病毒性脑炎的诊治新进展

第25卷第6期 华 夏 医 学 V01．25No．6 2012年12月 ActaMedicinaeSinica Dec．2012 病毒性脑炎的诊治新进展 庞铭兴。黄莺莺 (浦北县人民医院，广西浦北535300) 关键词：病毒性脑炎；病因；诊断；治疗 中图分类号：R512．3 文献标志码：A 文章编号：1008—2409(2012)06-0959-04 病毒性脑炎是我国儿童时期最常见的中枢神经 系统感染性疾病，由于大多数脑炎病变呈广泛弥漫性 分布，常不同程度累及脑膜，故有学者建议诊断病毒 性脑膜脑炎更为合理。该病病情差异性大，流行趋势 变迁，笔者就其病因、诊断方法及治疗现状和进展作 一综述。 1病因和发病机制 1．1 病因 其病毒种类繁多，国内、外报道100多种病毒可 引起人类脑炎病变，但常见是肠道病毒、虫媒病毒、腺 病毒、疱疹病毒等‘1。2]，在我国无论是南方还是北方， 肠道病毒均为病脑的第一病原体啪，其次虫媒病毒， 有学者统计两者约占80％。乙脑等随着免疫深 入已大为减少，疱疹脑炎及脑脊髓炎则呈高度散发 性；巨细胞病毒多为胎内感染，后天性仅见于免疫缺 陷或有基础病的患儿‘4‘。全球报道的病毒性脑炎也 呈现新的流行趋势，1999～2002年在美国曾发生西 尼病毒脑炎流行，俄罗斯、法国等也有发生，该病以往 只出现于非洲及中东‘51，2012年美国再次爆发流行， 我国尚未发现该病毒感染引起的疾病，但随着国际交 流的频繁，同样面临着输入的威胁。手足口病毒以往 很少引起神经系统损害，但在1998年台湾发现不少 病儿出现神经系统现‘5。，2008年以来我国该病广 泛流行，CoxAl6、EV71等病毒脑炎在我国南方地区 占据了相当高的比率。 1．2发病机制 国内外报道的机制及病理特点相似，病毒可通过 各种途径侵人机体，其中呼吸道是首要感染途径，感 染后首发免疫反应也会损伤血脑屏障[6]。病毒进入 脑内必须克服血脑屏障作用，脉络丛血管壁多孔，无 基底膜，最易经此薄弱处进人；也有直接穿过血脑屏 障侵人或由白细胞带入脑内，如HIV；狂犬病则沿周 围神经进入。损伤机制为直接破坏神经组织导致功 能障碍，免疫反应致脱髓鞘病变及血管和周围损伤， 血管病变、脑水肿致脑循环障碍加重脑损伤[71。急性 病变多数呈弥漫性分布，神经髓鞘变性、断裂提示白 质损害明显，可出现感染后或变态反应性脑炎。虫媒 病毒常累及全脑，以皮质、问脑及中脑最为严重；部分 肠道病毒也可能与乙脑相似；疱疹病毒易侵犯额叶及 颞叶，呈坏死性出血性脑炎。尼帕病毒有特征性组织 学改变，呈明显的坏死性血管炎及脑细胞损伤[81。 2 临床表现 本病多见夏秋季节，男女发病率无差异。前驱感 染症状可有可无。主要表现为颅内压升高、意识障 碍、全身或局灶性抽搐、病理征及脑膜刺激征阳性，伴 或不伴局灶性症状和体征等[93；严重时抽搐频繁、深 昏迷，可因呼吸衰竭或神经源性肺水肿危及生命。大 多数先有全身感染症状后出现神经系统症表现。也 有病例合并格林巴利综合征。尼帕病毒脑炎病情差 异性极大，儿童较成人症状相对轻。皮疹或溃疡常提 示病毒性感染，EBV脑炎伴有淋巴结、肝脾肿大及黄 疸，肠道病毒可伴肌痛、咽峡疱疹和心肌炎‘91。临床 上还发现一些重症脑炎并发重症ITP而导致脑出血 的病例，存活者均有严重后遗症。 · 959· 万方数据 第6期 华夏 医 学 第25卷 3诊断方法应用与评估 病因学诊断比较困难，桩床诊断依靠脑脊液检 查、血清学检查、神经系统检查方法(包括MRI、CT、 脑电图等)。CSF典型改变压力增高，清亮，WBC增 多，一般300×i06／L以下，以淋巴为主，蛋白轻度增 高或正常，糖和氯无明显变化，培养无细菌；早期细胞 数可能正常或以单核为主[1引。有报道70％病例CSF 轻度改变，约3％～5％的重症者完全正常[5]。尼帕 病毒及疱疹病毒脑炎CSF可发现红细胞，数量多时 呈浅黄色，为出血性坏死性脑炎依据之一[11】。