综 述
抗磷脂抗体综合征的诊治
系统综述
M anagement of Antiph0sph0lipid Antibody Syndrome
A Systematic Review
Wendy Lim,MD
Mark A.Crowther,MD
John W.Eikelboom,MBBS
1906年 ,Wassermann等 在一
项于梅毒血清试验阳性患者中进行
的研究 中最早描述了抗磷脂抗体。
抗磷脂抗体是指一组不同的、作用
于磷脂结合蛋白的自身抗体。大体
上,抗磷脂抗体可分为狼疮抗凝物
(1upua anticoagulants,LA)以及抗心
磷脂抗体(anticardiolipin antibodies,
aCL),后者靶位为心磷脂 (牛心蛋
白)的分子同源物。患者上述抗体
阳性,再加上动脉或静脉血栓形成
或病态妊娠 ,则称为抗磷脂抗体综
合征(APS)。单独存在时称为原发
性APS;若伴有其他疾病,如系统性
红斑狼疮 ,则称之为继发性 APS。
抗磷脂抗体亦可见 于感染性疾病
(例如 HIV感染 ),在药物治疗 (例
如氯丙嗪)过程 中也可以出现 。
这些 现象的临床 意义 尚不清 楚。
Sapporo
为目前广泛使用的APS
共识性定义 。
关于抗磷脂抗体的治疗 目前仍
有疑义,其原因在于缺乏实验室标
准、抗体自然史资料有限和缺乏随
机治疗试验。据文献报道,抗磷脂
抗体可见于10%的健康人群和30%
~ 50%的系统性红斑狼疮患者,其
结果主要取决于测定方法 。在血
背景:抗磷脂抗体是指可与磷脂结合蛋白发生作用的抗体。抗磷脂抗体综合征
(antiphospholipid antibody syndrome,APS)涉及抗磷脂抗体与血栓形成风险或病态妊娠
之问的联系。APS患者反复发生动、静脉血栓形成或流产的危险增加。
目的:在抗磷脂抗体阳性或者 APS患者中,对血栓形成危险的治疗证据进行系统
评估。
证据收集:于 MEDLINE(1966年至 2005年 11月)和 Cochrane图书馆 电子数据库
(2005年)中检索相关随机试验、随机试验汇总分析以及于抗磷脂抗体阳性或 APS患者
中进行的血栓形成危险治疗前瞻性队列研究。对检出研究的参考文献亦予检索。研究
的选择基于临床相关性。
证据综合:在抗磷脂抗体阳性的患者中,既往未发生栓塞事件的健康者新发血栓的
绝对危险较低(每年 <1%);既往无血栓形成事件但反复流产的女性新发血栓的危险
中度升高(每年 10%);有静脉血栓形成史的患者在停止抗凝治疗6个月内危险最高
(每年>10%)。与安慰剂或未治疗对照组相比,无论抗磷脂抗体是否为阳性,中等强
度华法令抗凝治疗(调整目标INR为2.0~3.0)均可使复发静脉血栓形成的危险降低
80%~90%,并且对预防动脉血栓复发也有效。没有高强度华法令抗凝(目标 INR>
3.0)比中等强度华法令抗凝更为有效的证据。对于抗磷脂抗体阳性且既往有脑卒中的
患者而言,阿斯匹林与中等强度华法令预防卒中复发的效果相同。临床试验未涉及的
治疗问
或者证据不一的问题包括:预防性抗血栓治疗对无栓塞史的抗磷脂抗体阳性
患者的作用,非脑血管动脉血栓形成的最佳治疗。华法令治疗后血栓复发以及抗磷脂抗
体阳性并反复流产女性的治疗。
结论 :对于 APS患者而言,中等强度华法令可有效预防静脉血栓复发,对预防动脉
血栓形成也可能有效。对于有脑卒中史且抗磷脂抗体阳性的患者,阿斯匹林预防卒中
复发的效果与中等强度华法令相同。对于APS患者血栓形成其他方面的最佳治疗,还
需要设计良好的前瞻性研究予以阐明。
栓形成患者 中,抗磷脂抗体更为常
见,但是两者之间的因果关系尚未
得到证实,一过性或者低滴度抗体
的临床相关性亦未确定。此外,最
近有一篇系统综述亦对 aCL与血栓
形成的联系提出了质疑 。
我们对抗磷脂抗体阳性患者的
实验室检查、诊断标准和血栓形成
治疗进行了系统评估。我们评估了
抗磷脂抗体相关反复流产的治疗,
但未论及怀孕前抗凝治疗。已有综
述和指南指出 ,对于怀孕并伴有
Author Affiliations:Department of M edicine,
McMaster Universit,/,Hamilton.Ontario.
