抗血小板药物新进展

血管病学进展 2009年第 30卷第 l期 Adv CardiovascDis，January 2oo9，％Z．30，No．1 the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel--Thrombelysis in Myocardial Infarction 38[J]．Circu— lation，2008，118(16)：1626—1636． [12] Weerakkody GJ，Jakubowski JA，Bran&JT，et al Greater inhibition of platelet aggregation and reduced response variability with prasugrel versus clopidogrel： an integrated analysis[J]．J Cardiovasc Pharmacol Ther，2007，12(3)：205— 2l2． [13] Kaul S，Sha PK，Diamond GA．Timing of benefit with prasugrel in patients with acute coronaD'syndromes undergoing percutaneous coronary intervention：rean· · 105· alysis ofTRITON—TIMI 38 results[J]．Circulation，2008，118：s818-$819． 『14] Wiviot SD，Braunwaid E，Angiolillo DJ．Greater clinical benefit of mole inten— sive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel--Thrombolysis in Myocardial Infarction 38[J]．Circu- lation，2008，118：1626—1636 收稿 日期 ：2008—12-23 抗血小板药物新进展 陈 航 综述 闫亚非 审校 (成都市第一人民医院心内科， 四川 成都 610041) New Developments in Antiplatelet Agents CHEN Hang． YAN Ya— i (Department ofCardiology，The First People’s Hospital ofChengdu， Chengdu 610041， China) 文章编号：1004．3934(2009)ol-0105-05 中图分类号：R973 文献标识码 ：A 摘要： 随着我国人 口老龄化，动脉粥样硬化血栓形成疾病的发生率日益增加，口服抗血小板治疗，如环氧化酶一1受体抑制剂 阿司匹林和噻吩并吡啶 P2Y． 受体拮抗剂氯吡格雷是最为常用的药物。但它们在有效性，患者耐受性，对血小板抑制作用的可逆 性，以及不同患者对药物反应的差异性等方面都有一定不足。目前一些新的抗血小板药物正在进入最后研究阶段 ，初步结果显示 其作用更强，与传统药物相比更加安全和方便。现对常用口服抗血小板药物的局限性及正在研究中的一些新药物做一综述。 关键词： 血栓素 A：／前列腺素 H 受体拮抗剂；蛋白酶激活受体拮抗剂 ；血小板 P2Y 受体拮抗剂 Abstract： As a result of the aging Chinese population，the incidence of atherosclerolic thrombotic diseases have increased．Oral anti— platelet therapy，such as cycloxygenase一1 receptor inhibiter aspirin，or thienopyridine P2Y12 receptor antagonist clopidogrel are the most common agents used for treatment．There are，however，some limitations in their efficacy，tolerability，functional reversibility，and respon— sive variability．Nowadays some new antiplatelet agents have been developed，and are in the final stages of testing．Initial results show that they can offer improved efficacy，safety，and convenience．