA(1．51 BUD(1．31>FP(1．1 1>TAA (0．96)=FLU (0．96) MF>FP>BUD>TA>地塞米松 FP>M F>BUD>BDP>TAA FP>M F>BUD>BDP = TAA FP>MF>BUD>BDP= TAA FP=M F>BUD 、 、 、 锄 ■． 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 下划线 中 国 耳 鼻 啊 ■ 头 曩 外 科 于外周组织中。因此 ，单纯检测药物血浆中的浓度并不能反 应药物在体内的真实含量，就象一块湿海绵 (组织)与一滴水 (血浆)的关系 ，脂溶性高的药物主要分布于组织中而不是溶 解在血浆中 ⋯。 1．4 效价强度 (POtenCY)。体外评价局部应用皮质类固 醇效价强度常用麦肯齐 (Mackenzie)血管收缩法 ，通过 观察药物在体外的血管收缩作用而间接反应药物的效价强 度 ，但并不能反应药物的抗炎效果。目前评价药物效价强 度的最佳指标是药物与受体的亲和力(affinity)，因为它直接 决定了受体介导的相关基因表达的调控，如果将地塞米松的 受体亲和力定为 1OO，则 MF、FP和 BUD的受体亲和力分别 为 1 235、81 3和 258⋯1。其它体外评价药物效价强度的指标 包括：药物对 1．qE诱导的嗜碱性粒细胞释放组胺的抑制作用， 以及药物对 lL一5诱导的嗜酸性粒细胞活性的抑制作用，抑制 细胞因子释放的作用等。值得注意的是 ，药物体外试验结果 并不能完全代表药物在体内的作用状况 ⋯。 目前，能够在鼻腔局部代谢灭活而不产生全身性副作用 的 “软激素”正在研发中，如 Butixoco rt 21一p ropionate 和Tipredane，但由于其在局部的代谢速度过·陕而无法产生足 够的效价强度i12]。Ciclesonide治疗轻中度哮喘疗效满意__ ， 同时，在血浆中代谢的皮质类固醇也正在研制当中I 】。 皮质类固醇分子是脂溶性的，可穿过靶细胞膜进入细胞 浆，与其中的 GR结合，在分子水平发挥药理作用。 2．1 糖皮质类固醇受体的结构。非活化的 GR与分子量约为 300kDa的蛋白复合体相结合，后者主要由三部分构成：2个 分子量为 90kDa的热休克蛋白 (90 kDa heaf shock protein，HSP90)和 1个分子量为59 kDa的 immunop⋯in 蛋 白 ，还 包 括其 它一 些抑 制性 蛋 白。H S P 9 0起 陪伴 (chaperone)分子作用，阻止没有与皮质类固醇分子结合的 GR向细胞核内移动。而当皮质类固醇分子与 GR结合后 ， 一 ● 细胞膜 ‘， J 皮质类同醇分r 』^细胞闳f ●I一 _一 1 ■r-1-_—一 -’ -n ■r—r 一 一 一 彩，二彩l ‘ ’4 JJuUL■L‘^JJJ J JJL‘’ |jI‘ ‘^ 4 ‘J o ‘J 一 一 ⋯ 。 _’ ～ ． f i 一 一 NV KB ～ 图 2 皮质类固醇分子药理机制示意图 。皮 质类固醇 一受 休复合物进 八细胞核 后 ，主 要通过三种方式 ，发挥其 分子 药理学作用 ：①与糖皮质类固醇 反应元件 (G R E)结合 ， 直接或间接调节 因转录影 响基 因转录 ：⑦ 与N F—K B和 A P．1等转录因子结合 影 基因4 录 ：③ 降低 m R N A 的 稳定性 ，抑制 蛋自合成。 HSP90等陪伴蛋白即与皮质类固醇 一受体复合物分离，暴露 GR上的2个核定位信号，使皮质类固醇 一受体复合体·陕速移 人细胞核而与 DNA结合_3 ， 41(图 2)。 2．2 皮质类固醇的分子药理机制 (图2)。皮质类固醇 一受 体复合物进入细胞核后，主要通过三种方式，发挥其分子药理 学作用：①与糖皮质类固醇反应元件 (glucCOO rticOid re— sponse elements，GRE)结合 ，直接或间接调节影响基因 转录：每个靶细胞 DNA约有 1O万个基因，其中由皮质类固醇 直接调节的基因约有 1O～1OO个 ，间接调控的基因更多。当 GR通过与皮质类固醇分子结合而被活化后 ，GR相互结合形成 同源二聚体 ，皮质类固醇 一受体复合物进入细胞核，与DNA非 特异性地结合，然后不断移动并识别靶基因，直到找到目标基 因启动子内5’端上游的特定序列，即糖皮质类固醇反应元件 并与之相结合，随即通过改变靶基因转录的速度，诱导或抑制 靶基因的表达_3]。