变应性鼻炎

null 变应性鼻炎对哮喘的影响及临床诊疗 变应性鼻炎对哮喘的影响及临床诊疗 时光刚 山东大学 山东省立医院耳鼻咽喉科 一. 定义一. 定义机体接触变应原后，主要由IgE介导的间歇性 或持续性的非感染性鼻粘膜炎症。二.发病率二.发病率ISAAC steering committee. Lancet 1998nullThe prevalence of allergic rhinitis has increased, especially in developed and industrialized countries10–45%(International reports)1–20%(Asian reports)null ISAAC的3个全球变应性疾病发病研究统计，间隔5年，共录入37个国家66个研究中心的193404 名6–7岁儿童，和56个国家106个研究中心304679名13–14岁儿童。Lancet 2006；368：733-743 N Engl J Med. 2006;355(21):2226-35.变应性鼻炎发病率：6-9%null 变应性鼻炎的发病率9-11%：中国11个城市（8.7-24%）Zhang L, Han D, Huang D, Wu Y, Dong Z, Xu G, Kong W, Bachert C. Prevalence of self-reported allergic rhinitis in eleven major cities in china. Int Arch Allergy Immunol. 2009;149(1):47-57. null● 患病率高 High prevalence ● 损害生活质量 Impaired quality of life ● 缺工缺课 Work and scholl absence ● 影响学习 Impaired learning ● 影响睡眠 impaired sleeping ● 诱发多种气道疾病 impact air way变应性鼻炎已经成为一个全球性健康问题变应性鼻炎对QOL的影响-ARIA2010三. 诱发呼吸系统疾病三. 诱发呼吸系统疾病解剖学—黏膜的连续性 形态学—结构的相似性 生理学—神经的反射性 病理学—炎症的相似性null上、下呼吸道疾病相关性问题早在二世纪就有人提出，但因医学将呼吸道明确分为两部分，这个问题一直未能给予重视。null反应早期喷嚏 发痒，泪眼 流涕 鼻塞炎症反应早期变应性鼻炎的发病机制性激素null环境因素遗传因素诱发因素 病毒感染 接触大量过敏原 吸烟，空气污染过敏性 炎症反应JACI 2000, 106 (Suppl): No. 5鼻息肉病鼻息肉病● 形态学特征：鼻息肉，息肉样黏膜水肿 ● 组织学特征：嗜酸细胞浸润 ● 特异性IgE: 血中、组织中均升高 ● 参与的炎性介质：白细胞介素IL-4,5、嗜酸细胞阳离子蛋白ECP、 嗜酸细胞趋化因子 鼻黏膜炎症性疾病病理生理学的同一性 鼻黏膜炎症性疾病病理生理学的同一性炎症本质的同一性鼻黏膜炎症是体液与细胞免疫机制的表达 --姜泗长发病机制的同一性炎症发生、发展的两个恶性循环 --顾之燕内源性、外源性因素（生物性、机械性）鼻黏膜上皮形态与功能损伤鼻黏膜炎症黏膜功能损伤通气与引流障碍致病微生物入侵与定植炎症类型的特殊性根据致病因素的不同，炎性细胞的成分不同。细胞毒性神经毒性嗜酸细胞产生细胞因子释放（IL-4,5GM-CSF，ECP， BP…） MC脱颗粒嗜酸细胞与细胞因子进一步产生与释放Steinke JW,et al. Cysteinyl leukotriece expression in chronic hyperplastic sinusitis-nasal polyposis: importance to eosinophils and asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111:342-349组织病理的同一性炎细胞浸润、血管充血、粘膜肿胀、组织间隙水肿null 1. Minshall et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118:648. 2. Bachert et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99:837. 3. Bachert et al. Allergy. 1998;53:2. 