This article reviews the limitations of traditional antiplatelet agents，and intro— duces some of the new drugs which are undergoing clinical development． Key words： TP receptor antagonists；PAR antagonists；platelet P2Yl2 receptor antagonists 1 阿司匹林的局限性 阿司匹林是抗血小板治疗的基础用药。尽管已有 大量证据证实其有效性，但是约 10％ ～20％患者在使 用该药物的5年内仍可复发血栓性事件。复发的高风 险是因为阿司匹林在部分所谓存在“阿司匹林抵抗 (也称为阿司匹林治疗反应变异)”的患者中不能有效 抑制血小板聚集，估计 占用药者的5％ ～60％ 。在 许多研究中都有证据说明阿司匹林抵抗和临床结果之 间有联系。例如，Grotemeyer等 在一个先导研究纳 入了180名既往有脑卒中的患者，通过测定血小板对 阿司匹林的反应性将其分为阿司匹林低反应组和敏感 组。在2年的随访期结束后，前者发生再次脑卒中的 危险明显升高(40％ vs 4．4％，P<0．000 176)。 对阿司匹林反应性变异的机制尚未充分阐明，考 虑与多种因素有关。临床因素包括患者用药依从性不 够、阿司匹林处方用法用量不恰当、药物之间相互反应 等。遗传因素包括血小板环氧化酶一1基因多态性，导 致阿司匹林不能使530位的丝氨酸残基乙酰化，产生 阿司匹林抵抗 。阿司匹林临床使用受限的另一个 重要原因是：即使在低剂量下，与安慰剂相比胃肠道不 良反应包括出血的风险上升(相对危险度 2．07，95％ CI：1．61～2．66)E41]。 2 氯吡格雷的局限性 氯吡格雷(clopidogre1)属不可逆的噻吩并吡啶二 磷酸腺苷(ADP)P2Y。 受体拮抗剂，可非竞争选择性地 与血小板膜面ADP受体结合，使与ADP受体相耦 联的血小板糖蛋白 GP 11 b／III a受体的纤维蛋白原结 合位点不能暴露，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb／ HIa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。能有效减 少动脉血栓事件风险 j。氯吡格雷是一个前体药物， 需要肝脏细胞色素 P450代谢从而释放出作用短暂的 活性代谢物。用 ADP诱导的血小板聚集实验和流式 细胞仪可以测量对药物反应性变异。Muller等 在 105例经皮冠脉介人治疗 (PCI)患者中发现 5％ ～ 11％(ADP5—20 Ixmol／L)的患者对氯吡格雷无反应， 无反应的患者中2例发生了血栓形成，提示氯吡格雷 · 106· 血管病学进展2009年第 3O卷第 1期 Adv ∞∞c D／s，J0nuary 2009，Vo1．30，No．1 抵抗可能与血栓的形成直接相关，多至 25％的患者对 该药物仅部分反应。 氯吡格雷反应性变异的原因也是多方面的。临床 因素包括患者用药依从性不够，氯吡格雷处方的用法 用量不当，药物之间相互反应等。遗传因素方面，Lau 等 7 3认为氯吡格雷抗血小板强度与肝脏细胞 CYP3A4 活性相关，而 CYP3A4活性与个体的遗传因素密切相 关。基因变异可能使 mRNA产生更大的稳定性，导致 血小板表面受体密度更大，进一步导致标准剂量的氯 吡格雷作用不足，产生氯吡格雷抵抗或无效。其他因 素包括P2Y 基因多态性或受体信号表达系统的缺 陷，Hechler等 对转基因鼠的研究发现P2Y，2受体的 过分表达可引起血小板反应性的增加，可导致氯吡格 雷疗效下降。 3 研究中的新抗血小板药物 3．1 血栓素A ／前列腺素H 受体拮抗剂 血栓素A 是一种精氨酸产物，由环氧合酶合成， 与血管收缩以及血小板激活有关，其前体包括前列腺 素 G：和前列 腺素 H：。血栓 素 A：／前列 腺素 H： (TXA：／PGH2；TP)受体(血栓素受体)是 G一蛋白耦联 受体，结合兴奋剂后，激动了磷酯酶 C信号级联，导致 血小板激活。近年来数个强力、口服、长效 TP受体拮 抗剂已经进入I临床研究。其中已经问世的作用强力持 久(T >20 h)的制剂包括：血栓素受体拮抗剂伐哌前 列素(vapiprost；GR32191) ’m』、伊非曲班(ifetroban； BMS一180291)¨ 和磺曲苯(sulotroban；BM13．177) 。 虽然已经在不同的动物模型中证实了它们的抗血栓作 用，但是临床Ⅱ期和Ⅲ期研究的结果令人失望，其中伐 哌前列素和磺曲苯的临床研究因此而提前终止。但 是，至少一个 TP受体拮抗剂仍在临床进展之中：ter— utroban(S188886)。这是由磺曲苯提取得到的一种非 前列腺类TP受体拮抗剂，其特征是在 4．胆氨苯磺胺 簇与羧酸之间有一个四氢萘环。