阿莫西林分散片的稳定性研究

!药品检验! 2013年 1月第 10卷第 2期 中国医药导报 CHINA MEDICAL HERALD 阿莫西林 Amoxiciiiin 是一种口服有效的广谱 !-内 酚胺类抗生素 作用机制为抑制细菌细胞壁的合成 使其 细胞膜破裂 溶解 临床主要用于敏感菌所致的泌尿系统 呼吸系统 胆道等的感染 [1] 阿莫西林分散片与其普通片剂 比 具有崩解时限短 药物溶出快 生物利用度高 不良反 应少 服用方便等特点 已成为目前研究的热点 并有产品 上市 临床应用较广泛 目前已被增补为国家基本药物 [2] 本文通过对制备的阿莫西林分散片稳定性的考察 确定其 包装材料 贮藏条件以及有效期限 [3] 并指导该产品的处方 及制备工艺改进 提高药品的质量可靠性 1 仪器与试药 !"! 仪器 JA2003N 电子天平 上海精密科学仪器有限公司 WD-A 药物稳定性检查仪 上海隆拓仪器设备有限公司 JB-"智能崩解仪 天津光学仪器厂 RCZ-1A 型溶出试 验仪 上海黄海药检仪器有限公司 UV-6100S 紫外分光 光度计 上海普美达仪器有限公司 !"# 药品与试剂 阿莫西林对照品 华北制药股份有限公司 批号 10030417 含量 99.87% 阿莫西林分散片 石家庄学院化 工学院实验中心药物制剂制备 批号 11030501 11030502 11030503 规格 125 mg 无水乙醇为纯 水 为蒸馏水 2 方法与结果 #"! 分散均匀性测定 取样品 6片 依 中国药典 2010 年版二部附录#A 项 下方法测定分散均匀性 以其平均值为测定结果 测定 3批 样品 全部崩解并通过二号筛的时间分别为 95 98 92 s 均符合 !3 min的要求 #"# 含量测定 2.2.1 溶液的配制 精密称取阿莫西林对照品 125 mg 置于 100 mL 容量瓶中 加水使其溶解 并稀释至刻度 摇匀 得 对照品储备液 精密吸取储备液 5 mL 置于 50 mL 容量瓶 中 用水稀释至刻度 摇匀 得浓度为 125 $g/mL 的对照品 溶液 取阿莫西林分散片 20 片 精密称定 研细 精密称取 细粉适量 约相当于阿莫西林 125 mg 置于 100 mL 烧杯 中 加水约 30 mL 充分搅拌使药品溶解完全 置于 100 mL 容量瓶中 以水 15 mL!3 洗涤烧杯 洗液均加入容量瓶 再 用水稀释至刻度 摇匀 用 0.45 $m 微孔滤膜过滤 精密吸 取续滤液 5 mL 置于 50 mL 容量瓶中 用水稀释至刻度 摇 匀 即得供试品溶液 2.2.2 检测波长的确定 取 2.2.1 中对照品溶液 于 200" 400 nm 波长范围内进行扫描 在 272 nm 处有最大吸收 阿莫西林分散片的稳定性研究 刘立军 ! 岳红坤 # 王景翔 # 崔 婿 # 苟浩华 # 高雅芹 # 1.珠海金鸿药业股份有限公司 广东珠海 519040 2.石家庄学院化工学院 河北石家庄 050035 [摘要] 目的 考察阿莫西林分散片的稳定性 初步确定其贮藏条件和有效期限 方法 对制备的阿莫西林分散片 以性状 分散均匀性 标示量及释放度等质量指标为标准 对其稳定性进行研究 通过影响因素试验 加速试验 及长期留样试验观察其质量变化情况 并通过经典恒温法推测其有效期 结果 阿莫西林分散片在高温和高湿 条件下稳定性较差 但对光照稳定 加速试验和长期留样试验中各项质量指标均符合质量要求 有效期可达 2 年 结论 阿莫西林分散片采用双铝包装 并置阴凉干燥处保存 在有效期内质量稳定 [关键词] 阿莫西林!分散片!稳定性!有效期 [中图分类号] R284.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210"2013#01"b#-0102-03 Study on the stability of Amoxicillin Dispersible Tablets LIU Lijun1 YUE Hongkun2 WANG Jingxiang2 CUI Jing2 XUN Haohua2 GAo Yagin2 1.Zhuhai Jin Hong Pharmaceuticai Company Limited, Guangdong Province, Zhuhai 519040, China; 2.Coiiege of Chemicai Engineering, Shijiazhuang University, Hebei Province, Shijiazhuang 050035, China [abstract] Objective To study the stabiiity of Amoxiciiiin Dispersibie Tabiets (ADT) and determine their storage con# ditions and the expiration date preiiminariiy. Methods The expiration date was specuiated through the study of the stabiiity of prepared ADT based on guaiity indexes such as character, scattered uniformity, iabeiing guantity and re# iease and observing its guaiity changes by the infiuence factors test, acceierated test and iong-term retention sampie test and the ciassic method of constant temperature. Results ADT was iess stabie with high temperature and high hu# midity but of iight stabiiity. Various guaiity indexes were met the guaiity reguirements in the acceierated test and iong-term sampie test and the vaiidity couid be up to two years. Conclusion With doubie aiuminum packaging and a cooi, dry storing piace, the guaiity of ADT is stabie during a vaiidity period. [key words] Amoxiciiiin; Dispersibie tabiets; Stabiiity; Vaiidity [作者简介] 刘立军 1971- 女 重庆人 工程师 珠海金鸿药业股份有 限公司常务副总经理 研究方向 药物制剂 [通讯作者] 王景翔 1963- 男 内蒙古通辽人 硕士研究生 石家庄学 院化工学院高级工程师 研究方向 药物制剂 102 万方数据 2013年 1月第 10卷第 2期 !药品检验! CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报 按处方量配制空白溶液 同法测定 在此最大波长处无 吸收 说明辅料无干扰 故选用 272 nm 为测定波长 见 图 1O 1.对照品溶液;2.空白溶液 图 1 阿莫西林紫外分光光谱 2.2.3 标准曲线的绘制 精密吸取 2.2.1 中对照品储备液 0.5~0.8~1.2~1.5~1.8~2.0 mL 分别置于 10 mL 容量瓶中 加 水稀释至刻度 摇匀 在 272 nm 处测定吸光度;以吸光度 (AD对浓度(CD进行线性回归 得回归方程 A:2.610 3 C! 0.017 2 r : 0.999 9;结果表明:阿莫西林浓度测定的线性 范围为 62.5"250.0 !g/mLO 2.2.4 回收率试验 按处方量分别精密称取 3 份对照品 80 100~120 mg 及相应各辅料 置烧杯中 加适量水 超声处 理 滤过 用少量水洗涤 合并滤液加入 100 mL 容量瓶中 用水稀释至刻度; 吸取 5 mL 置于 50 mL 容量瓶中加水稀 释至刻度 在 272 nm 波长处测定吸收度 计算得平均回收 率为 100.31% RSD 为 1.10%O 2.2.5 含量测定 取阿莫西林分散片 10 片 依 2.2.1 项下 配制供试品溶液 在 272 nm 波长处测定吸收度;另取对照 品溶液 同法测定 以外标法计算阿莫西林的含量 以 C16H19N305S计 标示量应在 90%"110%O 测定 3 批样品 其 标示量分别为 98.85%~99.62%~99.43%O 2.3 释放度的测定 取 3批样品各 6 片 依 中国药典 2010 年版二部附录 X C第二法测定[4] 以水 900 mL为溶出介质 转速为 75 I/min 依法操作 分别在 5 10 15 min 时取溶液适量 滤过 照 2.2.5 项下方法测定 计算累积释放度 [5-6] 其平均值分别 为 98.32 100.12 99.63% RSD 为 1.93 1.79 1.98%O 2.4 影响因素试验 取实验室制备的阿莫西林分散片 (批号:11030501D 除去包装后置于洁净的表面皿中 分别在高温 高湿和光 照条件下进行稳定性的影响因素试验O 于 5 10 