Corresponding Author.John W.Eikelboom.MBBS,
Department of Medicine,McMaster University,
Hamilton GeneraI Hospitaf McMaster Clinic.237
Barton St E,Hamilton,Ontario,Canada L9K 1 H8
美国医学会杂志中文版2007年 2月第 26卷第 1期
(eikelbj@mcmaster.ca).
CIlnlcaI Review SectIon Editor:MichaeI S.Lauer.
MD.W e encourage authors to SUbmit papers
fOr cOnsjderatiOn as a CIinicaI Review.Please
contact MichaeI S.Lauer.M D.at fauerm@ccf
.0rg.
39
墨麓主 0 ,11 篓 抗B:.糖蛋白I抗体:: 目前尚 亦有描述
, 孽堡 |血 未纳 一 ,但 兰7E口rLt1VT 13
.
荨兰竺 ] 睾羹 要 标,Oa准plJ可Utu台 :‘
于
.
。 蛋宝 竺 非 性 茎
脂的抗体,是 综合征的 因H o 化
,所以 同研究间的比较亦存在
未明确 。
APS的诊断标准
根据 Sapporo标准,符合 1条临
床和 1条实验室标准的患者即可诊
断为 APS。临床标准包括:经客观
检查证实的动脉、静脉或小血管栓
塞,或者妊娠失败(包括反复怀孕 10
周内流产 ,1或多次不能解释的怀孕
l0周或 l0周后胎儿死亡,由于胎盘
功能不全、子痫或先兆子痫导致早
产)。实验室标准包括:在至少间隔
6周的2次或 2次以上的检查中发
现血中存在中、高滴度 IgG或 IgM
aCL或者 L~阳性 ’ 。
尽管共识性的诊断标准(例如
由Sapporo国际研讨会提出的标准)
需要反复检测以确定 APS的诊断,
但是并无证据显示一过性抗磷脂抗
体阳性的重要性小于抗磷脂抗体持
续阳性。有两项最大的研究调查了
患者仅检测一次抗磷脂抗体的预后
价值,检测时间分别在卒中发生时
和诊断静脉血栓栓塞 6个月后 。
抗磷脂抗体与血栓形成的关系
在健康供血者进行的横断面研
究报告中,L~阳性率为 8%邪,IgG
aCL阳性率为 6.5%,而 IgM aCL阳
性率为9.4%船。健康个体很少发现
抗磷脂抗体持续阳性(仅有 <2%的
初始 aCL阳性的健康供血者在9个
月后aCL水平仍然升高)镐。在一组
普通产妇中,L~的阳性率为0.3%,
而 aCL的阳性 率 则与 未怀 孕 者
(5.6%)相似,为2.2% 一9.1%29,30。
相比而言,有血栓形成的患者抗磷
脂抗体的阳性率较高,为 4% 一
21% 弛。有血栓的患者抗磷脂抗
体阳性率增高提示了抗磷脂抗体与
血栓形成的关系,抗体滴度增高患
者血栓形成的危险升高则进一步强
化了两者呈因果关系的力度。然
40 美国医学会杂志中文版2007年2月第26卷第 1期
而,这种联系的本质尚不清楚,而且 无血栓形成史的患者:一项于 55l 抗体阳性患者反复血栓形成的危险
未测定 LA的存在也可能产生混淆 例患者(其中49%的患者 LA或aCL 是根据有限的未治疗患者的回顾性
作用 。 阳性)进行的前瞻性研究发现,SLE 研究或中断抗凝治疗后的前瞻性随
在抗磷脂抗体中,LA与血栓形 患者血栓形成的发生率为2/100人 访研究而获得的 。有3项前瞻性
成的相关性强于 aCL。在一个包括 。LA相关血栓形成的 OR为3.2o 研究
明复发的危险升高,每年为