4. Van Drunen et al. Allergy. 2005;60(suppl 80):5. 鼻粘膜炎症性疾病临床症状的同一性变应性鼻炎急性鼻炎、慢性鼻炎急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、真菌鼻窦炎鼻息肉炎性细胞浸润 血管扩张充血 组织间隙水肿共同的病理学特征症状相关 鼻塞 鼻涕 鼻痒 嗅觉问题 哮喘哮喘● 80-95％哮喘患者伴有AR ● 76% 哮喘患者认为在哮喘发作前有鼻炎发作 ● 70.3％患AR的儿童可以发展成为哮喘 ● 30-75% AR儿童患者可以发展成为中耳炎,鼻窦炎,鼻息肉 ● 84% 鼻窦CT扫描异常, 60 %有鼻窦疾病 ● 35% 有鼻息肉，17%现患息肉 ● 鼻科专家评价37%患者有鼻窦手术的适应征 ● 伴有鼻窦炎\鼻息肉的哮喘,症状更重,治疗更加困难Bousquet J,et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108: 147–334 Shaaban R， et al. Lancet. 2008 Sep 20;372:1049-57 （1）相关性纵向-横向调查（2） 上-下呼吸道病理生理学相关性-AR与哮喘（2） 上-下呼吸道病理生理学相关性-AR与哮喘AR 与哮喘都有骨髓反应参与 骨髓中嗜酸与嗜碱祖代细胞(CD34+)增殖, 分化,释放 IL-5在调解上述增殖,分化,释放过程中起重要作用基因支配免疫反应型: 控制特异型免疫反应 非特异型: 决定合成各种特异性IgE 临床表型特异型: 决定临床表型免疫病理发病机理：IgE介导的超敏反应: 速发反应、迟发反应 参与调解：CD4+：Th细胞假说与嗜酸细胞增殖、趋化、活化 黏附分子和趋化因子：选择素、整合素、免疫球蛋白 转录调节因子：NF=kb、转录活化因子 白三烯：多种细胞产生，对速发和迟发相均有促进骨髓反应nullVarner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science, 2000:1172-1185; Togias A J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599-S604. 症状评分刺激后时间（小时）1过敏原刺激 3–48–1224早发相 迟发相FEV1（变化率%）时间（小时） 11024023456789050100（3） 哮喘与变应性鼻炎共同的病理生理学过程相似的早发相和迟发相应答null（4）哮喘与变应性鼻炎具有类似的组织病理学改变基本状态鼻肺nullBousquet J,et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108: 147–334 Shaaban R， et al. Lancet. 2008 Sep 20;372(9643):1049-57 无变态反应68281210无症状鼻炎哮喘+鼻炎哮喘鼻炎哮喘 时间 发病与症状严重程度（5）哮喘的发病率与症状严重程度与变应性鼻炎有关null Veltolini(1871)切除鼻息肉后,哮喘症状改善 Helmy: 治疗AR,可以有效缓解哮喘症状 Palmer:120例CRS-15年追踪,FESS后,哮喘病情减轻,用药量减少, 时间缩短 Dhong: 19例FESS后, 哮喘症状减轻或消退 Ikeda : FESS后, 肺功能改善 Park: 79例全鼻窦炎+鼻息肉,86%CRS治愈,80%哮喘明显缓解 Kennedy:30例FESS, 哮喘改善:1年45%, 6年65%. Reinartz, fokkens(2005): 鼻症状改善后,支气管症状好转. ARIA(2001): 控制AR,有效减少哮喘发病率(尤其在儿童). …………（6）哮喘病情缓解程度与鼻炎-鼻窦炎病情的控制相关有效的控制变应性鼻炎，对哮喘的发生与转归产生重大影响四.诊断四.诊断病史、症状、体征 皮肤点刺实验血清特异性IgE++ 任何单一的方法都不能独立诊断变应性鼻炎1. 病史、症状、体征1. 病史、症状、体征症状：喷嚏、清水样涕、鼻塞、鼻痒 等症状出现2项以上（含2项），每天 症状持续或累计在1小时以上。 可伴有眼痒、结膜充血等眼部症状。 体征：常见鼻黏膜苍白、水肿，清水样 分泌物。季节性加重症状是诊断AR的重要信息 物理和化学因素诱导的鼻炎症状并不足以鉴别不同种类的鼻炎 单纯鼻腔检查对于区分鼻炎亚型并无临床意义。