采用这一调节途径的基 因包括 ：核 因子 kappa—B(nuclear factor kappa—B，NF—K B)的抑制剂 I—K B基因、诱导性重金属结合蛋白me．fallothionein II a 的基因、具备抗炎作用的细胞 因子 l L一1 O等[4 ；②与转录因 子 (transcription factors)结合，影响基因转录：许多参与 炎性反应的基因上游的启动子序列中不含GRE，皮质类固醇对 其基因转录的调节不是通过第一种方式实现，而是通过直接与 影响基因转录的蛋白 一转录因子的相互作用而实现的【l 。皮 质类固醇 一受体复合物与 NF—K B和活化蛋白 1(activator protein一1，AP一1)等转录因子通过亮氨酸拉链 (1eucine zipper)结合。AP一1是肿瘤蛋白Fos和Jun组织的杂二聚体 ， 它与 DNA上的特殊位点结合 ，可调节胶原酶基因的转录 ，肿 瘤坏死因子a (tumour necrosis factor—a，TNF—a)和 佛波酯可活化AP一1，从而诱导这一反应，而 GR与 AP一1结 合，使 GR和AP一1都不能与 DNA结合 ，从而抑制上述反应。 由于 AP一1和 NF—K B等转录因子在炎性反应和免疫反应相 关基因的表达过程中起重要的调节作用 ，例如：人呼吸道上皮 细胞中的 ICAM 一1、环氧化酶 I (cycIooxygenase I)和 诱导性 一氧化氮合成酶 II(i nd U Ced nit ri c o xide synthetase，iNOS II)等均依靠 NF—K B或 AP一1激活， 当NF—K B和 AP一1的转录活性被皮质类固醇 一受体复合物 下调后，上述炎症前期细胞因子的产量也将下降，从而抑制了 炎症反应相关基因的表达I。， ：③降低 mRNA的稳定性，抑 制蛋白合成 ：GR可增加某些特殊核糖核酸酶的转录，这些 核糖核酸酶可分解3’端非

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区富含腺苷 ／尿嘧啶的mRNA 序列，从而降低该 mRNA的稳定性 ，进而抑制蛋白合成。GR 通过这一 途径 ，抑制粒细 胞 一 巨噬细胞 集落刺激因子 fg ranulocyte-mac rophage Colony‘stim ulating facto r， G M -C S F)和诱导型环加氧酶 (ind uC ibIe cYC IO ‘ oxygenase， COX一2)的合成 。 皮质类固醇通过调节基因的转录，增加抗炎基因的转录 和减少炎性基因的转录而发挥抗炎作用。前者包括：脂肪肾 上腺糖皮质激素 1(1ipocortin一1)、l L一1 O、l—K B (NF — K B的抑制剂)、B，肾上腺素受体和 lL一1受体拮抗剂等 ： 后者包括 ：多种细胞因子 (如 ：l L一3、l L一4、I L一5、 GM —Cs F、TN F—a等)、多种趋化因子 (如 ：f L一8、 CHINESE ARCHIVES OF Y—HEADAND NECK SURGERY 69 维普资讯 http://www.cqvip.com 2004年2月 第 11卷 第1期 RANTES等)、粘附分子 (ICAM 一1和选择素 E等)、COX 一 2和 iNOS等 。由于鼻用皮质类固醇药物在分子水平发挥 上述作用需要一定的时 间，因此药物通常需要一定的起效时 间 ，最快也要 3小时左右1 4]。 2．3皮质类固醇对细胞功能的影响。皮质类固醇对参与炎性反 应的多种细胞的功能可产生直接的抑制作用，可有效地减少鼻 粘膜中抗原呈递细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒 细胞等炎性细胞的数量，从而下调炎性反应水平 ]。在降 低组织中炎性细胞浸润水平的同时 ，鼻用皮质类固醇还可对 鼻腔组织中嗜酸性粒细胞的活化程度产生影响I ]。另91、，多 项体外试验表明，皮质类固醇可诱导嗜酸性粒细胞凋亡_l8 ， 但临床治疗对嗜酸性粒细胞凋亡的直接诱导作用报告还不一致 ， Woolley；~!]Davidsson的研究均显示皮质类固醇治疗可诱导组 织中嗜酸性粒细胞凋亡I I，张罗等采用BUD治疗 6～ 8周 (400 u g／天)，并未发现凋亡的嗜酸性粒细胞显著增多⋯ 。 