长托宁药理作用和临床应用研究进展

长托宁药理作用和临床应用研究进展 来源：中华实用医药杂志 作者：刘华清，章 庆 打印本文 收藏到我摘 收藏到新浪 摘要：【摘要】 长托宁作为选择性作用于M1、M3和N1、N2受体的新型抗胆碱药，目前在麻醉前给药、有机磷中毒抢救、微循环障碍、呼吸和消化系统疾病等临床过程中研究进展很快，本文对其药理作用和临床应用作一综述。药理作用。临床应用 长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液），其化学名称为3-(2-环戊基-2羟基-2苯基-乙氧基)奎宁环烷盐酸盐...... · 临床快报 · 药市动态 · 违法广告 · 医保动态 · 药品价格 · 流感疫情 · 保健常识 · 妇科课堂 · 医改动态 　　【摘要】  长托宁作为选择性作用于M1、M3和N1、N2受体的新型抗胆碱药， 在麻醉前给药、有机磷中毒抢救、微循环障碍、呼吸和消化系统疾病等临床过程中研究进展很快，本文对其药理作用和临床应用作一综述。     【关键词】  盐酸戊乙奎醚；药理作用；临床应用      长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液），其化学名称为3-(2-环戊基-2羟基-2苯基-乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，是军事医学科学院毒物药物研究所合成的新型抗胆碱能药物，其主要作用特点是对M受体作用的选择性，广泛用于麻醉前给药、对抗有机磷的毒性作用等，近年来研究进展迅速。     1  长托宁的药代动力学和作用机制     11  药物代谢动力学  研究表明，健康成人在肌肉注射长托宁1mg之后，长托宁在体内吸收速度很快，给药2min可在血中检测出长托宁，10min血药浓度达到较高水平，20~30min达到峰值血药浓度，其消除半衰期约为10.34h，达峰时间快于阿托品，而半衰期是阿托品的2.5倍。动物实验表明广泛分布于全身组织，以颌下腺最多［1］。24h总排率为给药量的94.17%，主要以无药理学活性的代谢产物排出，尿液为其主要排泄途径，其次是胆汁。     12  作用机制  胆碱能受体（ChR） 毒蕈碱型胆碱能受体（MChR）和烟碱型胆碱能受体（NChR）, MChR又分为M1、M2、M3亚型，而NChR分为N1、N2两 亚型。胆碱能受体各亚型在体内分布差异较大，M1主要分布在支气管、胃肠平滑肌以及中枢突触后膜，M2主要分布在心脏、中枢和外周的突触前膜以及膀胱、子宫平滑肌等也有分布，M3只分布于内脏平滑肌。而N1主要分布于神经节和中枢，N2型主要分布于运动终板［2］。目前临床上常用的抗胆碱能药物主要是阿托品和东莨菪碱，但是二者对MChR各亚型无明显选择性，因此在产生治疗作用的同时常常为产生一些不良反应。长托宁为新型选择性抗胆碱能药物，选择性作用于M1、M3和N1、N2亚型受体，对于M2亚型无明显作用，能够通过血脑屏障进入脑内，作用于中枢神经系统。治疗剂量的长托宁能够较好地拮抗有机磷毒物中毒引起的中枢中毒症状和外周的毒蕈碱样中毒症状，但是由于对M2受体无明显作用，因而无心率增加的不良反应。     2  临床应用长托宁 　　由于选择性的作用于胆碱能受体，主要作用于M1、M3亚型受体，而对M2受体无明显作用，近年广泛用于有机磷毒物中毒、麻醉前给药、休克、高血压、胃肠平滑肌痉挛，显示出广阔的应用前景，对临床治疗的发展具有重要意义。     21  麻醉前用药  抗胆碱能受体药物用于麻醉前给药，可以减少麻醉时唾液和呼吸道腺体的分泌，减少 术后肺炎的发生率，防止因术中迷走神经刺激或者其他内脏反射导致喉痉挛、心率减慢甚至心跳骤停等严重并发症。