乳腺癌新辅助化疗的共识与争议

乳腺癌新辅助化疗的共识与争议 —————————————————————————— pCR作为疗效或生存预测指标虽然被公认，但目前经过新辅助化疗达到pCR而改善生存的乳腺癌患者只有10%～25%，即使完成4～6个疗程含蒽环类与紫杉类新辅助化疗后，其pCR率仍难突破25%， 一般认为pCR提高通常与下列因素有关，如年龄轻、肿瘤直径小或分期早、肿瘤分级高、ER/PR阴性、HER-2阳性、增殖分子标记高达、MDR-1/P-gp阴性以及浸润性导管癌（而非浸润性小叶癌）等，这些肿瘤分子特征和病理类型可能帮助预测新辅助化疗效果，也提示了新辅助化疗前病理标本的采集成为关键。 ——————————————————————————— 【摘要】 局部进展期乳腺癌经过新辅助化疗可以提高切除率和增加保乳机会，对于可手术乳腺癌患者新辅助化疗和术后辅助化疗生存期相似，而新辅助化疗达到病理完全缓解（pCR）患者的生存期则明显提高。新辅助化疗宜选择含蒽环类、紫杉类等术后辅助化疗有效的方案，疗程为4~6个周期。此外，新辅助化疗还存在众多的分歧和争议，主要是完全缓解率低、无术前疗效评价确切的方法、缺少疗效和生存预测和监测手段、不能个体化选择新辅助化疗等。即使这样，一些临床、病理和分子指标对于选择新辅助化疗、提高pCR率、改善生存有一定的指导意义，外周血检测和RNA、组织芯片技术可能是新辅助化疗个体化应用研究的方向。 【关键词】 乳腺肿瘤 乳腺癌术前化疗(preoperative chemotherapy) 开展于20世纪70年代， Haagensen和Stout最早提出了新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）这一概念，当初是作为不可手术局部进展期乳腺癌的诱导化疗（induced chemotherapy）或起始化疗(initial chemotherapy, primary chemotherapy)，特别是2001年NSABP B-18大型随机临床研究结果显示术前化疗疗效至少与术后辅助化疗一致，并发现许多原本不可手术患者术前化疗后接受了手术治疗，明显改善了生存期[1]。新辅助化疗已经成为乳腺癌多学科综合治疗的主要部分。因此，后来开展的更多新辅助化疗研究主要包括了可手术乳腺癌，尽管其命名一直存在争议，但习惯上更多使用新辅助化疗一词，其次是术前化疗。2004年9月在德国更新了2003年出版的新辅助化疗全球专家讨论共识，确定了仍沿用neoadjuvant systemic chemotherapy(NST)一词，而且新辅助化疗着重讨论的是可手术乳腺癌[2]。由于系统开展新辅助化疗临床研究仅仅不到10年的时间，对于新辅助化疗适应的对象、化疗方案、疗程、疗效评价方法与指标等均没有统一，也使研究结果参差不齐、可比性差，很多观念上仍存在较大争议[3]。 1 新辅助化疗作用 比较一致的观点认为，新辅助化疗确实能够使乳腺癌患者临床分期降低，临床总体疗效达到60%～90%，只有5%患者在治疗期间可能进展，这使乳腺癌患者的保乳机会明显增加。此外，新辅助化疗还能使3%～30%的患者达到病理完全缓解（pCR），化疗联合赫赛汀方案对HER-2过表达患者pCR达到50%左右，而且临床研究也一致证实病理完全缓解患者的生存期明显提高。NSABP B-18[1]研究发现新辅助化疗和术后辅助化疗的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）并无明显差异，但是新辅助化疗组中pCR患者的DFS和OS明显较其他所有患者长，随访9年后发现pCR患者的DFS和OS分别为85%和75%，而手术后有肿瘤残留的患者DFS和OS分别为73%和58%。NSABP B-27比较了新辅助化疗AC和AC→docetaxel以及AC新辅助化疗+术后辅助docetaxel治疗，发现pCR患者的生存明显延长，HR为0.33（P＜0.0001）[4]。而且专家一致认为pCR的定义是手术切除标本中原发灶和腋下淋巴结（ALN）同时均无浸润性癌残留。 但是，也有发现新辅助化疗对部分患者疗效不理想，主要是激素受体阳性、浸润性小叶癌（ILC）等类型，一些早期患者如果新辅助化疗不敏感而疗程过长有延误手术治疗的风险。正是这个原因使部分医师和患者在开展新辅助化疗过程中过于保守，常常不足4个疗程就进行手术治疗，这种情况下pCR率一般在10%以下，因此如何正确评价和预测新辅助化疗效果成为争论的焦点。 