皮质类固醇药物局部应用的主要目的之一是降低其产生全 身性副作用的几率 ，鼻用剂型在安全性方面，特别是长期应 用对下丘脑 一垂体 一肾上腺 (hYPothaIamic—Pitui ra ry— ad renaI，HPA)轴的抑制作用和对儿童生长发育的影响是临床 特别关注的问题。 3．1对 HPA轴功能的抑制作用。全身血液循环中的外源性糖皮 质类固醇含量升高，将通过负反馈作用分别抑制下丘脑和垂体前 叶释放促肾上腺皮质素释放激素 (C0 rtico rt rophin releasing ho rmone，CRH)和促肾上腺皮质激素 (ad ren0c0 rfic0tr0phic ho rmone，ACTH)，从而降低体内内源性皮质类固醇的产量 (图 3)。内源性皮质类固醇释放水平是有节律性的，早晨达峰值，随 后迅速下降，白天和夜晚水平较低。因此，早晨应用皮质类固醇 对白天皮质类固醇浓度的影响较小，因其已经处于下降的状态， 至晚间时，外源性和内源性皮质类固醇均降至低水平，对人体正 ／ IJ；1{ 性。 j．腺J芏顷采释放激 采 、 +) i ＼_、 腺l上质激 J 皮赝时 j ， 腺 图 3 激素刘 、丘脑 一垂仆 一肾 上腺轴功能调节示意图。外濂 性皮 质类固醪 可对垂休 和下 脑的分泌功能产：生抑制作用。 常的生理节律无显著影响[9 。 超过推荐剂量或长期吸人皮质类固醇可导致肾上腺功能抑 制。II!II：Clark等报告单次吸人 400～ 1 250 u g FP即可 影响肾上腺功能I2 。2002年，Drake等 报告 4例由于长期吸 人 FP导致的低血糖反应病例，其中有 1例 4岁和3例 8岁的男 童，药量为500～ 1 500 u g／天 ，疗程 1 6～ 60个月不等 。 而由于鼻用皮质类固醇导致 HPA轴功能抑制的报告罕 见。据不完全统计 ，从 1980到 2002年的 20余年间，文献中 仅报告 5例由鼻用皮质类固醇导致的 cushing综合征_8】。例 如 ：1998年 Findlay等报告2例由0．1％倍他米松滴鼻 (1～ 2滴 ／侧 ／次 ；2次 ／天)导致的 Cushing综合征 ，患儿分 别为7岁和3．5岁，疗程分别为 19个月和27个月。两项疗程 1 年的观察结果显示 ，鼻用皮质类固醇对HPA轴功能无明显抑制 作用 (表 2)。 表 2 局部皮质类固醇对下丘脑 一垂体 ～肾上腺轴功能的影响 作者 (年份) 剂型 例数 年 龄 (岁 ) 药物，剂量 疗程 (年 ) 结果 Doull等 (1 995) 吸人 44 Skone r等 (2000) 鼻用 51 Schenkel等 (2000)。 鼻用 49 8．4 6～ 9 3-- 9 BDP，400 IJ g／天 0．58 BDP，336 IJ g／天 1 MF，1 00 IJ g／天 1 对 HPA轴功能的实验室评估方法分为两大类 ：①静态 测量：包括晨起 8时血浆皮质醇浓度 、24小时尿游离皮质醇 浓度、24小时血浆皮质醇浓度等，用于观察 内源性皮质醇 水平。晨起 8时血浆皮质醇浓度临床可操作性强，正常参考 值为 50～ 250 u g／L(1 38～690 mmol／L)。一般 而言，血浆皮质醇浓度低于30 u g／L可确诊为肾上腺皮质 功能减退症。但 血浆皮质醇浓度在一天之中变化很大，下午 5点的浓度可为晨起 8点的一半，同时，由于血浆皮质醇呈 脉；中式释放，各时间段的变化也是需考虑的影响因素。检测 24小时血浆皮质醇浓度的临床可操作性差 ，所以，临床应 用较广泛的评估指标是 24小时尿游离皮质醇浓度，血液中 70 February 2004．Vo1．11．No．1 有影响 无影响 无影响 皮质醇的 5～ 1 0％以游离形式从尿中排出体91、，测定 24小 时尿游离皮质醇可敏感地反映肾上腺皮质激素的日分泌量 ，正 常参考值为 29～ 90 u g／L(55～ 250 nmol／L)，为便 于实际操作 ，常简化为测定夜间游离皮质醇浓度；②动态刺激： 包括ACTH~t澈试验、通过模拟人在应激状态下的生理状况，观 察肾上腺皮质醇的储备情况。ACTH激发试验是动态观察肾上 腺 功 能 的常 用手 段 ，静 脉注 射 合 成的 A C T H 类 似物 tetracosactrin (0．