脑脊 液分离出病毒是诊断的金，但临床受技术限制而 实用性不强[121；新生儿HSV脑炎50％可分离出病 毒，儿童及成人则很少发现；病毒分离对于虫媒病毒 的诊断意义不大。CSF血清学抗体检测多数情况下 诊断意义不大，但对虫媒病毒诊断有帮助，治疗方面 无实际意义。PCR技术对诊断HSV(2，4，6，7，9)、 肠道病毒(12，15，17，19)、水痘和EB病毒有肯定作 用[13]，大多数HSV脑炎脑脊液PCR检测阳性率达1 周，敏感率约95％。脑电图几乎均有不同程度的异 常，主要为高幅慢波，多呈弥漫性分布，可有癫痫样电 波，其变化是非特异性的，需排除其他大脑疾病；其异 常程度与病情呈正相关系，病情越重、异常程度越强 及持续时间越长，预后也越差[H。51。CT及MRI可 显示异常或提示弥漫性炎性水肿，重症可显示大小不 等、形态不规则、边缘不清的病灶；轻症及脑炎早期因 组织结构未改变，多来见明显改变；MRl分辨力优于 CT，对预后判断及鉴别诊断有重要意义[16d7。。 参考指南及文献[1E3诊断建议：①急性起病，有神 经系统损害的临床表现，伴全身病毒感染症状。②脑 脊液检查呈病毒性感染特点及(或)病毒学检查阳性， 涂片或培养无细菌生长。③脑电图有不同程度的异 常，呈弥漫性高幅慢波改变。④头颅CT及MRI显 示异常或炎性水肿。⑤排除其他感染、感染后及非感 染大脑疾病，如化脑、结脑、脑脊髓炎、感染后脑炎等。 4鉴别诊断 文献报道一些早期及不规则治疗的化脑和婴幼 儿结脑，其脑脊渡改变可能与病脑相似，需结合病史 ·960· 及治疗经过分析，后者也可能急性发病，但常有结核 接触史，PPD阳性，肺部常发现结核病灶，两者脑脊 液糖和氯降低，培养发现细菌。真菌性脑膜炎文献资 料较少，偶发于免疫功能低下或化疗患儿，头痛剧烈， 颅内压升高明显，脑脊液墨汁染色阳性。西方国家对 阿司匹林采取适当限用，Reyc综合征的发病率下降， 但国内发病率显为上升，主要与病毒感染有关，有报道 高发人群为婴幼儿，临床过程凶险，病死率高，约lO％ "-'30％。疱疹病毒脑炎可能会出现类似一侧额叶及颞 叶占位性病变或颅内出血表现，临床发现有不少误诊 病例。急性播散性脑炎颇为常见，常发生于急性感染 或疫苗接种后，表现为脑病症状者和病脑难以鉴别，脑 脊液和脑电图极为相似，MRI特征为白质多发性散在 非对称性长己信号，国内发病率呈上升趋势。 5治疗进展 尚无特效治疗方法，重点控制高热及抽搐，控制 炎症及免疫损害，减轻脑水肿，防治呼吸衰竭及神经 源性肺水肿。大多数病毒感染都有一定的自然病程， 若能度过极期及恢复期，避免并发症，就可以自愈。 轻症只需给予抗病毒、降脑压、保护脑细胞等治疗；重 症还应该给予包括激素及免疫球蛋白、呼吸支持等综 合治疗，提高生存率及减轻后遗症。国内外文献讨论 的重点仍在以下方面。 5．1 降脑压及控制惊厥 甘露醇是治疗脑水肿的首选药物，无明显“反跳 现象”，研究表明，其药效主要在于使用频率而与量并 无明显关系[1引，主张小剂量2．5ml／kg。速尿是一种 强效、作用迅速的利尿药，若先用白蛋白增加血浆胶 体渗透压，其效果会更好。有文献主张重症病例采用 甘露醇与速尿交替使用，能迅速而持久降低颅内题， 需注意过度脱水及电解质紊乱。惊厥首选安定静注， 速度<1rag／rain，脂溶性高易入脑起效快，临床上不 主张也不宜肌注。苯巴比妥起效慢不能立即使抽搐 停止，但控制发作后作为长效药物仍是～种较好的抗 惊厥药物，国内也有主张使用负荷量20mg／kg，24h 后维持量5mg／kg。若抽搐频繁不能缓解，建议用咪 达唑仑静脉滴注每分钟1～8／zg／kg[201。 万方数据 第6期 庞铭兴等：病毒性脑炎的诊治新进展 第25卷 5．2抗病毒药物 疱疹病毒科属于DNA病毒，可选用阿昔洛韦或 更昔洛韦，前者是HSV脑炎的首选药物，应用后病 死率降到30％，约40％HSV治疗2年后可完全正 常[2妇；后者主要用于CMV感染，与膦甲酸合用可协 同抑制CMV的免疫应答[223；RNA病毒尚缺乏明确 有效的抗病毒手段，利巴韦林或病毒灵有一定的抑制 作用。