2 新辅助化疗方案与疗程 根据美国NCCN最新指南，目前辅助化疗的有效方案均可作为新辅助化疗方案，主要是含蒽环类和（或）紫杉类的2～3联方案。比较常用的方案有含蒽环类的二联或三联方案，如AC（阿霉素与环磷酰胺）或EC（表阿霉素与环磷酰胺）以及FAC或FEC，近年来认为联合紫杉类（paclitaxel或docetaxel）等无交叉耐药的方案可能增加疗效，主要是AC或EC序贯紫杉类单药或三联（TAC或TEC），总的临床研究结果显示，蒽环类基础上加上紫杉类大概能提高pCR率6%～16%[2,3,5]。如NSABP B-27中AC→D组比较AC组，临床完全缓解（cCR）率（63% vs. 40%）、总有效率（91% vs. 86%）和pCR率（26% vs. 14%）均有所提高[4,6]。但是，临床研究结果显示蒽环类方案加紫杉类方案在改善生存方面并不令人满意，因此对是否加紫杉类仍存在分歧。但是，Aberdeen报道CVAP×4个疗程方案有效的患者序贯单药多西他赛（docetaxel）4个疗程比继续CVAP×4个疗程的pCR率明显提高（30.8% vs.15.4%），而且3年DFS和OS也明显改善，但是对于CVAP×4个疗程无效者序贯4个疗程多西他赛并不能提高疗效（pCR仅为1.8%）和改善生存期[7]。 目前比较一致的观点认为，新辅助化疗的疗程数是4～6个周期，序贯方案可以到8个周期，化疗时间一般为3~6个月，新辅助内分泌治疗可以达到9个月左右。从临床研究结果分析，不足4个疗程新辅助化疗其pCR率在10%以下，而完成4个疗程以上新辅助化疗的pCR率可以达到15%以上，而增加疗程至6～8个疗程以上或3～4个疗程新辅助化疗无效更换其他方案，其疗效和生存并不改善[2]。德国的一个大型Ⅲ期临床研究[8]（GEPARTRIO）报道，2 000多例肿瘤直径2cm以上或局部进展期（T4或N3，M0）乳腺癌患者先给予2个疗程TAC方案（docetaxel：75mg/sqm，ADM：50mg/sqm，CTX：500mg/sqm，d1，q21）新辅助化疗，评价为有效患者（肿瘤缩小50%以上）继续TAC方案4～6个疗程，稳定者继续TAC方案4个疗程或改用NX方案（NVB：25mg/sqm，d1和d8；卡培他滨：2000mg/sqm，d1~14；21天重复）。结果显示，全组2个疗程TAC新辅助化疗有效率达到73.0%，最后有88.4%的患者进行了手术治疗，72.2%的患者施行了保乳手术，总体的pCR率17.9%；其中2个疗程有效者继续原方案4～6个疗程pCR率为22.6%，明显高于而稳定者后续TAC或NX化疗者（P＜0.0001），后两者的pCR率分别仅为7.3%和3.1%。而且2个疗程有效者后续TAC方案总数6个疗程和8个疗程患者的pCR率分别仅为21.0%和23.5%（P=0.27），且治疗8个疗程患者化疗推迟的比例明显较高，分别为42.3%和19.8%。多数与毒性增加或患者耐受性降低有关，因此，认为6个疗程新辅助化疗比较适宜。 在进展期乳腺癌和早期乳腺癌辅助治疗中，HER-2阳性乳腺癌选择含赫赛汀方案被证实能够显著改善生存。HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗应用赫赛汀也有惊人疗效，pCR率明显提高，一般在18%～65%之间。Buzdar的Ⅲ期临床研究选择HER-2阳性的Ⅱ、ⅢA期乳腺癌，接受4个疗程的单药紫杉醇序贯4个疗程FEC方案为对照组，治疗组同时给予赫赛汀治疗24周，结果pCR率分别为25%和67%（P=0.02）[9]。但是新辅助化疗中应用赫赛汀的疗效能否转化到改善生存期和远期的心脏毒性，还有待进一步的随访确定。 3 新辅助化疗疗效或生存预测 pCR作为疗效或生存预测指标虽然被公认，但目前经过新辅助化疗达到pCR而改善生存的乳腺癌患者只有10%～25%，即使完成4～6个疗程含蒽环类与紫杉类新辅助化疗方案后，其pCR率仍难突破25%，对于肿瘤有残留的患者，增加保乳机会，但其生存时间与术后辅助化疗相同，甚至有至少5%的患者在治疗过程中进展，这部分患者的生存是否更差也值得关注。因此，当前乳腺癌新辅助化疗临床研究关注的焦点是利用现有的临床、病理和分子指标个体化预测新辅助化疗pCR率或生存时间，一般认为pCR提高通常与下列因素有关，如年龄轻、肿瘤直径小或分期早、肿瘤分级高、ER/PR阴性、HER-2阳性、增殖分子标记高表达、MDR-1/P-gp阴性以及浸润性导管癌（而非浸润性小叶癌）等，这些肿瘤分子特征和病理类型可能帮助预测新辅助化疗效果，也提示了新辅助化疗前病理标本的采集成为关键。 