5～ 1 u g)、Co rt rosyn (250 U g) 或 Synacthen等 ，30～ 45分钟后取血样，正常血浆皮质醇 浓度参考值为200 IJ g／L以上 ，200 u g／L以下为异常，提 示垂体 一肾上腺轴功能异常[8 】。 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 下划线 中 国 耳 鼻 咽 喉 头 蜀 外 科 3．2 局部皮质类固醇对儿童生长的影响。皮质类固醇药物 可对内分泌系统产生影响 ，由于3～ 1 1岁儿童的生长发育 主要由内分泌系统 ，特别是生长激素调节 ，外源性皮质类固 醇 ，特别是全身应用 (口服或静脉)，可影响下丘脑脉；中式 分泌生长激素 ，可对儿童生长产生影响 。相关研究可分 为三类：①短期研究：疗程在 6个月内，多以膝高测量法 (knemometry)观察下肢的生长速度 ，达到评价药物对生 长影响的目的。膝高测量于 1 983年问世 ，采用特制的膝高 测量器 ，测量儿童膝关节至足跟的高度 ，其准确性在0．2毫 米内 。引，其缺 点是不能反映药物的中、长期作 用；② 中期研究：疗程在 6个月以上 ，采用stadiometry评价对身 高的影响，不包括药物对患儿成年后最终身高的影响 ；③ 长期研究：观察研究的远期影响，特别是对患儿成年后最终 身高的影响1281。由于不 同的药物全身生物利用度不 同、药 物的剂型 (水剂、干粉剂或气溶剂等)不同、应用方式 (一 天 1次或一天2次)及疗程不同，因此不同的研究结果间存 在较大差异 ，例如：有研究显示短期一天2次鼻内应用BUD (2O0 u g ／次)可抑制患儿下肢生长 ，而 同一作者还报 告短期一天 1次鼻 内应用 BUD (400 u g／次)对患儿下 肢生长 无影响 。同时 ，还应考虑疾病本身的严重程度对 药物全身生物利用度和患儿生长发育的影响 。因此 ，简 单地 以某篇文献的结论评价药物的安全性是不恰当的。 总体来看，短期 (数周)推荐剂量鼻内应用现有的皮质 类固醇产品对儿童生长影响不大 。但长期大剂量吸入皮质 类固醇可能抑制儿童生长。Todd等报告 6例吸入 FP(1000 u g／天)治疗 2年左右的哮喘患儿 ，肾上腺功能和生长 均 受到抑 制。。 。已有多项 中期研究 (1年左右)结果表 明，吸入皮质类固醇可抑制患 儿生长 (表 3)。例如：BDP (400 u g／天)吸入 1年 ，在明显改善临床症状 的同时， 也可抑制儿童的生长速度 ，约为 0．7～ 1．4厘米133,34]，由 此导致美国食 品和药品管理局肺和变态反应药物顾 问组于 1 998年建议在皮质类固醇产品的说 明内加入相关警示

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13S] 。 鼻用剂型 的长期报告较少 ，但也有鼻用 BDP (336 u g／天)抑制生长的报告 。进一步研究初步揭示了上 表 3 局部皮质类固醇对 儿童生长的影响 作者 (年份) 剂型 例数 年 龄 (岁 ) 药物，剂量 疗程 (年) 结果 AIlen等 (2002)I3 7 Skone r等 (2000) 鼻用 44 3．5～9．5 FP，200IJ g／天 鼻用 51 6～9 BDP，336IJ g／天 无影响 有影响 述抑制作用的规律 ，美国Johns Hopkins大学儿童哮喘治疗 研究小组的报告显示 ，长期 BU D (400 u g ／天)吸入 治疗可影响儿童的生长速度 (表3)，但此抑制作用在治疗的第 1年最显著 ，随着治疗的延长而呈减弱趋势，提示局部皮质类 固醇治疗对 儿童生长 的抑 制作用可能 是一过性的 。 A ,qertoft和 Pedersen的研究结果证实了这一现象，他们以 吸入 BUD治疗 3～ 1 3年左右 (平均 9．2年)，尽管在第一 年仍出现生长抑制的现象，但患儿的最终身高并未受到影响， 这可能是由于随着患儿进入青春期 ，其生长发育受外源性皮质 类固醇的影响相对减少的缘故 。值得注意的是，目前临床 所用的剂量可能仍偏高，多数量效曲线显示，吸入皮质类固醇 取得明显临床疗效的剂量为 1 00 u g／天 ，若要进～步提高疗 效 ，需要付出成倍增加药物剂量的代价_3 。目前长期研究的结 果未发现鼻用皮质类固醇可影响患儿的最终身高 。