一些中药如清开灵、热毒宁、炎琥宁对于RNA 或DNA病毒均有抑制和灭活作用，与上述抗病毒药 合用效果也会更好。国外进行HSV方面的基因治 疗研究，但用予临床仍缺乏实际。无论RNA或 DNA病毒，自身产生或外源性干扰素都有效果，能增 强巨噬细胞吞噬及淋巴细胞特异性细胞毒作用[231。 5．3 肾上腺素皮质激素及免疫球蛋白 激素作用机制：减轻大脑炎症水肿，修复血脑屏 障，减少神经脱髓鞘，直接改善神经传导，拮抗炎症介 质和抑制细胞因子释放等保护性作用[2引。特别是伴 脱髓鞘病变或变态反应性脑炎，建议早期足量应用。 但应用时间过长也会引起免疫功能降低和激素副作 用，不利于病毒的消除。也有文献报道甲泼尼龙冲击 治疗，起效快，作用强大，建议只应用于重症或脱髓鞘 病变严重者。IVIG作用机制[2引：①IVIG中和病毒， 减轻大脑损害，但不会干扰和抑制产生主动抗体。② 增强免疫杀伤细胞功能，减轻病毒的侵袭作用。③调 节免疫细胞功能，阻断神经损伤的免疫反应，减少神 经脱髓鞘。④提供中和抗体及受调理作用的抗体，具 有明显免疫防护和抗感染功能。研究，大剂量免 疫球蛋白联合地塞米松治疗重症脑炎疗效肯定。建 议：IⅥG价格昂贵，应该用于重症或进展极快的脑炎 (如手足口病)，以及脱髓鞘病变严重或伴格林巴利综 合征的患儿，不应该用于一般或预后好的病例。由于 家长对病情的过度担心导致我国存在IVIG过度治疗 现象。剂量和疗程：常用量300～500mg·kg_1· d～，用2～5d；伴脱髓鞘病变者，建议高剂量1g· kg．1·d～，用1～2d。 5．4 高压氧 原理‘261：①提高血液及脑脊液氧分压，改善脑缺 氧和能量代谢，促进受损脑细胞功能恢复。②脑血管 收缩脑血流量减少，减轻脑水肿，控制缺氧一脑水肿一 颅内压增高的恶性循环。③增加椎动脉血流量，改善 脑干网状结构功能，有利于维持生命活动及神志恢 复。④提高细胞免疫功能，增强T细胞吞噬功能而 杀灭病毒。⑤清除氧自由基，减少再灌注损伤。临床 研究表明[z6l，高压氧治疗后清醒快，有效率高，治疗 应及早进行，建议无绝对禁忌证尽量在发病1周内进 行，最晚不应超过1个月。 5．5 纳洛酮 作用机制[27]：①阻止内源性阿片多肽与延髓呼 吸中枢阿片受体结合，解除呼吸抑制。②减轻脑水 肿，保护脑细胞，作用于脑干网状结构及丘脑皮质系 统，促进觉醒。③提高前列腺素E1水平，抑制炎症 反应。许巍等[”]建议0．01～o．03mg／kg，间隔8h 使用至神志恢复。中医辨证施治也有良好效果，常用 安宫牛黄丸或醒脑静，有开窍醒脑、安神定志、凉血行 气之功效，减轻脑水肿及再灌注损伤，并且有直接灭 活病毒和诱生干扰素作用[zs-z9]。 5．6 改善脑代谢及营养脑细胞的药物 促神经生长药物(神经节苷脂、脑蛋白水解物等) 能促进受损神经功能的修复，用于各种原因的中枢神 经系统损害[30。，但临床上存在不合理应用现象。研 究表明，这类药物增加大脑能耗，早期使用不能取得 相应效果，更会加重病情。急性期脑细胞ATP供给 减少、K-Na泵功能障碍，细胞活动缓慢功能异常，早 期使用让受损脑细胞的能量代谢更加紊乱。建议指 征：①发热消退3d以上，生命征稳定，一般情况明显 好转。②病程2周以上，至少也应1周以上。③神志 转清，颅内压控制。④有其他指征提示已度过急性期。 重症恢复期或有后遗症者，给予功能锻炼、针灸、按摩 等，尽量促进各种功能恢复，但疗效均不肯定。 参考文献： [1]薛辛东．儿科学[M]．北京：人民卫生出版社，2005：423— 434，223-225． [2]GutierrezKM，ProberCG．EncephalitisIdentifyingthe specificeatlseiskeytoeffectivemanagement[J]．Post— 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