Osende等 列在一个 对猪血小板聚集的体外研究 中发现，terutroban 100 g／(kg·d)与氯吡格雷 3 mg／(kg·d)相比，terutro— ban对抑制 ADP刺激引起的血小板聚集方面更为有 效，无论在低剪切力和高剪切力流体条件下，在抑制胶 原刺激导致的血小板聚集方面二者同样有效。Ter． utroban和氯吡格雷的抗血栓效果均高于阿司匹林(5 mg／(kg·d))，后者未显示 出明显效果。Gaussem 等 ¨在对 30名周围动脉疾病患者的研究中发现，口 服 terutroban(1、2．5、5、10 mg／d或 ～30 mg／d)12周 后，对 U46619导致的血小板聚集能产生剂量相关性 抑制，最大抑制作用发生于服药后 1 h，可持续至服药 后至少 12 h 3．2 蛋白酶-激活受体拮抗剂 蛋白酶激 活 受 体 (protease—activated receptors， PARs)属于与 G蛋白相耦联，有 7个跨膜单位的受体 家族。这个家族有 4个成员：PAR 、PAR2、PAR3和 PAR 。其中 PAR 、PAR3、PAR 是凝血酶受体，PAR2 是胰岛素、肥大细胞纤维蛋白溶酶、凝血因子VIIa和 Xa和其他未知蛋白水解酶的受体u 。激活 PARs后 的大部分信号传导途径是由活化磷脂酶 C通过 Gq／l 1 蛋白介导的。人的血小板表面可以表达 PAR 和 PAR ，PAR 受体是人类及灵长类动物的主要凝血酶 受体 ¨。目前正在研究中的口服 PAR 受体拮抗剂 包括 SCH530348和 E5555。 3．2．1 SCH530348：SCH530348在 I期研究中已经证 实 171服 生 物 利 用 度 好，最 近，Moliterno等 在 ACC2007第56届科学年会上公布了 Ⅱ期、随机、双 盲、安慰剂对照试验：凝血酶受体拮抗剂用于经皮冠脉 介入治疗 患者试验 (Thrombin receptor antagonist in PCI，TRA—PCI)的结果。该实验在北美和欧洲的研究 点以3：1的比例随机抽取 1 030个病人，分别接受 10 mg、20 mg、30 mg负荷剂量的SCH530348或安慰剂，这 些病人中573例进行 PCI，75例行冠状动脉旁路移植 (CABG)，382例接受药物治疗。接受 PCI的患者被进 一 步随机分组到 SCH530348每天0．5、1．0或 2．5 mg 维持量组或安慰剂组，治疗 60 d。患者也接受了其它 标准治疗，包括阿司匹林、氯吡格雷等。总体来看，使 用 SCH530348治疗改善了患者的不良反应事件发生 率但并没有增加出血危险。结果显示与安慰剂相比， 低剂量 的 SCH530348队列减少 了主要 TIM1分级 (1．6％对3．3％)。接受最高剂量 SCH530348治疗组 的患者与安慰剂组相比，在总体死亡或主要不良反应 事件方面的表现最佳(4．6％对8．6％)，在心脏病发作 的危险方面也是如此(3．5％对 7．3％)。目前正在对 使用 SCH530348 40 mg负荷量与2．5 mg维持量进行 Ⅲ期临床试验。 3．2．2 E5555：E5555是世界上第一个口服 PAR．1拮 抗剂，亚临床体外实验中证实能抑制凝血酶诱导的血 小板聚集，抑制血管内膜增厚和平滑肌细胞增生，I期 临床实验表明其抗凝血作用并不伴随出血时间的延 长，有可能今后成为 ACS的重要药物。目前有 2个随 机，双盲，安慰剂对照的Ⅱ期临床试验即将开始，了解 在急性冠脉综合征患者中该药物的安全性，耐受性以 及对血管内炎性指标的影响 。 3．3 二磷酸腺苷 P2Y， 受体拮抗剂 二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内的高密 度颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，ADP可 血管病学进展2009年第30卷第 1期 Adv CardiovascDis，January 2009，Vo1．30，No．1 通过血小板膜上的 ADP受体对血小板的形状以及生 物学行为产生影响，可进一步加速血小板的凝聚过程。 ADP是与生理性止血和血栓形成有关的最重要因子 之一，阻断血小板膜上的 ADP受体，即噻吩并吡啶代 表了急性冠脉综合征和接受 PCI患者抗血小板治疗的 重要进展。血小板膜上有 3种 ADP受体，P2Y。、P2Y ： 和 P2X。。P2Y。存在于血小板和血管内皮细胞，而 P2Y ：仅存在于血小板膜上，因此 P2Y 拮抗剂可以抑 制血小板聚集而不影响 ADP介导的血管反应。抵克 力得和氯吡格雷分别代表了第一和第二代 P2Y。 受体 拮抗剂。目前，新开发的 P2Y， 拮抗剂类药物包括噻 吩并吡啶 P2Y 拮抗剂普拉格雷以及非噻吩并吡啶 P2Y12受体拮抗剂坎格雷洛 (cangrelor)和 ticagrelor (AZD6140)。 