在预计儿 童未来身高时可采用如下公式：男童，45．99+0．78x 4-0．7厘 米；女童，37．85+0．75x 4-1．0厘米 (X为父母身高之和的一 半)。95％的儿童成年后的身高与预计身高的差距在 9厘米之 内 0 。 临床医生关注的焦点是药物的疗效和安全性 ，同时兼顾 药物的价格和应用的便利性等因素。而决定药物疗效和安全性 的因素是多方面的，单纯比较某一项药理学指标意义不大，这 是 BUD、FP和 MF在临床疗效上差别不大的原因之一。总的趋 势是，新一代的药物较老一代药物会有较大改进 ，而同代产品 间不会有显著的差异。 在对鼻用皮质类固醇的药理学基础知识全面了解后 ，在临 床应用中还需要特别注意以下几点：①严格执行药物的推荐剂 量 (表 4)，在控制症状 的前 提下 ，将药量降至最低。当 应用推荐剂量仍无法控制症状时，应考虑应用其它药物 。皮 质类固醇滴鼻剂在应用过程中剂量难以掌握，不推荐使用 ： ②对 日应用剂量超过400u g的儿童患者和800u g的成人患 者 ，应特别注意观察药物对全身的影响l22 ：③儿童患者的疗 程尽量控制在 6周内I381。对长期使用鼻用皮质类固醇的儿童， 应在治疗的第一年，每4个月评估生长状况一次，从第二年起 ， 每 6个月随访 1次 ：④最好每日早晨一次给药 ，为减少经 口咽部吞咽进入胃肠道的药量 ，吸入药物后可漱口 33]：⑤ 注意随访和相关科室的会诊 ，及早发现可能出现的全身和局部 副作用。 志谢 感谢刘仲燕女士为本文所做插图 CHINESE ARCHIVES OF OTOLARYNGOLOGY—HEAD AND NECK SURGERY 71 维普资讯 http://www.cqvip.com Administrator 下划线 2004年 2月 ■ 11鲁 ■ 1期 表4 主要鼻用皮质类固醇临床应用数据 张 罗，周 兵 ，韩德民，等 变应性鼻炎研究进展 (一)：发病机制 耳鼻咽喉一头颈外科 2003；1O 31 6-320 张 罗，周 兵 ，韩德民，等 变应性鼻炎研究进展 (二) 药物治疗 耳鼻咽 喉 一头颈外科 2003：10：368—374 Ba rnes PJ Anti—lnfIam m ato ry actions of g lucoco rticoid s m olec ula r m echanism s CIin Scl fLond1．1 998：94．55 7—5 72 M Ygind N Nielsen LP Hoffm annHJ，et al M ode of action of int rana saI co rticoste roids J Alie rgy Clin Im m uno1．2001：1 08【1 SuPPI1：S1 6一 S25 M Yglnd N Local effect of int ranasal becIom ethasone dip ropionate as rosoI in hay feve r．BMJ．1 9 73：4f58901：464—466 W ieslande r E Delande r EL Ja rkelid L et a1．Pha rm acologic im po rtance of the reve rsible fatty cicid coniugation of budesonide studied in a rat celi line In vit ro Am J Respi r CeII M oI Bio1．1 998：1 9 4 7 7-484 Lipw o rth BJ Jac kso n C M SafetY of ln haled a nd int ra na sa l co rticoste roids：lessons fo r the new m lllennium D rug Saf．