c 取样测 定 考察其性状 分散均匀性 标示量 释放度 并与 0 c 比 较 结果见表 1O从表 1 可知:高温对样品的影响较大 释放 度降低较明显;样品的吸湿性较强 但对光照较稳定O 提示 阿莫西林分散片应密封 在阴凉干燥处保存O 2.5 加速试验 取实验室制备的阿莫西林分散片 3 个批号的样品 选 用双铝复合膜包装材料模拟上市包装 置于温度 (40# 2D$ 相对湿度(RHD为(75#5D%的恒温恒湿培养箱中放置 3 个月 分别于 1 2 3 个月末取样测定 考察其性状 分散 均匀性 标示量 释放度 并与 0 个月对照 结果见表 2O 结 果表明: 样品在包装条件下各项质量指标均在规定范围 内 其稳定性良好 预示有效期限可达到 2年O 2.6 长期试验 取实验室制备的阿莫西林分散片 3 批 照上市包装 (铝塑D 在温度(25#2D$ 相对湿度(60#10D%的条件下放 置 12 个月O 分别于 0 3 6 12 个月取样 检查样品的性状 含量 溶出度以及崩解时限O结果见表 3O结果显示:样品连 续放置 12 个月各项质量指标变化较小 在包装及储存条 件下稳定性良好O 表 3 长期试验结果"n = 3# 2.7 有效期的推算 采用经典恒温法进行阿莫西林分散片的有效期的推 算 [7-8] 设置不同的实验温度(TD 分别将样品放入设定温度 的烘箱中 在设定的实验时间(tD取样进行含量测定并计算 其标示量(AD 求出各温度下药物在不同时间标示量的变 吸 收 度 高温 高湿 光照 温度:(60#2D$ 温度:(25#2D$; 湿度:(75#5D% 照度:(4 500#500Dlx 0 5 10 5 10 5 10 因素 条件 时间 (cD 白色 光洁 浅黄 粗糙 黄色 开裂 白色 膨胀 白色 塌陷 白色 光洁 白色 光洁 性状 95 102 135 82 56 96 92 分散均 匀性(SD 99.84 98.69 97.98 97.57 96.85 97.82 96.59 98.32 95.18 90.86 97.79 96.67 97.42 95.38 标示量 (%D 释放度 (%D 表 1 影响因素试验结果"n = 3# 11030501 11030502 11030503 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 批号 时间(个月D 性状 95 102 135 156 98 128 152 167 92 109 138 182 分散均匀性 (SD 98.85 98.69 97.98 97.57 99.62 98.82 97.59 96.38 99.43 98.46 97.28 96.55 98.32 97.18 96.86 96.39 100.12 98.42 96.38 95.81 99.63 98.78 97.83 96.19 标示量 (%D 释放度 (%D 表 2 加速试验结果"n = 3# 11030501 11030502 11030503 0 3 6 12 0 3 6 12 0 3 6 12 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 白色 光洁 批号 时间(个月D 性状 95 97 112 148 98 108 132 153 92 96 102 125 分散均匀性 (SD 98.85 97.62 96.23 95.17 99.62 98.86 97.92 96.78 99.43 98.63 97.98 96.85 98.32 97.56 96.81 95.33 100.12 98.84 96.58 95.36 99.63 98.61 97.32 96.79 标示量 (%D 释放度 (%D 103 万方数据 !药品检验! 2013年 1月第 10卷第 2期 中国医药导报 CHINA MEDICAL HERALD !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!" ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! " !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!" ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! " !编读往来! 正文主体部分之"讨论# 1.着重讨论研究结果的创新之处及从中导出的结论 包括理论意义 实际应用价值 局限性 及其对进一 步研究的启示等 如果不能导出结论 也可通过讨论 提出建议 设想 改进意见或待解决的问题等 2.