含ZnS的壳聚糖-阿拉伯胶含药微囊的制备及研究

海峡药学2011年第23卷第5期 ·药剂· 含ZnS的壳聚糖一阿拉伯胶含药微囊的制备及研究 严文锦，许秀枝，王 艰，李柱来，(福建医科大学药学院药物化学系福州350004) 摘要：目的 本文以壳聚糖和阿拉伯胶为囊材．利用复凝聚法制备包裹非甾体抗吏药物布洛芬的擞囊，引入ZnS纳米，增强其缓控释性能。方 法 将含乙酸锌的壳聚糖溶液与含Na2S的阿拉伯胶溶液混合．以布洛芬为模型药物．通过复凝聚法制备包裹非甾体抗炎药物布洛芬的复合微 囊．以擞重的药物包封率与载药量为制备工艺优化指标，通过k(34)正交实验得出微童的最佳制备工艺条件。同时用转篮法在肠液条件下进行 体外溶出的测定。结果 壳聚糖浓度为0．2％、成囊pH为4．5、成囊温度为45℃、搅拌速度为200rpm。交联剂戊二醛用量0．6mL，乙酸锌 0．05M．硫化钠0．05M为最佳工艺。引入纳米ZnS的微囊比未引入纳束ZnS的微囊及市售的片剂具有更好的缓控释性能。结论引入纳米 ZnS离子．并以最佳制备工艺条件制备含药微囊。工艺稳定，具有良好的缓控释作用。 关键词：纳米ZnS；壳聚糖；氍t；包封率；缓控释作用 中圉分类号：TQ460．4文献标识码：A文章编号：1006．376512011)一05—0022．03 PreparationandstudyofChitosan—Arabicgummicrocapsulecontaining ZnS YANWen—jin。×UXiu-zhi，WANGJian，LIZhu—lai(Departmentofmedicinalchemistry，Facultyofpharmacy，Fu- jianMedicalUniversity，Fuzhou350004，China) ABSTRACT：OBJECTIVEAcomplexcoacervationmethodwasutilizedtoprepare(Non-steroidalanti—inflamma． torydrug；NSAID)一IbuprofenmicrocapsuleusingchitosanandGum—arabicaSthewallmaterials．ZnSwasleadinto themicroeapsuleforthefourthgenerationnewdosageformsofsustainedandcontrolledreleasedosagetobuildthe foundation．METHODSNanometermicrosphereswaspreparedbyZincacetatewasincorporatedintothechi— tosanliquidandNa2SintheGum·arabicliquid．ByacomplexcoacervationmethodtoprepareIbuprofenmicrocap— sule．TheorthogonalexperimentalL9(34)designusingthestandardofdrugencapsulationwasappliedtooptimize thepreparationprocedureofthemicrocapsules．Thedissolutionrateofmicrocapsulewasassayedbytotatingbasket method．RESUL’I．sTheresultshowedthatpH=4．5，C(ehitosan)=0．2％，V=200rpm，T=45℃Glutaralde． hyde=0．6mL，theZincacetate20．05M，Na2S=0．05Mwerethebesttechnology．Undertheoptimumcondition。 encapsulation=58．6％，theZnS-nanoparticlediameter=3nm．LeadintoZnS，themicrocapsulehavebetterSUS— tainedreleaseofdrugsthanIibuprofenmicrocapsulepsandthetablets．CONCLUSIONI蠢adintoZnS。thevitro releaseofthemicrocapsulesindicatethatthesemicrocapsulesmayprovebettersustainedreleaseofdrugs． KEYWORDS：NanoparticlesZnS：Chitosan；Microcapsules；Encapsulation；Sustainedandcontrolledrele蹴 天然高分子材料壳聚糖与阿拉伯胶的成膜性及成型性较 好。