以前广泛用于临床的阿托品，对于对抗腺体分泌有良好作用，是麻醉前的经典用药，但是由于其对M2受体的作用，会造成部分患者的心率加快，甚至心律失常［3］，增加患者的心脏负担，尤其是对于心血管病患者、甲亢患者和老年患者影响很大，产生严重不利影响。长托宁作为新型选择性抗胆碱能药物，对M1、M3受体有高度选择性，能够充分发挥抑制迷走神经反射和腺体分泌等不良反应，并且其对抗作用强于阿托品，而因对心脏和神经元突触前膜的M2受体无明显作用，对患者心肌耗氧量心脏负荷无明显影响［4,5］，对心率存在双向中枢性反馈调节机制的保护作用［6］。研究显示，长托宁在老年人的应用仍可维持心率变异性（HRV）的稳定性［7］。因此，尤其适合与窦性心动过速、甲亢、心脏疾病和老年患者的麻醉前给药［8］。此外，长托宁作为麻醉前用药，作用于中枢M1受体，可以产生抑制觉醒、抑制学习和记忆、调控其他神经递质的释放等而具有中枢镇静作用。     22  用于有机磷农药中毒急救  有机磷农药中毒为其抑制了神经系统的胆碱酯酶活性，是乙酰胆碱大量蓄积而产生的一系列中毒症状和体征。长托宁作为新型选择性抗胆碱能药物，临床研究表明其疗效明显优于传统用药阿托品［9~12］。主要体现在起效时间和达峰时间 短、消除半衰期延长，对中枢和外周M受体（除M2受体）和N受体作用更强，无阿托品引起的心率增快和心肌耗氧量增加等不良反应。对于改善毒蕈碱样症状和烟碱样症状具有更好的疗效。     23  改善微循环障碍  休克病人往往存在着微循环障碍、有效循环血量和组织灌注不足。长托宁直接作用于血管平滑肌，可以解除小血管痉挛，降低循环外周阻力和心脏负荷，起到改善微循环和心脏功能，增加有效循环血量和组织灌注作用，从而用于休克和危重患者的治疗，能够取得较好疗效，当然 种治疗的前提是血容量的充足和抗生素的有效使用。此外，研究发现［13］，抗胆碱能药物具有细胞保护作用，提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定溶酶体和线粒体等亚细胞膜结构，减少溶酶体酶的释放，抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成，减少毛细血管壁的通透性，减少炎症因子的渗出，这同时也是休克和复苏治疗的关键，但是这方面的报道目前较少，有待进一步的研究证实。由于其对血管平滑肌的作用，长托宁还可以用于高血压和ARDS的治疗。研究表明，长托宁能降低外周阻力从而起到降低血压的作用，同时，由于其对中枢的M1受体的作用，调节自主神经和应激反应，减少儿茶酚胺的释放而降低血压。肺组织中富含M1、M3受体，M3受体略多于M1受体［14］，长托宁抗胆碱能作用，解除ARDS患者肺血管和支气管平滑肌痉挛，减少腺体分泌和气道阻力，从而用于ARDS等呼吸系统疾病的治疗。但其具体作用机制仍需进一步研究。     24  其他应用  研究表明，长托宁因其作用于M1受体可以抑制胃酸分泌，解除胃肠平滑肌痉挛可用于胃肠溃疡、胃痉挛、内脏绞痛的治疗。还可以增加膀胱容量，用于老年夜尿增多和儿童遗尿症的治疗。抗胆碱能药物可用于戒毒的治疗，研究表明东莨菪碱戒毒有很好的疗效［13］，长托宁由于其对中枢M受体的作用，是否可以用于戒毒的治疗和其作用机制，目前仍在研究中。     3  展望 　　长托宁作为选择性抗胆碱能药物，因其独特作用特点和较少的不良反应而呈现出广阔的治疗前景，广泛用于急救、麻醉前给药、改善微循环障碍以及呼吸系统、消化系统等疾病，取得了较好疗效。但是在治疗的同时，更加深入的研究其作用机制和应用领域才能将此药更好地为临床服务。目前，长托宁对于休克等危重患者的研究尚需进一步的深入，其改善微循环的具体作用机制环节和临床应用特点需要完善。由于其对于休克和危重患者的治疗需要加大剂量，难免会产生一些不良反应，也应当加以重视。而对中枢神经系统的作用研究，还是很多疑问待解，联合应用膜片钳等先进技术不失为选择之一，为戒毒用药和其他中枢用药奠定更加坚实的基础。