3.1 分子亚型 肿瘤的分子分型与乳腺癌的预后和治疗反应密切相关，通过基因芯片技术可以将乳腺癌分为4～5个分子亚型，即luminal A、luminal B、HER-2阳性、基底样（basal-like，triple-negative)和正常乳腺样（normal-like）等。其中luminal亚型多数为ER阳性患者，因此预后比较好，但是对化疗敏感性低，而对内分泌治疗更敏感； HER-2阳性和受体三阴性（triple-negative）乳腺癌（TNBC）则正好相反。临床研究也显示TNBC和HER-2（+）乳腺癌在术前化疗中对紫杉类和蒽环类化疗比ER（+）和Normal-like乳腺癌更敏感。Rouzier[10]82例乳腺癌采用紫杉醇序贯FAC作术前化疗后发现，病理缓解率两者均为45%，而luminal A/B和normal-like则分别只有7%和0（P＜0.001）。Carey[11]报告107例乳腺癌给予AC新辅助化疗，结果HER-2（+）/ER（-）亚群和TNBC亚群乳腺癌临床缓解率分别为70%和85%，而luminal亚群为47%（P＜0.0001），病理完全缓解率前两者分别为36%和27%，而ER（+）亚群仅为7%（P=0.01）。此外，BRCA1突变的乳腺癌同样对新辅助化疗更敏感，特别是对含铂类化疗方案，分子分型中这类乳腺癌多数属于TNBC。2006年美国圣安东尼奥乳腺癌年会（SABCS）Barber[12]报告新辅助化疗选择DDP单药（75mg/sqm，q21）4个疗程治疗28例Ⅱ、Ⅲ期受体三阴性乳腺癌，结果显示pCR达22%（6/28），3例进展，特别是其中所有的BRCA1突变携带者均达到pCR。对于HER-2阳性患者新辅助化疗含赫赛汀方案已经证实能够明显改善疗效，lapatinib(拉帕替尼，Tykerb)由于能同时对ERbB1（EGFR）和ERbB2（HER2/neu）作用的小分子抑制剂，最近发现耐受赫赛汀的患者仍然有效。2006年SABCS会议Cristofanilli[13]报告拉帕替尼（1 500mg/d）加紫杉醇（每周）新辅助化疗治疗35例炎性乳腺癌，先给予拉帕替尼2周治疗，再序贯紫杉醇（每周）治疗12周，前2周拉帕替尼单药的有效率为30%，联合治疗有效率为78%，pCR率14.3%(均为HER-2（+）患者)。其他靶向药物目前也在尝试中，如小分子靶向药物特罗凯（Tarceva）加化疗作为新辅助化疗治疗ER/PR/HER-2三阴性原发性乳腺癌的非随机、开放单中心临床Ⅱ期研究（NCT00491816）目前正在进行。 3.2 病理类型 2005年Cristofanilli[14]报道浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma，ILC）新辅助化疗的回顾性研究结果，发现ILC明显不同于浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC），其典型的特点是就诊时大多分期偏晚和腋下淋巴结转移数目多，但激素受体阳性率高和病理分级低。经过新辅助化疗后， ILC患者较IDC患者的pCR率更低（3% vs. 15%，P＜0.001），且淋巴结肿瘤残留机会高、数目多，其3个以上淋巴结阳性率高达41%（P=0.001）。但在随访研究结果发现ILC新辅助化疗后的生存期仍然明显优于IDC，如2007年Wenzel[15]报告IDC和ILC以多西他赛+表柔比星作为新辅助治疗的研究，结果124例IDC和37例ILC的pCR率分别为20%和3%（P＜0.009），保乳手术率分别为79%和51%（P＜0.001），而ILC激素受体阳性率高（86% vs. 52%，P＜0.0001），HER-2阳性率低（69% vs. 84%），病理核分级低（3级比例，16% vs. 46%，P＜0.001），结果显示ILC患者TTP（42个月 vs. 26个月）和总生存期（69个月 vs. 65个月）更长。因为ILC预后良好可能与其自身的生物学特性有关，因此，对IBL常规选择新辅助化疗有疑虑。 3.3 DCIS残留及ALN转阴 DCIS（ductal carcinoma in situ）是一种导管内原位癌，仅属于癌前期病变，其治愈率达到98%～99%。