3．3．1 普拉格雷：普拉格雷 (prasugel；CD-747，LY一 640315)是第 3代血小板 ADP受体阻滞剂，与氯吡格 雷类似，它是一个前体药物，需要肝脏 CYP3A4代谢成 活性产物后，不可逆地抑制 P2Y。 受体。与其他不可 逆的噻吩并吡啶P2Y．：拮抗剂的主要不同之处是在活 性巯基附近有一个酯团，并且一个氟原子代替了氯原 子。与氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代谢产物产生 更快，浓度更高。通过血小板聚集抑制(inhibition of platelet aggregation，IPA)测定，发现它能对 ADP诱导 的血小板聚集抑制更强，药物非反应者更少 。 在2004年欧洲心脏病年会上公布了联合用药抑 制血小板聚集研究(JUMBO—TIMI 26)[21 的结果。这 是一个双盲、剂量定量的研究，筛选了904名择期或者 紧急经皮冠状动脉支架置人治疗的患者作为受试者。 所有患者都服用阿司匹林，随机分组，分别给予负荷剂 量 300 mg和维持剂量75 mg的氯吡格雷，或者给予 3 种剂量的 prasugrel：负荷剂量 40 mg／维持剂量 7．5 mg，负荷剂量 60 mg／维持剂量 10 mg，负荷剂量 6O mg／维持剂量 10 mg。在这些受试者中，70％的患者使 用的糖蛋白Ⅱh／ma拮抗剂，在此基础上，对患者进行 了分层排列。在介入治疗后就给予负荷剂量的药物治 疗，一直持续到介入后30 d时。初级终点是30 d时明 显的非冠状动脉搭桥术出血事件，次级终点是主要不 良事件(MACE事件)，包括：所有原因导致的死亡、心 肌梗死、脑卒中、心肌缺血复发以及靶血管栓塞。结 果：普拉格雷组患者发生终点事件的概率低于氯吡格 雷组(7．2％ VS 9．4％，P=0．26)，但是这种差异没有 统计学意义，出血事件发生率普拉格雷组略高于氯吡 格雷组(1．7％ VS 1．2％)也无发现显著差异。 TRITON．TIMI38 是第一个评价普拉格雷与现有 标准抗血小板治疗的是否更有优势的大型Ⅲ期临床试 · 1O7· 验。试验人选了来自30个国家707个研究中心的 13 608例拟行 PCI的中高危急性冠状动脉综合征(ACS) 患者。接受普拉格雷(负荷量60 mg，维持量 10 mg／d) 或氯吡格雷(负荷量300 mg，维持量75 mg／d)治疗，直 至 PCI术后 15个月。结果显示，普拉格雷组的主要终 点事件(心源性死亡、心肌梗死或脑卒中)显著低于氯 吡格雷组(9．9％ VS 12．1％，P=0．000 4)。但普拉格 雷组的TIMI重度出血[血红蛋白下降 >50 g／L(已知 或未知出血部位，CABG围手术期者除外)；颅内出血] 显著高于氯吡格雷组(2．4％ VS 1．8％，P=0．03)，尤 其是在年龄≥75岁、体重≥60 kg并且有脑卒中或短 暂性脑缺血病史的患者。TRITON—TIMI38支架分析研 究 的结果显示，在 ACS接受支架手术的患者应用 普拉格雷，可以减少支架血栓发生率达52％。这种得 益与支架种类，支架血栓形成的定义和时限无关。目 前该药物已获得FDA优先审批，是最有希望可能代替 氯吡格雷的新型口服抗血小板药物。 3．3．2 坎 格 雷 洛：坎 格 雷 洛 (cangrelor，AR- C69931MX)是非噻吩并吡啶 P2Y 受体拮抗剂，该药 物是一种作用快速的可逆性抗血小板静脉制剂，不需 要代谢成治疗活性物，这些方面均优于氯吡格雷。 2006年发表的坎格雷洛与 PCI研究 (Cangrelor during PCI) 是 I、Ⅱ期临床研究，分两部分进行。 第一部分是剂量探索部分，200名患者在接受 PCI前 被随机双盲分配到安慰剂组或坎格雷洛组[1，2，or 4 (kg／min)]，阿司匹林和肝素照常使用。在研究的 第二部分，增加 199名患者在 PCI前 10～60 min随机 分到坎格雷洛组[4 g／(kg／min)]或标准剂量阿昔单 抗组。严重／轻微出血的复合终点在第一部分的坎格 雷洛组中为 13％，安慰剂组中为8％(P无显著意义)， 在第二部分的坎格雷洛组中为7％，阿昔单抗组中为 10％(尸无显著意义)。在第二部分，主要不良事件的 复合终点(死亡、心肌梗死、计划外重复 PCI)的发生无 论是 7 d(5．7％ VS 5．4％)和 30 d(7．6％ VS 5．3％)在 坎格雷洛组和阿昔单抗组中都是相似的。这些资料显 示坎格雷洛和阿昔单抗相比无论在缺血事件和出血风 险上都没有差异。 急性心肌梗死(AMI)患者进行溶栓治疗仅约半数 能达到正常血流，辅助使用强力抗血小板药物可促使 动脉开通但是增加出血风险。Greenbaum等 通过 冠脉造影研究了坎格雷洛在 AMI患者中作为组织纤 维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)辅助药物的安全性和对血 管开通的影响。