长托宁由于其临床应用时间较短，对于儿童、孕妇、老年患者和窦性心动过缓患者的使用，仍然存在很多谜团，儿童对于此类药物较为敏感，孕妇的使用是否会影响胎儿的健康，老年患者使用有可能产生谵妄等不良反应，等等。其理想的治疗方案尚待确定，需要多中心大样本的临床研究提供更加可靠的依据。     【参考文献】     1  牛文忠,高占国. 3-(2-羟基-2-环戊基-2-苯基-乙氧基)奎宁环烷及其化学异构体与外周毒蕈碱性受体的结合性.中国药理学与毒理学杂志,1999,13(1):5-8.     2  杨藻宸.药理学和药物治疗学北京:人民卫生出版社,2000，355-365.     3  Kodaka M, Okamoto Y, Kakoi H. The effects of premedication on induction doses of propofol and hemodynamic responses during induction. Masui,1997,46(10):1347-1353.     4  陈伯銮.临床麻醉药理学.北京: 人民卫生出版社,2000,342-346     5  杨国栋.微循环障碍与莨菪类药物的临床应用.北京:人民卫生出版社,1989,177-185.     6  段世明.麻醉药理学.北京:人民卫生出版社,2001,141.     7  陈涌鸣，朱慧琛.盐酸戊乙奎醚和阿托品对老年患者心率变异性及心率影响的比较.中华麻醉学杂志,2005,25(1):59-60.     8  Chemik DA, Gilling S, Laine H, et al. Validity and reliability of the observes assessment of alerness/sedation scale: study with intravenous penehyclidine hydrochloride. Anesthesiology, 2003, 10:245-246.     9  曾繁忠.有机磷农药中毒的解毒药物应用.中华内科学杂志,1993,32(12):838-839.     10  王一镗,毛志诚.袖珍临床急救.北京:中国医药科技出版社,2004,227-228.     11  胡必强,李道力,刘长荣,等. 盐酸戊乙奎醚抢救有机磷农药中毒32例.卫生毒理学杂志,1999,13(3):206-207.     12  叶任高.内科学,第5版.北京:人民卫生出版社,2001,957.     13  杨国栋.微循环障碍与莨菪类药物的临床应用.北京:人民卫生出版社,1989,346-352；458.     14  韩济生.神经科学纲要.北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社,1993,342-343.     作者单位： 646000 四川泸州，泸州医学院附属第二医院 　(编辑：若  木) 长托宁用于小儿扁桃体摘除麻醉前给药的临床观察 [ 速 记：bylw8.com=毕(b)业(y)论(l)文(w)吧(8).com ] 【大号 默认 小号 HYPERLINK "http://www.bylw8.com/Thesis/Medicine/Clinical_Medicine/091V96322007-1190109895.html" \l "#####" HYPERLINK "http://www.bylw8.com/Thesis/Medicine/Clinical_Medicine/091V96322007-1190109895.html" \l "#####" HYPERLINK "http://www.bylw8.com/Thesis/Medicine/Clinical_Medicine/091V96322007-1190109895.html" \l "#####" HYPERLINK "http://www.bylw8.com/Thesis/Medicine/Clinical_Medicine/091V96322007-1190109895.html" \l "#####" HYPERLINK 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min较给药前心率、血压无明显差异（P>0.05），B组心率明显升高（P<0.01）。