可生物降解。生物相容性好、无毒，可广泛应用于医药材 料。由于阿拉伯胶带负电荷，壳聚糖带正电荷，两者可通过静 电相互作用形成微囊．是药物、生物制品、疫苗及细胞的良好 载体‘l-3】。 作者简介：严文锦．男(1987一)。福建医科大学药学院2008级药物 化学专业硕士生。联系电话：13960709365 通讯作者：李柱来。教授。联系电话：13075826892。E-mail：lizhuhi@ 126．(20111 ·22· 布洛芬是英国蒲茨(Boots)公司1967年创制、1969年上 市的一种疗效确切、毒副作用小、安全性高的消炎、解热、镇痛 药。但是由于不良反应常引起腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹 泻、消化道溃疡等，甚至导致胃肠道出血L4j。同时将纳米ZnS 引入微囊为人体吸收微量元素一锌提供了一条新的途径。此 外由于加入的纳米ZnS具有较强的荧光性。因此该微囊可以 作为临床上的靶向制剂的载体．可根据荧光强度判断药物到 达指定位置的浓度，进而判断对标靶的治疗效度【5】。 本研究拟通过复凝聚法制备含ZnS的壳聚糖一阿拉伯胶 含药微囊，制成缓释制剂．以降低布洛芬的不良反应。拓展其 万方数据 Administrator 高亮 Administrator 高亮 StraitPharmaceuticalJournalVol23No．52011 运用范围。鉴于前期摸索出的最佳工艺条件制备了一批微 囊。考察引入的纳米ZnS对微囊的缓控释性能，药物在体内 的停留时间，药物的生物利用度的影响。 1材料与 1．1材料与试剂 壳聚糖(大连务蝶甲克索公司，粘度 35CPS．脱乙酰度92．8％)；阿拉伯胶(国药集团化学试剂有限 公司)；布洛芬(山东新华制药股份有限公司)；戊二醛(天津博 迪化工有限公司)；冰醋酸(上海申博化工试剂有限公司)；氢 氧化钠(国药集团化学试剂有限公司)，无水氯化钙(汕头市光 华化学厂)；乙酸锌，二水(国药集团化学试剂有限公司)；硫化 钠(上海统亚化工科技发展有限公司)；磷酸盐缓冲液(pH7．8 ～8．O)。 1．2仪器 电子天平BSIIOS(北京赛多利斯天平有限公 司)；XSZ一2G生物显微镜(重庆光学仪器厂)；PHS-3B精密DH 计，DHG．9140A型电热恒温鼓风干燥箱(上海精密科学仪器 有限公司)；752型紫外分光光度计(上海精密科学仪器厂)； 超声细胞粉碎机(宁波新芝生物科技有限公司)；RCZ-8A溶 出度测定仪(天津大学精密仪器厂)；大容量离心机(上海常思 工贸有限公司)；JJ一1型精密增力电动搅拌器、HH-2型数位恒 温水浴锅(常州国华电器有限公司)。 I．3微囊的制备工艺：①复凝聚法拍J制备不含ZnS的微囊： 称取壳聚糖适量，用25mL1％的醋酸溶液溶解。加入氯化钙 0．379搅拌溶解，得壳聚糖氯化钙溶液备用。另称取阿拉伯 胶0．759。用25mL蒸馏水溶解，得3％阿拉伯胶溶液，再加布 洛芬0．109搅匀得混悬液。在一定温度的水浴中．将阿拉伯 胶布洛芬混悬液缓慢加到壳聚糖氯化钙溶液中，并不断搅拌。 15min后移开水浴．加蒸馏水(与水浴同温)100mL不断搅拌， 自然冷却5min后，加戊二醛0．6mL固化10min。再用40％氢 氧化钠调pH8—9继续搅拌20min得微囊溶液。将其在 2400rpm大容量离心机中离心15min．弃去上清液．用水洗后 再离心，连续进行2次，将离到的沉淀物于45℃烘箱中 干燥即得微囊粉末。②复凝聚法制备含ZnS的微囊：称取壳 聚糖0．059。用25mL1％的醋酸溶液溶解，再加氯化钙0．379 再加入0．0559乙酸锌。搅拌溶解．得含乙酸锌的壳聚糖氯化 钙溶液备用。另称取阿拉伯胶0．759。用25mL蒸馏水溶解。 并加入0．069的硫化钠。再加布洛芬0．109搅匀得混悬液。 在温度为45℃的水浴中将混悬液缓慢加入含乙酸锌的壳聚 糖氯化钙溶液中，并不断搅拌．15rain后移开水浴，加蒸馏水 (与水浴同温)100mL不断搅拌。自然冷却5min后．加戊二醛 0．6mL固化10min，再用40％氢氧化钠调pH8～9继续搅拌 20min得微囊溶液。将其在2400rpm大容量离心机中离心 15min．弃去上清液，用水洗后再离心，连续进行两次，将离心 得到的沉淀物于45℃烘箱中干燥即得微囊粉末。 1．3．1成囊工艺一正交实验设计[7]：为了优化制备工艺，根据 预实验结果，将直接影响成囊的因素：壳聚糖浓度、成囊温度、 成囊pH、搅拌速度确定为实验因素。根据b(34)正交设计 因素水平表(见表1)。 