人选92名 AMI患者，在阿司匹林、肝 素治疗基础上分别使用全量坎格雷洛，全量 t-PA或 1／3量坎格雷洛 +半量 t—PA联合治疗。主要终点是 · 108· 血管病学进展2009年第3O卷第 1期 Adv Cardiovasc Dis，January 2009． Z．30，No．1 60 rain TIM13级血流。次级终点包括 TIM1计帧数、TI MI心肌灌注程度、sT段回落幅度及出血事件。结果 显示：联合治疗组与全量 t-PA组的血管开通程度相似 (55％ vs 50％，P无显著性)；高于全量坎格雷洛组 (55％ vs 18％，P<0．05)；60 min ST段回落 >70％在 联合治疗组中有 28％，高于单用 t-PA组 (14％)和单 用坎格雷洛组(13％)，出血事件在各组中相似，提示 在 AMI溶栓治疗中辅助应用坎格雷洛是有效而安全 的。 3．3．3 ticagrelor(AZD6140)：AZD6140是第一个 口服 的作用可逆的ADP受体拮抗剂，化学结构为环戊三唑 磷嘧啶，无需代谢激活就直接作用于 P2Y 受体。该 药起效快，峰值作用发生在用药后2～4 h，血浆半衰期 大约 12 h。口服 AZD6140 200 mg bid耐受性和安全 性均好 。 DISPERSE研究(Dose confirmation Study assessing anti-Platelet Effects of AZD6140 vs．clopidogRel in non— ST-segment Elevation myocardial infarction，在非 ST段 抬 高心 肌 梗死 患 者 中对 比评 价抗 血 小板 药 物 AZD6140与氯吡格雷的剂量确认性研究) 是在 200 例稳定性动脉粥样硬化患者中进行的一项 Ⅱ期随机、 双盲、平行组研究。研究对象随机接受 AZD6140(50 mg bid、100 mg bid、200 mg bid或400 mg qd)或氯吡格 雷75 mg qd，治疗28 d。各组患者都接受阿司匹林(75 ～ 100 mg qd)治疗。该研究发现，AZD6140比氯吡格 雷有更强的抑制血小板聚集作用，其抑制率增加 28％ ～ 35％。在平均血小板抑制率方面，AZD6140 100 mg bid组为88％，200 mg bid组为93％，400 mg qd组为 95％；氯吡格雷 75 mg qd组为 60％。另外，AZD6140 抑制作用的变异程度也小于氯吡格雷。 DISPERSE-2研究在非 sT段抬高急性冠脉综合征 患者(NSTE—ACS)中比较了AZD6140与氯吡格雷的效 果。共纳入990名患者，随机分组到 AZD6140 90 mg bid；180 mg bid或氯吡格雷300 mg负荷量及75 mg维 持量治疗 12周。结果：主要终点，使用 Kaplan．Meier 分析比较用药 4周后严重／轻微出血的发生率。 在氯吡格雷组、AZD6140 90 mg组和 AZD6140 180 mg 组分别是8．1％、9．8％、8．0％ (与氯吡格雷比较 P值 分别为0．43；0．96)，严重出血发生率在 3组分别是 6．9％、7．1％、5．1％，(与氯吡格雷比较 P值分别为 0．91；用药0．35)。虽然没有统计学意义，但 AZD6140 在整个研究阶段心肌梗死的发生率方面显示出有利趋 势(3组 的心肌梗死发生率分别为 5．6％、3．8％、 2．5％；与氯吡格雷比较 P值分别为0．41；0．06)。结 论是：与氯吡格雷相比，AZD6140在出血发生率方面 无显著差异，并且有改善心肌梗死二级终点的趋 势 。 血小板抑制与患者后果研究(platelet inhibition and patient outcomes，PLATO) 是目前 AZD6140最大 规模的Ⅲ期临床研究，目的是在45个国家的 1 000个 中心纳入 18 000名 ACS患者(包括 STEM1、USTEM1 和不稳定型心绞痛)，比较 AZD6140与氯吡格雷的效 果。该研究开始于2006年 1O月，预计 2009年 3月完 成，该试验结果 将确定 在 ACS患者治 疗 中 AZD6140是否可代替氯吡格雷。 4 小结 新开发的抗血小板药物包括血栓素 A ／前列腺素 H2(TXA2／PGH2；TP)受体拮抗剂，PAR拮抗剂及 ADP P2Y 受体拮抗剂。所有药物均已进入Ⅲ期临床试验。 这些试验的结果公布后将对最佳抗血小板治疗方案的 制定产生重要影响。 [参 考 文 献 ] [1] Michos ED，Ardehali R，Blumenthal RS，et a1．Aspirin and clopidogrel resistance 【J I．