应将本研究结果与其他有关的研究相比较 并将本研究结论与D的联系起来讨论 3.不必重述已在前言部分介绍过的背景和在结果部分详述过的数据或资料 不应列入图或表 化 结果见表 4 并以 logA对 z作图 见图 2 表 4 样品在不同温度及时间含量测定结果 图 2 阿莫西林分散片 logA-z 图 结果表明 药物降解为为一级反应 可由直线斜率求 出各温度下的降解速度常数 K 根据 AllheniuS 方程 以 logK 对 1/z 作图得一直线 如 图 3 所示 其斜率即为!E/2.303R 若将直线外推至室温 可 求出室温下的降解速度常数 K25 由 K25可求得药物分解 10%所需的时间 z0.9 即有效期 图 3 阿莫西林分散片中主药的 logK-1/z 图形 由上述方法求得 K25:4.57"10-6 z0.9:2.63 年 可见阿莫 西林分散片的有效期可保证 2年 3 讨论 !"# 产品的储存条件及生产环境问题 在样品的影响因素实验中 高温和高湿条件下性状变 化比较大 而高湿度的影响更为显著 因样品的制备采用 的是直接压片法 高温条件会使分散片中的水分减少 从 而使其表面干裂甚至发生裂片现象 同时处方组分有部分 氧化变色而发黄 在高湿度条件下 主药及在制剂中加入 的较大量的崩解剂会吸湿严重 因此 片剂发生膨胀进而 崩塌现象 其他指标有一定程度的改变 但尚在规定范围 可见 此产品的储藏条件为应在阴凉干燥处存放 密 封并且最好在包装盒内放置干燥剂 同时在生产过程中其 生产环境及内包装场所应严格控制温湿度 !"$ 有效期内上市包装的可靠性问题 样品模拟上市包装所采用的双铝材料 对其进行加速 试验 测定其各项质量指标均符合质量标准要求 说明该 制剂的有效期限可初步确定为 24个月 同时对模拟上市包装的产品进行长期留样观察试验 测定各项质量指标变化较小 亦均符合规定 表明样品的 质量稳定可靠 在符合贮藏条件的情况下可以如期储存 !%! 有效期推算对稳定性实验的验。 本文同时运用经典恒温法对阿莫西林分散片的有效 期进行了推算 计算出其有效期约为 32 个月 说明本品的 有效期限初步确定为 24 个月是可行的 这也从另一方面 验证了稳定性实验结果的可信性 [参考文献] [1] 张敏.阿莫西林在临床上的应用[J].临床合理用药杂志 2011 4 9 5-6. [2] 李修洋.方便吸收的新剂型分散片[J].家庭医药 2009 6 4 19-19. [3] 焦玉英 .AM 分散片稳定性讨论 [J].黑龙江科技信息 2010 8 19 14-15. [4] 国家药典委员会 .中国药典[S].北京 中国医药科技出版社 2010 45# [5] 赵庆华 张帅 徐术 等.不同厂家阿莫西林胶囊的溶出度检测分析 [J].实用医药杂志 2011 28 9 803-804. [6] 杨淑梅 陈艳芬 李新霞 等.阿莫西林分散片的溶出度的测定过程 分析[J].新疆医科大学学报 2010 33 6 631-633. [7] 张娟 涂秋榕 陈艺娟.泛昔洛韦分散片稳定性的研究[J].海峡药学 2006 18 4 31-32. [8] 郭晓林 翁小春 施震.酮洛芬分散片的研制及质量控制[J].中国医 院药学杂志 2002 6 10 18-19. 收稿日期 2012-07-23 本文编辑 卫 何 0 20 40 60 80 99.42 99.38 99.32 99.27 99.22 0 10 20 30 40 99.42 99.34 99.29 99.19 99.11 0 5 10 15 20 99.42 99.30 99.18 99.04 98.95 0 3 6 9 12 99.42 99.26 99.10 98.97 98.78 z h A % z h A % z h A % z h A % T $ 40 50 60 70 104 万方数据 阿莫西林分散片的稳定性研究 作者： 刘立军， 岳红坤， 王景翔， 崔婧， 荀浩华， 高雅芹， LIU Lijun， YUE Hongkun， WANG Jingxiang， CUI Jing， XUN Haohua， GAO Yaqin 作者单位： 刘立军,LIU Lijun(珠海金鸿药业股份有限公司,广东珠海,519040)， 岳红坤,王景翔,崔婧,荀浩华,高雅芹 ,YUE Hongkun,WANG Jingxiang,CUI Jing,XUN Haohua,GAO Yaqin(石家庄学院化工学院,河北石家庄,050035) 刊名： 中国医药导报 英文刊名： CHINA MEDICAL HERALD 年，卷(期)： 2013,10(2) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_yycyzx201302041.aspx