2. 皮肤点刺实验（SPT）2. 皮肤点刺实验（SPT）首选辅助诊断方法。 提供诊断信息，操作简便、快速、 廉价、灵敏。 受多种因素影响：变应原质量、 年龄、季节、药物、…… 抗组胺药、激素（+） 白三烯拮抗剂 （-） 出现假结果时，需与病史和症状 结合进行判定 3. 特异性IgE（sIgE）3. 特异性IgE（sIgE）最重要体外试验指标，特异性＞SPT sIgE≥0.35kU/L为阳性 检测不受药物和个体状态的影响； 与SPT和变应原鼻激发试验有良好的相关性; 缺点在于检测较贵，我国大多数医院不具备检测条件，故不必列为必查项目； 用于科学研究必须有sIgE的检测 假阳性：需采用鼻腔激发试验验证 假阴性：局部变态反应五.分类与病情判定五.分类与病情判定ARIA 2001ARIA 2010 六.药物治疗 六.药物治疗 变应性鼻炎治疗的循证推荐意见(ARIA-2010) ----------------------------------------------------------------------------------------------- 治疗 季节性 常年性 成人 儿童 成人 儿童 ----------------------------------------------------------------------------------------------- 口服抗组胺药 A A A A 局部抗组胺药 A A A A 鼻内糖皮质激素 A A A A 鼻内色酮类 A A A 抗白三烯类 A 皮下SIT A A 舌下SIT A A A 鼻内SIT A A A 脱离变应原环境 D D D D ------------------------------------------------------------------------------------------------------------1.抗组胺药物: 第二代或新型1.抗组胺药物: 第二代或新型是成人和儿童AR治疗重要的一线药物。 H1受体拮抗剂和抗炎作用；缓解组胺介导的症状（流涕、喷嚏、鼻痒和眼部症状）有良好的疗效。 中重度：联合局部糖皮质激素。 起效时间：1-2小时，持续20小时以上。 治疗时间：不少于2周，最好持续给药，而非按需给药。 安全性：小龄儿童中常年应用是安全的。 耐药性：无，停药后药效可持续1-4天null 新一代抗组胺药： ＊H1-受体亲和力最高, 解离缓慢, 抗组胺活性均优于氯雷他定 ＊临床剂量无抗毒蕈碱的作用, ＊无镇静作用,与食物无相互作用, ＊不通过肝脏细胞色素P450 3A4途径代谢 ＊与小肠P-糖蛋白、OATP途径无相互作用 2.局部糖皮质激素2.局部糖皮质激素强大的抗炎、抗水肿作用，是治疗AR最有效的一线药物。 可控制大多数鼻部症状，对眼和支气管症状也有缓解作用 中重度：联合抗组胺药物。 起效时间：2-12小时，实现最大疗效时间2周。 治疗时间：不少于2周，最好持续给药，而非按需给药。 安全性：局部副作用轻，小龄儿童中常年应用是安全的。 耐药性：与受体消耗有关，停药后可恢复。null 局部糖皮质激素抗炎作用机制嗜酸细胞、细胞因子引发的炎症黏膜充血、水肿导致的鼻塞分泌亢进导致的鼻漏细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶－2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1脂皮素 -1 IL1受体拮抗剂 IL-10、12 b受体 内核酶 中性肽链内切酶+GRE激素反应靶基因nGREGRE 糖皮质激素 反应分子核膜mRNA热休克蛋白90皮质激素受体GCSX局部糖皮质激素启动区靶基因局部糖皮质激素的抗炎作用与适应症 —王德云，Rhinology 2009-6局部糖皮质激素的抗炎作用与适应症 —王德云，Rhinology 2009-6适应症 变应性鼻炎 非变应性鼻炎 鼻窦炎、鼻息肉 FESS围手术期 --ARIA 2008, --EPOS 2007 抑制炎性细胞因子 抑制炎性细胞浸润（5）缩小鼻息肉体积（5）缩小鼻息肉体积治疗后1个月鼻息肉大小的变化 ( n=354 )33%P<0.00117%nullC = OFOHOSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松 (FP)布地奈德 (BUD)OHOC = OCH2OHOOHCHC3H7糠酸莫米松 (MF)clOHOC = OclOCH3COclOHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松 (BDP)OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3 临床常用的局部糖皮质激素化学结构的比较 局部糖皮质激素抑制炎性细胞因子的比较 局部糖皮质激素抑制炎性细胞因子的比较1。