25项研究、7000余例患者的汇总分 (95%可信区间[confidence interval, 10% ~67%不等 钾。在一项大规
析中,aCL对血栓形成的平均优势比 cI],1.43~7.14),而高滴度 aCL相 模前瞻性研究中拍,412例首次发生
(odds radio,oR)为 1.6,而 LA则为 关血栓形成的 OR则为 6.80(95% 静脉血栓的患者(完成 6个月抗凝
11.07,该结果与先前6项研究的汇 CI,1.53~30.20)。然而,SLE患者 治疗)检测了aCL,并于停止抗凝治
总分析结果一致 。然而,这些汇总 即使无抗磷脂抗体,仍有较高的血 疗后进行了前瞻性随访。4年后,在
分析亦受到人选研究质量的限制。 栓发生率。。仅有少量数据描述了 68例 aCL升高患者中有 20例
目前尚未在选择性患者中进行大规 单纯抗磷脂抗体阳性非SLE患者血 (29%)血栓复发;而在aCL阴性的
模前瞻性研究(在客观证实血栓形 栓形成的危险。在552例随机选取 334例患者中,则有47例(14%)发
成并发症之前确定抗磷脂抗体状 的供血者中,aCL阳性者在随访 12 生血栓(危险比,2.1;95%CI,1.3
态)。 个月后未见血栓形成事件发生勰。 ~3.3) 。这些研究中的绝大部分
在 Framingham心脏研究队列 因此,偶然发现抗磷脂抗体的健康 患者均不符合APS的诊断标准,因
中,aCL水平升高与女性缺血性脑卒 人血栓形成 的危 险很低 (每年 为这些患者仅检测了一次抗磷脂抗
中或一过性缺血发作独立相关(风 1%)。 体,而且检测常常是在栓塞复发后
险比[hazard ratio,HR],2.6;绝对危 抗磷脂抗体阳性的无症状女性 进行的。对于未接受抗栓塞治疗的
险,3.2%),但在男性却并非如此 发生流产或早产的危险升高,该结 患者,回顾性研究报告的随访复发
(HR,1.3;绝对危险,4.5%) 。 论的依据是流产危险较低女性研 率为每年0.19∞或 0.29 。这些研
推论认为,血栓形成可导致许 究。这些研究对抗磷脂抗体阳性与 究表明,无论抗凝治疗方式如何,在
多与APS相关的妊娠并发症。在未 否进行了比较四 。由于流产的定 5—6年随访期间,均有52%~69%
患 SLE的妇女中,一项于13 000余 义以及抗磷脂抗体检测时间存在差 的患者血栓复发∞ 。在停止华法
例患者中进行的回顾分析发现,反 异,因此对这些研究进行比较是复 令治疗后最初 6个月,血栓的发生
复流产的妇女中20%抗磷脂抗体阳 杂的。然而,各研究均证实抗磷脂 率最高,随访事件发生率为每年1.3
性,而在健康妇女中阳性率仅为 抗体阳性妇女的活产率相对较低, 例 。APS患者血栓复发部位具有
5% 。抗磷脂抗体与流产的相关性 为62% ~84%不等,而没有这些抗 与初次发作部位相同的倾向。静脉
在怀孕 10周后流产者最强”。抗磷 体的妇女则为90% ~98%。 血栓患者通常表现为静脉复发,而
脂抗体与子痫、先兆子痫所致早产 有流产但无血栓形成史的患者:抗 动脉血栓患者则多表现为动脉复
以及宫内生长受限危险的关系仍有 磷脂抗体阳性且有流产史的女性血 发蛐 。
争论;这方面的研究较少,多为回顾 栓形成的危险可能提高。该结论是 出血的危险:对出血危险的评估
性,而且研究结果不一 .39。此外, 基于对 65例未孕妇女的回顾性研 缘于 APS患者抗凝治疗研究。严重
在这些研究中,治疗的毒性也可能 究,这些妇女抗磷脂抗体阳性且有 出血的发生率每年为2% 一3%,与
导致流产或并发症,并混淆抗磷脂 流产史朽。研究对是否预防性使用 非APS但接受抗凝治疗的患者相
抗体与妊娠预后不良的关系加。 阿斯匹林的结果进行了比较。在平 当 。抗磷脂抗体作用于凝血酶