2000 23 11·33． Sizonen ko PC Effects of inhaled o r nasa I glucoco rtlcoste roids on ad renaI function and g rowth J Pediat r Endoctinol Metab 2002 1 5： 5—26． A IIe n D B S Y ste m i c e ffe ct s o f i nt ra na sa I ste ro id s a n e nd oc rl noIo g l st’s Pe r sPe ctive． J A IIe rg Y C Ii n lm m u no I 2 0 0 0：1 0 6(4 S uPPl1：S1 7 9—1 9 0 Mille r_LafSSOn A Mattsson H Hie rtbe rg E et a1．Reve rslble fatty acid conjugatlon of budesonide Novel mechanism fo r p roIonged feten— tlon of toPicaIly aPplied ste roid in a J rwaY tissus D rug M etab Dispos 1 998 26’623—630 Szefle r SJ．Pha rm acokinetic s of lnt ranasal co rticoste roids J Alie rgY CIin Im m unoI 2001：1 08f1 SuPPl】：S26一S3 1 Ba rnes PJ The rapeuric st rategies fo r aIlefgic diseases Natu re．1 999 402f6 760 SuPPl'：B31-38． Taylo r DA．Jensen M W Kanaba r V et a l A dose—dependent effect of the noveI inhaled cofticoste roid ciclesonide on ai rwaY responsive— ness to adenosine-5 一m onophosphate in asthm atic patients Am J Respi r C fit C a re M ed 1 999：1 60：23 7—243． Ba rnes PJ M olec ula r m echanlsm s of co rticoste roid s in alle rglc diseases Alle rgY．2001： 56：928—936 NieIsen LP M Ygind N DahI R lnt ranasa l co rt Jcoste roids fo r a lle rglc fhinitis： supe rio r relief? D rugs 2001 61：]563—1 5 79 张 罗，韩德民，张 勇，等 喷鼻激素对鼻息肉组织中炎性细胞浸润的影 响 耳鼻咽喉一头颈外科 2000：7：1 03N1 O8 张 罗，韩德民，张 勇，等 鼻腔局部应用激素对鼻息肉中嗜酸粒细胞浸 润和活化的影响．中华耳鼻咽喉科杂志 2000：35 1 29—1 32 Woolley KL G ibson PG Cariv K et a1．Eosinophil apoptosis and the resolu— tionofai rwayinf1am m ationinasthm a Am J RespirC ritCa re M ed 1996；1 54： 23 7-243 Sim on HU，Yousefi S Sch ra nz C et aI Di rect dem onst rationof de一 1aye d eosinoPhll aPo pto sis a s a m ec ha nism ca u sing t【ssue 72 FebruarY 2004．Vo1．11．No．1 eoslnop hiIla J lm m unol 1 99 7：1 58：3902—3908 张 罗，韩德民，张 伟，等．糖皮质激素诱导鼻息肉中嗜酸性粒细胞凋亡 的体内和体外研究 耳鼻咽喉一头颈外科 2001：8：296—299 Davidsson A Ande rson T Hellquist HB．Apoptosis and phagocytosis of tissue—dwelling eosinophils in sinonasal polyps．La ryngoscope．