口腔分泌物量A组明显减少，术后6 h内恶心呕吐的发生率A组明显低于B组（P<0.05）,手术6 h后恶心呕吐的发生率差异无显著性。结论  长托宁用于全麻下小儿扁桃体摘除术前给药安全有效，并且具有不影响心率、血压，有效抑制腺体分泌，减少术后恶心呕吐发生率的作用。 毕业论文 http://www.bylw8.com     ［关键词］  长托宁；阿托品；麻醉前给药；小儿扁桃体摘除 毕业论文 http://www.bylw8.com        小儿扁桃体摘除术由于多种刺激，致腺体分泌增加，本文将长托宁用于小儿扁桃体摘除麻醉前给药，观察小儿的心率、血压、腺体分泌情况，现报告如下。 毕业论文 http://www.bylw8.com     1  资料与方法 毕业论文 http://www.bylw8.com     1.1  一般资料  选择年龄8~14岁，ASAⅠ~Ⅱ级的扁桃体摘除手术患儿60例，用双盲法随机分为两组：A组（长托宁组30例）和B组（阿托品组30例）。分别于麻醉前30 min肌肉注射长托宁0.01 mg/kg或阿托品0.01 mg/kg。 毕业论文 http://www.bylw8.com     1.2  麻醉方法  患者入室后开放静脉，面罩吸纯氧3 min后依次静脉注射咪唑安定0.1 mg/kg,芬太尼0.001 mg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg,依托咪酯0.3 mg/kg诱导，经口腔插管，术中吸ENF 0.5%~1.5% MAC维持，间断静注维库溴铵、芬太尼。手术结束前10 min停止麻醉用药。待患儿完全清醒后拔管。 毕业论文 http://www.bylw8.com     1.3  观察指标  术中监测心电图、血压、心率、脉搏、氧饱和度。分别记录两组注射前及注射后30 min心率、血压。手术进行10 min后由手术者评定患儿咽部唾液分泌量，分4级（1级很少，2级较少，3级较多，4级很多），术毕拔管时抽尽口腔分泌物，采用50 ml注射器前端连接硅胶吸痰管抽吸，另一容器装生理盐水50 ml供冲洗，测量容器混合液减去生理盐水量即算出吸痰液量。并随访记录术后6 h恶心呕吐发生率。 1.4  统计学方法  所有计量资料以均数±差（x±s）表示。计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有显著性。 毕业论文 http://www.bylw8.com     2  结果 毕业论文 http://www.bylw8.com     两组患儿入室后情绪稳定，给药前心率、血压两组比较差异无显著性。阿托品组给药后30 min心率明显升高（P<0.01）。长托宁组心率、血压差异无显著性（P>0.05），见表1。术中患儿咽部唾液分泌量及术毕拔管时口腔分泌物长托宁组明显少于阿托品组。术后6 h内恶心呕吐发生率也低于阿托品组（P<0.05），而术后6 h后两组差异无显著性。见表2。表1  两组患儿心率、血压的比较 注：给药前后组内比较，*P>0.05，#P<0.01表2  两组患儿术中唾液分泌情况、术毕拔管时口腔分泌量及术后恶心呕吐发生率比较   注：*P<0.05，#P<0.05 毕业论文 http://www.bylw8.com     3  讨论 毕业论文 http://www.bylw8.com     小儿扁桃体摘除术由于全麻药物、气管插管和口腔内手术操作刺激腺体分泌显著增加，同时口内伤口渗血，口咽黏膜、会厌肿胀等因素都增加了手术患者拔管时气道梗阻及误吸的风险。