Mayo Clin Proc，2006，8l：518-526． [2] Grotcmeyer KH，Scharafinski HW，Husstedt IW．Two·year~llow—up of aspirin responder and aspirin non respo nder．A pilot·study including 180 post—stroke pa- tients[J]．Thromb Res，1993，71：3974o3． [3] Wang TH，Bhatt DL，Topoi EJ．Aspirin and clopidogrel resistance：an emerging clinical entityl J I．Eur Hcart J，2006，27：647-654 [4] Laine L．Review art cle：gastruintestina]bleeding with low—dose aspirin--what’s the risk[J]?Aliment Pharmaeol Ther，2006，24：897-908 [5] Savi P，Herbert JM．Clopidoga'el and ticlopidiue：P2Y12 adenosine diphosphate— receptor antagonists for the prevention of atherethrombosis[J]．Semin Thromb 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pereutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON．TIMI 38 trial：a subanalysis of a randomi~d tfial f J]． Lancet．2008．37l(9621)：1353．1363． [24] [25] [26] [27] [28] [29] Greenbaum AB．Gfines CL．Bittl JA．et al Initial experience witl1．dn intrave． nous P2Y12 platelet receptor antagonist in patients undergoing percutaneous coronary intervention：results from a 2-part，phase II，muhicenter，randomized， placebo—and active-controlled trial[J]．Am Heart J，2006，151(3)：689．el一 689．e10． Greenbaum AB，Ohman EM，Gibson CM，et a1．Prelimina~ expefience with in· travenous P2Y12 platelet receptor inhibition as an adjunct to reduced—dose alte·- plase during acute myocardial infarction：results of the Safety，Tolerab ility and Effect on Patency in Acute Myocardial Infarction (STEP-AMI)angiographic trial[J]．Am Heart J，2007，154(4)：702-709 Husted S，Emanuelsson H，Heptinstall S，et a1．Pharmacodynamics，pharmacoki— netics，and safety ofthe oral reversible P2YI2 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis：a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin[J]．Eur Heart J，2006，27(9)：1038—1047． Husted．Eman uelsson．Heptinstal1．Clark．Peters Greater an d less vailable inhi— bition of platelet aggregation(IPA)with AZD6140，the first oral reversible ADP receptor antagonist，compared with elopidogrel in patients with atheroscle— rosis[C]．Presented at the European Society of Cardiology Congress，4-7 Sep· tember 2005，in Stockholm Sweden．