均(sD)8.1(3.5)年的观察期间,34 原时,患者可表现为罕见的出血体
确定APs患者血栓形成的危险 例未治疗患者中有 20例(59%)发 质
。
的最差 羹篆 A ⋯抗血栓治疗 的最佳治疗取决于抗磷脂抗体相关年),相比而言,在非选择性绝经前 ~~⋯⋯⋯。
血栓形成危险的评估,这样才能使 妇女中,发生血栓形成的危险为 已提出的抗血栓治疗
及其
抗栓塞治疗预防血栓形成的潜在获 1/10 000人年舶。 相应的证据水平详见附图。
益与发生出血的危险达到平衡。 有血栓形成史的患者:对于抗磷脂 静脉血栓栓塞:静脉血栓形成是
美国医学会杂志中文版 2007年2月第 26卷第 l期 41
附图 抗磷脂扯件 性患背抗舡棒治疗方案
I 抗碡脂抗体阳性患者 『
l
是 / 既往血栓\
\ 形成史 /
£ 姑 / 一 \ 否
I 静脉血栓 J 动脉血栓
{
l 』
I 脑血管 非脑血管
J 』
初班发 生或未接受阿斯匹 韧歇发作.未接受华法
林或华社辛或 INR低于 令治疗或INR低于目标
范围时的复发 l 目标范围时的复发 范围时的复发
章
@
0
堂 舞鏖j 辈 南嚣盟暂 i 毒 母指治疗方案的证船等级
PS患者最常见的苗发表现,可发
生于 32%符合诊 断标准的患者 。
APS患者静脉血栓栓塞的起始治疗
包括开始用普通肝素或低分子肝素
治疗至少 5天,然后用华 法令 重
叠 与安慰剂或者未治疗相比,无
论是否存在抗磷脂抗体,中等强度
华法令治疗(调整国际标准化比率
[INR 在 2.0~3.0)均可以使血栓
复发的危险降低80% 一90% 。
对于静脉血栓栓塞的长期治
疗,回顾性病例系列提示,与阿斯匹
林或目标 INR<3.0的华法令治疗
相比,高强度华法令治疗 (INR>
3.0)更为有效 ’ 但是有 2项随
机试验 显示,在预防m栓形成方
面,高强度华法令治疗并不优于中
等强度 的华法令治疗 (INR,2.0—
3.0)。在第一项试验 中 ,114例
APS患者(74%先前有静脉血栓)被
随机分组并平均随访 2.7年,接受
高强度华法令治疗的患者血栓复发
率为 10.7%,而接受中等强度华法
令治疗的患者则为3.4%(HR,3.1:
95% CI,0.6~15.0) 两组 严 重 出
血的发生率相似,高强度华法令治
疗的组为5 4%,中等强度华法令治
疗组为 6.9%(HR,1.0;95%CI。0.2
~ 4.8)。两组总的出血率分别为
25%和 I9% (HR,1.9:95% CI.0 8
— 4.2) 。在第二项试验中 ,109
例APS患者(89%先前有静脉血栓)
被随机分组并平均随访 3.6年.血
栓复发率 高强度华法令治疗组为
l1.1%,中等强度华法令治疗组则
为 5.5%(HR,1.97;95%C1.0.49~
7.89)。两组患者出血率无明显差
异 (27.8% 比 14.6%;HR.2.18;
95%CI,0.92~5.15)
美国医学会杂志中文版2007年2月第26卷第 l期
上述两项试验的设计初衷均是 普遍认为可用不限期抗凝来治疗静 用,在 2年时,抗磷脂抗体阳性组
为了证实高强度华法令预防血栓复 脉血栓的APS患者 。 24.2%的患者复发,抗磷脂抗体阴
发的效果优于中等强度华法令治 决定抗凝治疗期限还可能受到 性组 24.O%的患者复发(校正后
疗。但是这两项试验均无足够的把 抗磷脂抗体类型(LA、aCL或两者 RR,0.98;95%CI.0.80~1.20)。
握度证实两种治疗方案的同等性。 均阳性)和抗体反应是否持续的影 根据 APASS的数据,对于首次
使用Peto法将两项试验联合进行汇 响。有一种观念认为,与 aCL相比, 发生缺血性卒中且有一次抗磷脂抗