抗胆碱药物作为术前用药其主要目的之一是减少口咽及气道分泌物，保持气道的相对干燥，有利于术中术后气道的管理。目前常用的抗胆碱药阿托品对毒蕈碱M型受体三个亚型（M1、M2、M3）无明显选择性。阿托品在作用于M1、M3受体引起迷走神经反射抑制和腺体分泌抑制的同时也引起心率增快和血压升高等不良反应［1］。长托宁是一种新型长效抗胆碱药物，能够高选择性作用于M1、M3受体，而对M2受体无明显作用。其肌注后达峰值时间为0.56 h，消除半衰期为10.34 h。故其用于小儿全麻比阿托品更有优势。本文观察结果进一步证实了该药用于小儿扁桃体摘除术前给药的有效性和安全性。同时本文还观察到长托宁能显著减少拔管后恶心呕吐的发生，这可能是该药透过血-脑屏障，阻断呕吐中枢胆碱神经对胃肠的兴奋，缓解胃肠痉挛，降低胃内压的结果。随着药物的衰减，术毕6 h后两组胃肠反应发生无明显差异［2］。 毕业论文 http://www.bylw8.com     总之，小儿扁桃体摘除术前肌注长托宁可以明显减少口咽分泌物、降低术后恶心呕吐的发生率，对于麻醉后复苏及术后恢复是安全有利的。 毕业论文 http://www.bylw8.com     ［参考文献］ 毕业论文 http://www.bylw8.com     1  刘俊杰，赵俊.现代麻醉学，第2版.北京：人民卫生出版社，1999，121. 毕业论文 http://www.bylw8.com     2  刘诣，莫正纪.盐酸戊乙酸对胃解痉作用的药效学研究.中国医药工业杂志,2003,34（9）:453-455. 毕业论文 http://www.bylw8.com 毕业论文 http://www.bylw8.com 长托宁用于小儿扁桃体摘除麻醉前给药的临床观察 来源：中华现代临床医学杂志 作者：聂红亚 打印本文 收藏到我摘 收藏到新浪 摘要：长托宁用于小儿扁桃体摘除麻醉前给药的临床观察(pdf)［摘要］ 目的 比较长托宁和阿托品用于小儿扁桃体摘除麻醉前给药后小儿的心率、血压、腺体分泌的影响。方法 选择年龄8~14岁,ASAⅠ~Ⅱ级的扁桃体摘除患儿60例,随机分为两组：A组（长托宁组30例）和B组（阿托品组30例）,术前30 min A组患儿肌注长托宁0。结论 长托宁用于...... · 临床快报 · 药市动态 · 违法广告 · 医保动态 · 药品价格 · 流感疫情 · 保健常识 · 妇科课堂 · 医改动态       长托宁用于小儿扁桃体摘除麻醉前给药的临床观察(pdf) 　　［摘要］  目的  比较长托宁和阿托品用于小儿扁桃体摘除麻醉前给药后小儿的心率、血压、腺体分泌的影响。方法  选择年龄8~14岁,ASAⅠ~Ⅱ级的扁桃体摘除患儿60例,随机 两组：A组（长托宁组30例）和B组（阿托品组30例）,术前30 min A组患儿肌注长托宁0.01 mg/kg,B组患儿肌注阿托品0.01 mg/kg，观察并记录给药前、给药后30 min、手术结束时心率、血压以及唾液分泌量和术后6 h恶心、呕吐发生率。结果  A组给药后30 min较给药前心率、血压无明显差异（P>0.05），B组心率明显升高（P<0.01）。口腔分泌物量A组明显减少，术后6 h内恶心呕吐的发生率A组明显低于B组（P<0.05）,手术6 h后恶心呕吐的发生率差异无显著性。结论  长托宁用于全麻下小儿扁桃体摘除术前给药安全有效，并且具有不影响心率、血压，有效抑制腺体分泌，减少术后恶心呕吐发生率的作用。     ［关键词］  长托宁；阿托品；麻醉前给药；小儿扁桃体摘除        小儿扁桃体摘除术由于多种刺激，致腺体分泌增加，本文将长托宁用于小儿扁桃体摘除麻醉前给药，观察小儿的心率、血压、腺体分泌情况，现报告如下。     