2000； 11 0：111—11 6 Lipwo rth BJ Sec kl JR M easu res fo r detecting system ic bioactivity with inhaled and int ranasaI co rticoste roids Tho rax 1 99 7：52： 4 76-482 Cla rk DJ C la rk RA．Lipwo rth BJ Ad renaI suPP ression w ith inhaled budesonide and fluticasone p ropionate given by la rge volume space rto asthmatic child ren Tho rax 1 996；51：94 1—943 D rake AJ，Howells RJ，Shield JP et al Svm ptom atic ad renal insut． ficlency p resentlng w l1h hypoglycaem la ln chlId ren w h asthm a fecelVlng hIgh dose lnhaIed flutlcas0ne pfoplonate．BM J 2002： 324【7345】：1 081—1 082． Doull U，F reeze r NJ，HoIgate ST．G row什1 of pfepube时aI chlld ren w什h m lId asthm a t reated w l1h lnhaled becIom ethasone dlD roDionate Am J Respl『Cm Ca re M ed．1 995：1 51：1 71 5-1 71 9 Skone r DP RacheIefsky GS，M eltze r ED et al Detectlon of g rowth supp re s s10n ln c hlld ren d ufing t re atm ent w l什 1 lnt ra na saI beclom lthasone dlp roplonate．Pedla⋯ c s 2000：1 05：E23 Schen kel E J S kone r Dp，B ron sky EA et al Absence of g rowth reta rdatlon ln chlId ren wlth pe rennlaI alIe rglc rhin⋯s a什e r one yea r o¨ reatm ent w l1h m om etasone fu roate aque0us nasaI sp ray． Pedlat rlc s 2000 ：1 05：E22， Pede rsen S．Assesslng the effect of ln十ranasal stefolds on g rowth．J AIle rgy clln Immuno1．2001 1 08(1 suppIl：s40一s44 G ibson AT pea rse rg W aIes JK Knem om et ry and the assessm ent of gfowth ln pfem atufe bables Afch Dls Chlfd 1 993：69f5 Spec Nol： 498—504． Kam ada AK，Szeflef SJ M anln RJ，et aI lssues ln the use of inhaIed gIucoco．1lcolds The Asthm a Clinlcal Reseafch Netwo rk．Am J Resplf C卅 Ca re Med．1 996：1 53f6 Pt 1 J：1 739—1 748． Pedefsen S．Do lnhaled co r costefoIds lnhIb计afowth ln chlldfen?Am J Resplf C f什C a re M ed 2001：1 64：521—535． Todd G Dunlop K M cNaboe J et aI．Gfowth and 0dfenal suppfes— sj0n jn asthm at Jc chjjd，en tIeated w 卅1 h Jgh—d0se f Jut Jcas0ne pfoplonate Lancet．