表1正交实验设计衰 2微囊性能研究 2．1包封率测定【8】 2．1．1绘制工作曲线：精密称取布洛芬对照品适量。加 0．4％氢氧化钠制成0．10、0．20、0．30、0．40、0．50mg·mLo溶 液。在264nm处测定吸光度A，对其进行线性回归得回归方 程C=0．6098A一0．002(R；0998．rl=5] ^ 圈1布洛芬的工作曲线f0．4％N“)H) 2．1．2包封率测定：精密称取微囊适量M(g)(理论含药量为 X(g))。用0．4％氢氧化钠提取，经超声粉碎，抽滤得提取液， 定容至50mL。以0．4％氢氧化钠为空白．在264nm处测定 吸光度A，根据回归方程计算浓度C(g·mL．1)。再计算包封 率。 包封率(％)=微囊中布洛芬的量／投药量=((C×50)／ X】x100％ 载药量=微囊中布洛芬的量／微囊总重量=(C×50)／M 表2正交实验结累 通过计算得最佳制备工艺条件是AlB2ClD2，即壳聚糖浓 度为O．2％、成囊pH为4．5、成囊温度为45℃、搅拌速度为 200rpm。因为最佳制备工艺条件在实验号中没出现。所以根 据最佳工艺制备微囊再测定其包封率，结果包封率为 56．8％。其包封率较未加入znS的壳聚糖微囊高。且囊形圆 整、分散较好。最佳制备工艺可靠。 ·23· 万方数据 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 海峡药学2011年第23卷第5期 加入一系列含药量已知的布洛芬微囊样品中．按上述药物包 置too删 封率的测定方法·以下式计算回收率。测得平均回收率为 垂∞80麒．0％ 豁 99·1％±o．8，表明微囊的囊材不干扰布洛芬的测定。 袁。。舶 回收率(％)=(w总一w徽雀)／W加入×100％ 率20舶 2．2微囊的体外溶出 2．2．I曲线绘制：精密称取布洛芬对照品适量，加磷酸 盐缓冲液(pH7．8—8．O)。制成0．05、0．10、0．20、0．30、0．40、 0．50mg·mL叫的布洛芬溶液，在264nm处测定吸光为A。对 其进行线性回归。其回归方程为：A=1．6719C+0．0136(R= 0．999，n=6)。 0．00 o．10 0．20 0．30 0．40 0．50 C 0．80 图2布洛芬的工作曲线(pH7．8～8．O) 2．2．2微囊药物体外溶出【引：参照中华人民共和国药典 2005年版二部的溶出度测定方法．转篮法：溶出介质为经脱 气处理的磷酸盐缓冲液[pH7．8～8．0]1000mL、转速为100 rpm·min～、温度为37±0．5"C。将适量微囊M(g)．装进透析 袋中。然后再放入转篮中。定时取样5mL。用微孔滤膜过滤。 并补入等量介质，取滤液在264nm处测定其吸光度A，由标 准曲线查出浓度为C(g·mL_1)，计算累积溶出百分率，并以 布洛芬片剂作为对照。 累积溶出百分率=(C×1000)／(M×载药量)×100％ 含ZnS的微囊和不含ZnS的微囊体外溶出实验的测定 结果。以时间t(单位min)为横坐标。累积溶出释放率为纵坐 标绘图。结果如图3所示。由图3可以看出，不含ZnS的微囊 中的布洛芬在90min内迅速释放达30％左右，随后在24h之 内布洛芬的释放量呈缓慢增长之势，1800min左右达到90％。 而布洛芬片剂在180min内释放几乎达到100％，表明该载药 微囊缓释效果明显。 图3为最佳工艺条件下制备的微囊与含ZnS微囊体外释 药试验结果，可见所得微囊在40h累积释药量达96．2％，具 有较好的缓释作用；同时含ZnS的载药微囊，40h累积释药量 仅为46．8％。表明含ZnS的载药微囊具有更好的缓控释作 用。 ·24· o 500 t000 1500 2000 2500 3000 —·一古zns撇霍的嚣计培出+徽曩的曩计碧出．-一布撸莽片捌的墨汁港出时阃(rain) 图3微囊和片剂的溶出释放曲线 3结论 本研究采用复凝聚法以壳聚糖一阿拉伯胶为囊材，加入 ZnS，并选用非甾体类抗炎药一布洛芬为模型药物制备微囊。 其最佳工艺条件为：壳聚糖分子量为50万、壳聚糖浓度为 0．2％、成囊pH为4．5、成囊温度为45"C、搅拌速度为 200rpm、交联剂戊二醛用量0．6mL、乙酸锌0．05M、硫化钠 0．05M、药物包封率为58．6％。制备的微囊重现性好，工艺 稳定，同时体外溶出实验表明，由于引入纳米ZnS，该微囊具 有更好的缓控释作用。 以上结果为布洛芬药物微囊化制备控释制剂提供合理的 工艺过程，同时进一步拓宽海洋生物多糖一壳聚糖的应用前 景。 参考文献 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