总分析显示鲫,高强度华法令治疗组 LA与血栓形成的关系更强。因此, 体阳性的患者,若无其他抗凝治疗
患者轻微出血的发生率明显增加 LA阳性常提示需要长期给予抗凝 指征,可予阿斯匹林(325 m d)或
(OR,2.30;95%CI,1.16~4.58;P 治疗,但这只是基于专家意见。目 中等强度华法令(INR,1.4~2.8)治
: 0.02) 。合并数据未能证实两者 前尚不清楚 LA检测转阴后或 aCL 疗眈。由于使用方便且无需实验室
血栓复发率(高强度比中等强度: 实验室检查持续低滴度时是否可以 监测,阿斯匹林可能更受欢迎。
R,2 49;95%C1,0.93~6·67)、总 停止 譬治 。 妊娠APs患者的抗栓塞治疗 出血率(OR
, 1.73;95%CI,0.93~ 总之,首次发生静脉栓塞的抗 ’。’’ 。 。
3.31)或严重出血率 (OR,0.73; 磷脂抗体阳性患者需予华法令治 对于抗磷脂抗体阳性且既往曾
95%CI,0.23~2.31)存在 明显 疗,并将 INR调整至2.0~3.0。抗 有一次或多次孕 10周后流产但无
差异。 凝治疗的最佳期限并不确定,但前 血栓形成的孕妇,其最佳治疗方案
抗磷脂抗体阳性患者预防血栓 瞻性数据提示停止华法令治疗后栓 仍有争议。有一项系统综述对 l3
复发所需最佳抗凝治疗时间仍未明 塞的复发率高,作者推荐不限期抗 项随机或准随机试验(共包括 849
确。停用抗凝药后6个月内复发的 凝治疗。 例抗磷脂抗体阳性且有流产史的孕
可能性似乎最高,但是尚不清楚复 动脉血栓栓塞:APS患者的动脉 妇)进行了分析酗。结果发现,联合
发的绝对危险是否可随抗凝治疗时 事件最常见于脑循环,脑卒中占 使用普通肝索(5000单位,每日2
间的延长而减低。在 1项前瞻性研 APS首发症状的 13%,一过性脑缺 次,皮下注射)和阿斯匹林(75~8l
究中 ,105例 aCL单次检查阳性的 血发作占7% 。APS与其他动脉血 mg/d)与单独使用阿斯匹林相比,可
患者随机于 6个月后停用华法令, 栓形成(包括心肌梗死)的关系尚不 明显降低流产 的发生 (RR,0.46;
结果有23例复发;而 106例接受不 确定6。。 95%cI,0.29~0.71)。但是这个特
限期抗凝治疗的患者中则有 3例复 对于抗磷脂抗体阳性且首次发 定的比较仅在2项试验、140例患者
发(HR,7.7;95%CI,2.4~25.0)。 生缺血性卒 中的患者,华法令与阿 得到检验 。有 1项试验(98例患
不限期组所有复发病例均在血栓复 斯匹林两者预防血栓栓塞并发症的 者) 对联合使用低分子量肝素
发前停止了华法令治疗。第二项前 效果相当。抗磷脂抗体与卒中研究 (5000单位皮下/天)和阿斯匹林与
瞻性观察性研究中船,在首次发生静 (APASS)是 随机双盲华法令阿斯 单独使用阿斯匹林进行了比较,流
脉血栓后测量了LA和 aCL。与抗 匹林复发性卒中研究 中一项前瞻 产并无明显减少(RR,0.78;95%CI,
磷脂抗体阴性组相比,抗磷脂抗体 性队列研究,研究对华法令(INR,0.39~1.57)。有2项试验将阿斯
阳性组 3个月内复发的HR为4.0 1.4~2.8)与阿斯匹林(325 m d) 匹林(50—81 mg/a)与安慰剂或一
(95%cI,1.2~13.O)。尽管这些患 预防卒中复发或死亡的效果进行了 般治疗进行了比较 ,结果流产发生
者均接受了抗凝治疗,但是与抗磷 比较。通过抗磷脂抗体是否阳性将 率亦无降低(RR,1.05;95%CI,0.66
脂抗体阴性组相比,抗磷脂抗体阳 患者分为两组。在纳入 APASS的 ~1.68) 删。小剂量皮下注射普通