Abstract 3764． Cannon CP，Husted S，Harrington RA，et a1．Safety，tolerability，and initial effi- cacy of AZD6140，the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antag— onist，compared with elopidogrel，in patients with non·ST—segment elevation a— cute coronary syndrome：primary results ofthe DISPERSE-2trial[J]．J Am con Cardiol，2007，50(19)：1844-1851． AstraZeneca A comparison of AZD6140 and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome(PLATO)[EB／OL]．http：／／clinicahrlals．gov／ct2／show／ NCT0039l872． 收稿 日期 ：2008-05—30 修回 日期 ：2008-09-08 肺动脉高压联合药物治疗的研究进展 黄智伟 综述 吴炳祥 审校 (哈尔滨医科大学第一临床医学院心内科， 黑龙江 哈尔滨 150001) Advances in Combination Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension HUANG Zhi—wei． WU Bing—xiang (Department ofCardiology，The First Affiliated Hospital ofHarbin Medical University， Harbin 150001， China) 文章编号：1004—3934(2009)01-0109-03 中图分类号：R543．2 文献标识码：A 摘要： 肺动脉高压是一类以肺血管阻力进行性增高为主要特征，最终导致右心衰竭、功能严重受限、死亡的疾病。近年来肺 动脉高压在单一药物治疗上取得一定疗效，而联合应用不同的药物取得最佳·】盏床疗效是治疗肺动脉高压的新观点，可以发挥药物 间的协同效应，降低单个药物的不良反应。现综述联合药物治疗肺动脉高压的临床应用进展。 关键词： 肺动脉高压；联合 Abstract： Pulmonary arterial hypertension(PAH)is primarily characterized by increased pulmonary vascular resistance，which even— tually leads to right heart failure，severe functional limitations。and ultimately death．In recent years，PAH has made some developments in the pharmacological management of monotherapy，but a novel approach of combination therapy has been suggested for treatment of PAH to optimize clinical therapeutic efficacy．Co—application has enhanced the efficacy．and adve~e effects have been decreased．The following re— view discusses the achievement of combination therapy for pulmonary arterial hypertension． Key words： pulmonary arterial hypertension；combination 近年来，f临床试验表明，几种新的前列环素类药 物，包括贝前列环素(beraprost)、曲前列环素(treprosti- nil)、伊洛前列环素(iloprost)能够短期改善肺动脉高 压(pulmonary arterial hypertension，PAH)患者的运动 量及肺血流动力学效应 ，此外，波生坦(bosentan， } 通讯作者：吴炳祥，wubingxiang1964@163．COB 内皮素受体拮抗剂)[41、西地那非(sildenafil，5一磷酸二 酯酶抑制剂) 在临床上的推广使得 PAH的治疗呈 现多元化。然而单一用前列环素类、波生坦或西地那 非进行标准化治疗的PAH患者，病情进展仍然很常