1 996：348(901 9】：2 7—29． Slm ons F E， A com pa rlson of beclom ethasone， salm etefo1 and Dlacebo ln chlldfen w ith asthm a．C anadlan Beclom ethasone DIp roplonate—Salm etefol×lnafoate Study G roup N Engl J M ed．1 99 7： 33 7：1 659-1 665 Vefbe『ne AA Ffost C R0ofda RJ et al 0 ne Veaf eatm ent w 计h saIm etefol com Dafed w lth beclom ethasone ln chlldfen w计h asthm a． The Dutch Paedlatflc A s1hma Study Gfoup Am J Resplf Cf计Cafe Med．1 99 7：1 56f3 1】：688—695 (下转22页下 幻 勰 ∞ 引 ∞ 2 3 ＆ ＆ ¨ 侣 维普资讯 http://www.cqvip.com 2004卑2月 一11● 一 1期 18 19 20 郭梦和 ，王萍 ，江刚 ，等．慢性化脓性中耳炎 I期听骨链重 建 389例分析．临床耳鼻咽喉科杂志．2001：1 5：296—297． 黄方．胆脂瘤型中耳炎的诊断与治疗 (附874例分析)．山东大 学基础医学院学报．2001：1 5：334—336． 沈贞，陈文文，邓亚新．胆脂瘤性中耳炎根治后I期鼓室成形． 山东大学基础医学院学报．2002；1 6：1 5—1 6． 刘阳，孙建军，钱进，等．开放 ／闭合式中耳乳突手术远期疗效 分析．听力学及言语疾病杂志．2002；10：87—88． 李克勇，沈建亚，祝江才 ，等．分期鼓室成形手术的疗效观察． 临床耳鼻咽喉科杂志．2001；1 5：442—443． 郑军，程继龙，李歌明．完壁式乳突根治 一鼓室成形术的临床疗 效探讨．耳鼻咽喉 一头颈外科．1 996：3：206—208． 李超仁 ，李芳．闭式乳突手术加鼓室成形术远期疗效．中华耳鼻 咽喉科杂志．1 997：32：376． 孙建军，李厚恩，刘阳，等．胆脂瘤型骨疡型中耳乳突炎外科 治疗的合理选择．中华耳鼻咽喉科杂志．2001：36：41 5—41 7． 张全安，Papa rella MM．中耳炎隐蔽性发病的病理因素探讨． 临床耳鼻咽喉科杂志．1998：12：302—305． 曹钰霖．镫 骨提高术远期疗效分析 ．中华耳鼻咽喉科杂志． 1 997：32：360—362． 孙琴 ，曹钰霖．镫骨提高术的解剖学研究与临床观察．临床耳鼻 咽喉科杂志．1999；1 3：531—533． 王正敏，碾玉海．Co2激光蹬骨部分切除术．中华耳鼻咽喉科 杂志．1997：32：5—7． 陈文文．新型铒 -YAG激光在中耳手术中的应用及效果观察．山 东大学基础医学院学报．2002；1 6：129—131． 汪吉宝，余青松，孔维佳．直入式径路外耳道鼓室成形术治疗 先天性外耳道闭锁．中华耳鼻咽喉科杂志．1 999；34：81—83． 韩东一，杨伟炎，王大君，等．先天性外耳道闭锁．中华耳鼻咽 喉科杂志．1999；34：89—91． 冷同嘉．全耳廓再造术与听力重建同步进行．中华烧伤整形外科 杂志．1997；1 3：5—8． 戴海江 ，赵守琴 ，郑雅丽 ，等．鼓窦径路手术治疗先天性91、耳 道闭锁 中耳畸形 (附89例临床分析)．耳鼻咽喉 一头颈外科． 2001：8：3—6． 戴海江，韩德民，葛文彤等．影象导航系统在先天性骨性外耳 道闭锁手术中的应用．耳鼻咽喉 一头颈外科．2002：9：67—69． 邹昕 ，李强，王振常．333例先天性外中耳畸形的CT分析．中 华放射学杂志．1 997；31：400—402． 徐卓东，时季成．耳部疾病的双螺旋 CT评价．医学影像学杂志． 1 999：9：239—242． 齐乃新 ，帅莉芳 ，白芝兰，等．听骨链螺旋 CT三维重建技 术及初步临床应用．实用放射学杂志．2001：1 7：737—739． 徐 向阳，韩萍 ，冯敢生 ，等．先天性耳畸形和正常颞骨的螺 旋 CT三维成象分析．放射学实践．2002；1 7：51 6—51 9． 于红，于德林 ，罗永海．鼓室内窥镜在耳检查中的应用．中华 耳鼻咽喉科杂志．1 997：32：1 73． 陈健．内窥镜下鼓膜成形术．听