性组的血栓复发率似乎仍有增加。 1770例患者中,华法令治疗组(相对 肝素(5000单位,每日2次,皮下注
有关APS患者接受抗血栓治疗(主 危险度[RR],0.99;95%CI,0.75~ 射)似乎与大剂量肝素(10 000单
要为华法令,也包括接受阿斯匹林 1.31)与阿斯匹林组 (RR,0.94; 位,每日2次)效果相当(RR,0.83;
或未治疗的患者)的前瞻性研究表 95%CI,0.70~1.28)两者发生血栓 95%cI,0.29~2.38) 。
明,血栓复发的年发生率为 3% ~ 事件的危险性没有差别,发生出血 专家共识建议:对于抗磷脂抗体阳
24% 。回顾性研究报道的复发 的危险性亦无差别。LA或者 aCL 性且有≥2次早期流产或者≥1次
率较高,为 53% ~69%50,51。因此, 阳性对血栓事件复发没有预测作 晚期流产但既往无栓塞病史 的妇
美国医学会杂志中文版2007年2月第26卷第 l期 43
女,在怀孕期间可予阿斯匹林和肝
素(普通或低分子)联合治疗 。阿
斯匹林(81 mg/d)于尝试怀孕时即
应开始使用,而肝素(5000—10 000
单位,每 12小时)或预防剂量低分
子肝素(依诺肝素,1 mg/kg或40—
80 rng;达肝素,5000单位;那屈肝
素,3800单位,均每日1次给药)则
应于明确胚胎宫内妊娠存活时开始
使用直至妊娠未三月晚期 。
争论
APS的预防性抗血栓治疗
除了 SLE患者,对偶然发现抗
磷脂抗体阳性但无血栓病史患者的
治疗 ,目前并无足够的研究。目前
的共识是对无症状的未孕患者可考
虑使用低剂量阿斯匹林(8l d)”。
首次发生非脑动脉栓塞的最佳治疗
对于抗磷脂抗体阳性且有非中
枢神经系统动脉栓塞的患者,其最
佳治疗尚未确定。许多心肌梗死伴
抗磷脂抗体阳性的患者均接受经验
性长期华法令治疗,并使 INR达到
2.0~3.0。
对华法令治疗期间反复
血栓发作的最佳治疗
反复发作血栓的 APS患者,其
最佳治疗方案尚未确定 。对于未
接受抗凝治疗的患者,建议立即开
始肝素抗凝并随后长期使用华法
令。而对于临床医生而言,使用华
法令但仍有血栓事件复发患者的治
疗仍是一个挑战。复发时的/NR值
有重要意义,INR值低于目标治疗
范围表明为抗凝治疗不足而非华法
令治疗失败。这些患者的治疗方式
可以与未使用华法令而有新发血栓
者相同。对于已用华法令将 INR控
制在 目标范 围内但栓塞复发的患
者,可能的治疗选择包括:增加华法
令抗凝强度,使目标INR值升高(目
标INR,2.5—3.5或 3.0—4.0),将
华法令换为治疗剂量的普通肝素或
者低分子肝素,或者在华法令的基
础上加用抗血小板药物。也有建议
使用血浆置换或静脉免疫球蛋白,
特别是对灾难性 APS患者 。
结论
自从最初报道 aCL与血栓形成
和死胎存在联系以来 ,大量研究集
中于 APS的病理机制和临床特征。
关于APS患者栓塞治疗的前瞻性研
究主要集中于静脉血栓和缺血性卒
中。这些研究表明:抗磷脂抗体阳
性且有静脉血栓的患者应该接受长
期(可能为不限期)华法令抗凝治
疗,使 INR值达到2.0—3.0。对于
抗磷脂抗体阳性首次发生缺血性卒
中的患者,可使用 中等强度华法令
或阿斯匹林。关于无症状抗磷脂抗
体阳性患者一期预防血栓问题 ,相
关的前瞻性研究仍在进行中 , 。
对抗磷脂抗体 阳性患者和 APS患
者,最佳治疗的获得需要这些以及
其他设计良好的前瞻性研究。
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美国医学会杂志中文版2007年2月第26卷第 1期