但是由于乳腺癌新辅助化疗后的pCR率直接与患者远期生存率相关，因此，对于pCR合并残留DCIS（pCR+DCIS）的病例是否影响患者生存期仍被关注。Mazouni[16]回顾性分析MD Anderson癌症中心1980～2004年间2 302例乳腺癌新辅助化疗的，比较pCR和pCR+DCIS两组的生存状况，中位随访时间250个月，全组pCR和pCR+DCIS分别为3.4%和8.6%，合计平均pCR率12%，结果发现pCR和pCR+DCIS的5年DFS均为87.1%，10年DFS分别为81.3%和81.7%，5年OS 分别为91.9%和92.5%，10年OS 分别为91.8%和92.5%，且都明显高于有浸润性癌残留者（P＜0.001），此外，5年的无局部复发生存率也相近（pCR：92.8%；pCR+DCIS：90.9%，P=0.63）。单纯腋下淋巴结（ALN）转阴（非pCR）是否改善生存？来自MD Anderson的资料显示，单纯ALN病理完全缓解者的5年OS和DFS分别为82.5%和78.6%，而ALN有浸润性癌残留者分别为37.1%和25.4%（分别为P＜0.01和P＜0.001），AC→P较AC新辅助化疗后ALN转阴率高（45% vs. 16%，P=0.01）[17]。 3.4 新辅助化疗后肿瘤分子标记改变 研究证实，对新辅助化疗前后肿瘤分子标记的研究对预测疗效有一定帮助。Tacca[18]回顾分析了1982～2004年间新辅助化疗Ⅱ期临床研究分析化疗前后激素受体改变与生存的关系，共420例新辅助化疗后有残留肿瘤组织，新辅助化疗前激素受体阳性率65%（275/420），阴性者35%，新辅助化疗后激素受体改变者占23%，并且与受体不变者比较，总生存期均有改善，其中受体从原先的阴性变成阳性者达42%（61例），而且同时改善DFS；而新辅助化疗前受体阳性变成阴性者仅13%（37例）。同样，在其他的临床研究中发现，新辅助化疗有效病例化疗前后肿瘤分子标记发生改变，但无效病例则肿瘤生物学保持不变，这有助于我们提早区分有效的病例，以决定是否继续或停止新辅助化疗。利用组织芯片技术来监测新辅助化疗前后分子标记改变有着独特的优势和应用前景。 3.5 外周血分子监测 从外周血检测某些已知标记来监测新辅助化疗疗效是比较理想的方法，其方法简单、易行，患者更容易接受，但至今还没有一个理想的分子标记。Mazouni[19]成功检测外周血ECD（HER-2细胞外区片段）变化来监测HER-2阳性患者新辅助化疗联合赫赛汀的疗效，结果发现新辅助化疗期间血清HER-2 ECD浓度下降与病理完全缓解率高相关，特别是对于接受赫赛汀治疗的患者。Demiray[20]报告了其一个探索性研究，检测血清CK18（cytokeratin 18）水平来监测新辅助化疗效果，42例浸润性乳腺癌接受4个疗程蒽环类基础新辅助化疗，分别在化疗前和化疗后24h、48h留取外周血清，结果新辅助化疗后24h和48h血清CK18均明显升高（分别为P＜0.001和P=0.003），对化疗有效者和无效者分析发现，有效者化疗后24h和48h血清CK18均明显升高（分别为P＜0.001和P=0.004），而无效者升高未达到统计学意义（分别为P=0.055和P=0.28），并发现新辅助化疗后24h血清CK18升高与临床疗效直接相关（P=0.02）。 3.6 数学模型分析 由于目前外周血监测和分子标记预测等方法还不够成熟，而现有的许多临床、病理和分子指标对于个体化预测新辅助化疗pCR率或生存有潜在的意义，Rouzier[21]报告了一个新辅助化疗预测pCR和无远处复发的数学模型，该模型就是选择了上述临床分期、激素受体、组织学分级、年龄和化疗疗程数等参数，通过含蒽环类方案临床研究资料和结果的校验中发现，其预测结果和实际之间的符合率为79%。 4 研究瞩望 乳腺癌新辅助化疗对于增加手术切除与保乳机会、改善生存期和预测预后无疑起到重要的作用，已经被认可并广泛应用，但是目前存在的分歧和争议远远多于共识，因此新辅助化疗中还有许多问有待研究来解决，其中如何个体化选择新辅助化疗以提高pCR率、预测和监测疗效、正确评价疗效等成为关键性问题，这方面可以尝试应用基因或组织芯片技术，根据不同的基因表达谱来决定并选择新辅助化疗方案和监测疗效。此外，准确的疗效评估也十分关键，目前正尝试在常规的乳腺X线摄片和B超基础上应用MRI和PET-CT来及时、正确地确定新辅助化疗反应性和评价疗效，避免过度治疗造成的不良后果。利用放射性核素肿瘤显像检测也是疗效评价研究的方向。 PAGE 1