1  资料与方法     1.1  一般资料  选择年龄8~14岁，ASAⅠ~Ⅱ级的扁桃体摘除手术患儿60例，用双盲法随机分为两组：A组（长托宁组30例）和B组（阿托品组30例）。分别于麻醉前30 min肌肉注射长托宁0.01 mg/kg或阿托品0.01 mg/kg。     1.2  麻醉方法  入室后开放静脉，面罩吸纯氧3 min后依次静脉注射咪唑安定0.1 mg/kg,芬太尼0.001 mg/kg，维库溴铵0.1 mg/kg,依托咪酯0.3 mg/kg诱导，经口腔插管，术中吸ENF 0.5%~1.5% MAC维持，间断静注维库溴铵、芬太尼。手术结束前10 min停止麻醉用药。待患儿完全清醒后拔管。     1.3  观察指标  术中监测心电图、血压、心率、脉搏、氧饱和度。分别记录两组注射前及注射后30 min心率、血压。手术进行10 min后由手术者评定患儿咽部唾液分泌量，分4级（1级很少，2级较少，3级较多，4级很多），术毕拔管时抽尽口腔分泌物，采用50 ml注射器前端连接硅胶吸痰管抽吸，另一容器装生理盐水50 ml供冲洗，测量容器混合液减去生理盐水量即算出吸痰液量。并随访记录术后6 h恶心呕吐发生率。     1.4  统计学方法  所有计量资料以均数±标准差（x±s）表示。计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有显著性。     2  结果     两组患儿入室后情绪稳定，给药前心率、血压两组比较差异无显著性。阿托品组给药后30 min心率明显升高（P<0.01）。长托宁组心率、血压差异无显著性（P>0.05），见表1。术中患儿咽部唾液分泌量及术毕拔管时口腔分泌物长托宁组明显少于阿托品组。术后6 h内恶心呕吐发生率也低于阿托品组（P<0.05），而术后6 h后两组差异无显著性。见表2。表1  两组患儿心率、血压的比较 注：给药前后组内比较，*P>0.05，#P<0.01表2  两组患儿术中唾液分泌情况、术毕拔管时口腔分泌量及术后恶心呕吐发生率比较   注：*P<0.05，#P<0.05     3  讨论     小儿扁桃体摘除术由于全麻药物、气管插管和口腔内手术操作刺激腺体分泌显著增加，同时口内伤口渗血，口咽黏膜、会厌肿胀等因素都增加了手术患者拔管时气道梗阻及误吸的风险。抗胆碱药物作为术前用药其主要目的之一是减少口咽及气道分泌物，保持气道的相对干燥，有利于术中术后气道的管理。 常用的抗胆碱药阿托品对毒蕈碱M型受体三 亚型（M1、M2、M3）无明显选择性。阿托品在作用于M1、M3受体引起迷走神经反射抑制和腺体分泌抑制的同时也引起心率增快和血压升高等不良反应［1］。长托宁是 新型长效抗胆碱药物，能够高选择性作用于M1、M3受体，而对M2受体无明显作用。其肌注后达峰值时间为0.56 h，消除半衰期为10.34 h。故其用于小儿全麻比阿托品 有优势。本文观察结果进一步证实了该药用于小儿扁桃体摘除术前给药的有效性和安全性。同时本文还观察到长托宁能显著减少拔管后恶心呕吐的发生， 可能是该药透过血-脑屏障，阻断呕吐中枢胆碱神经对胃肠的兴奋，缓解胃肠痉挛，降低胃内压的结果。随着药物的衰减，术毕6 h后两组胃肠反应发生无明显差异［2］。     总之，小儿扁桃体摘除术前肌注长托宁可以明显减少口咽分泌物、降低术后恶心呕吐的发生率，对于麻醉后复苏及术后恢复是安全有利的。     ［参考文献］     1  刘俊杰，赵俊.现代麻醉学，第2版.北京：人民卫生出版社，1999，121.     2  刘诣，莫正纪.盐酸戊乙酸对胃解痉作用的药效学研究.中国医药工业杂志,2003,34（9）:453-455.     作者单位： 432500 湖北云梦,云梦县人民医院   （编辑：巨  杨）