Umland S, et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;100:5110.11101001000IL-4IL-5糠酸莫米松氟替卡松二丙酸倍氯米松曲安缩松布地奈德倍他米松******IC50 (nmol/L)* 局部糖皮质激素的全身生物利用度比较 局部糖皮质激素的全身生物利用度比较 >80%£0.1% 10%<1%44%*地塞米松1布地奈德3氟替卡松4二丙酸倍氯米松2糠酸莫米松5生物利用度(%)020406080100各种类型局部糖皮质激素全身生物利用度的比较1. Brannan et al. J Allergy Clin Immunol. 1996;97(pt 3):198; 2. Beconase® PI. At: http://www.rxlist.com; 3. Rhinocort® PI. At: http://www.az-air.com/phy_prod/rhinocort_prescribing_information.asp; 4. Flonase® PI. At: http://www.flonase.com; 5. NASONEX® PI. At: http://www.nasonex.com. null影响疗效的因素治疗效果＝药效×依从性 药物刺激性药物费用给药频度给药技巧起效时间药物副作用病人教育null鼻内激素：正确的使用方法1、摇匀喷瓶 2、向下注视 3、右手握瓶喷左鼻，喷嘴稍伸入 鼻腔，朝向外侧壁 4、揿1~2喷（两个不同方向） 5、换手，同法喷右鼻 6、不要用力以鼻吸气Clin Exp Allergy 2008; 38: 260-75英国指南推荐3.白三烯拮抗剂3.白三烯拮抗剂与局部激素作用互补（气道炎症“双通道学说”） 具有系统性的抗炎作用。 对6岁以上AR,推荐级别：A。 联合抗组胺药物或局部激素治疗AR，效果优于单独用药。 AR伴哮喘：与局部糖皮质激素联合使用的一线药物。 方法：2-5岁4mg, 6-14岁5mg, ＞14岁10mg。 安全性：良好4.抗IgE治疗4.抗IgE治疗 抗IgE治疗和免疫治疗的联合使用有助于治疗AR和哮喘等变应性疾病，降低免疫治疗的风险。nullARIA-2008: Omalizumab通过与游离的IgE结合成复合物，阻断IgE与肥大细胞或嗜碱性粒细胞的结合，达到防治效应细胞脱颗粒和治疗疾病的目的。适用于12岁以上，推荐等级：A5.免疫学治疗5.免疫学治疗选用化的变应原疫苗。 坚持治疗3～5年。 严格掌握适应证： ① 对药物治疗效果不理想的患者； ② 合并支气管哮喘者； ③ 对多种致敏原呈阳性反应且症状较重者。6.治疗方法选择的基本原则6.治疗方法选择的基本原则● 轻度间歇性 （1）局部抗组胺药+/-全身抗组胺药 （2）局部糖皮质激素 ● 轻度持续性 （1）局部糖皮质激素 （2）局部糖皮质激素+全身抗组胺药 ● 中重度间歇性（1）局部糖皮质激素+全身抗组胺药 （2）局部糖皮质激素+白三烯拮抗剂 ● 中重度持续性（1）局部糖皮质激素+白三烯拮抗剂 （2）酌情短期使用全身激素 ● 治疗失败：局部糖皮质激素+免疫学治疗 个人经验，循证医学证据“Ⅳ”，仅供参考null激光、微波、射频或者低温等离子系统治疗。 伴有鼻息肉的病人应该进行内窥镜下鼻息肉手术。手术治疗手术治疗 1.      岩浅大神经切断术 2.      翼管神经切断或阻断术 3.      筛前神经切断或阻断术 4.      下鼻甲部分切除或凝固术七.对其它治疗方法的评价七.对其它治疗方法的评价● 任何阻断神经的手术方式 翼管神经、筛前神经、岩浅大神经、鼓索神经…… ● 任何下鼻甲药物注射方式 硬化剂、激素或长效激素…… ● 对鼻粘膜形态和结构有大面积损伤的方法 下鼻甲电烧、激光、射频、大部分或全切除…… 不推荐null在具有明显的解剖学异常或鼻阻塞症状非常严重的 情况下可以采用纠正结构和改善通气的手术方式。 ● 鼻中隔矫正手术 ● 下鼻甲骨黏膜下切除手术 ● 下鼻甲低温等离子射频术 ● 鼻腔盥洗推荐谢谢谢谢