复苏后脑病

1 复苏后脑病 神经功能预后的评估 南京军区南京总医院神经科 陈光 辉 • 心脏骤停(CA)导致全脑缺血 • 院外CA的发病率约37.72/100000人年 -54.99/100000人年 • 常温下，脑缺乏血流灌注时，含氧量在20s内耗竭，存 储的葡萄糖和ATP仅能维持5min • 标准心肺复苏(CPR)可产生1.31L/min的前向血流和 25mmHg的灌注压，但远远达不到脑毛细血管床所需求 的 灌 注 压 以 及 PET 检 测 确 定 的 最 低 血 供 阈 值 rCBF15ml/100g-1.min-1 • 长时间的复苏依然会导致大脑的缺血性损伤 • >1/3的CA死于复苏后脑病≈心源性休克(低心排量)死 亡=3(复发性心律紊乱死亡) • 呼吸衰竭者，较CA者有相对好的预后 • 单纯血流低氧分压而不伴缺血，病理学呈选择 性易损 • 血流低氧分压加重缺血性坏死，而血流高氧分 压则能有效缓解缺血性脑损伤，特别是新皮质 的损伤 • CA复苏后影响最终功能恢复的重要因素: 脑的不可逆损伤:严重的意识障碍，持续植物 状态，死亡。 • 临床各项检有助判断脑损伤程度，评估预后 1 复苏后脑病的评估-病史 • 高龄与院外发生CA的不良预后相关 • 然而，年龄并不是绝对预告因素 • 在脑复苏临床试验-1、-2的774例注册患者中，27%的神 经系统预后良好患者，也包括那些≥80岁的患者 • 患者入院前的基础状况，更直接影响神经系统转归和总 死亡率 • CA除了引起神经系统损伤，对全身组织器官都有损伤， 需要在ICU进行全面分析评估 • 并发症包括肺炎、低血压、反复CA、肾功能衰竭、肝功 能衰竭，加重缺氧和酸中毒，使得脑损伤进行性恶化 2 复苏后脑病的评估-临床表现 苏醒 • 定义为可以说话或能够执行命令 • 急救医疗系统和医院通常会精确记录CPR时间，但是CA 发生时间通常无法得知 昏迷持续时间 • ->80%的患者在CA后处于昏迷状态 • -若能苏醒， >90%出现在最初72h内，大多在第1天 • -<5% 在24h后苏醒却无神经功能损伤 • 长时间的昏迷与神经系统功能损伤相关 CRP相关事件 • -缺氧时间(从CA到开始CPR) 预后良好者，平均缺氧时间为 4.1min 预后不良者，平均缺氧时间为8min • -CRP时间 预后良好者，平均CPR时间为17.72min 预后不良者，平均CPR时间为34.53min • -CA病因(心源性或非心源性) • -心律失常类型(包括心室纤颤、心动过速、窦性停搏 或电机械分离等) 相对于心搏停止或无脉性电活动(1.6%) ，心室 颤动生存率明显较高(9.5%)。在15min内，随着心脏除 颤耽搁时间的延长，生存率迅速降低（由约50%减少至 5%） 2 • 缺氧时间与不良预后密切相关 • 长时间CA往往死于PRE • 没有研究证实CRP相关事件和临床预后之间存 在高度特异性 • 美国神经病学学会（AAN）指南 不推荐根据缺氧时间、CPR时间或CA的 病因来估计预后（推荐级别B） 重要体征 进行完整的体格检查，对患者进行全面评估 有无持续的异常脑干体征 • 大脑皮层对于缺血比脑干敏感，出现持续的脑干功能 缺损，提示严重弥散性脑损伤 监测足够时程 • CA↔数天的观察。CA后立即收集的数据不具有预测价 值，许多临床试验表明至少要3d的多参数资料才具备 预测可靠性 • Zandbergen等(2000)倡议 临床指南建议 • 在搜集关于患者预后的指标时，至少观察72h。72h 后，对于缺少瞳孔对光反射或疼痛回缩反应的患者， 建议进行SSEP检查 • Levy等认为，对于PRE患者，瞳孔对光反射、眼球运动 以及肢体疼痛反应可用来评估其预后。瞳孔对光反射 消失的阳性预告值达100%(1985) • Booth等1914例CPR综合分析 预后不良的最佳指标是： CPR后24h，角膜反射、 瞳孔对光反射或疼痛反应缺如，以及在24或72h缺少运 动反应 • CPR后72h，瞳孔对光反射仍然消失，预告昏迷或死亡 的特异性为100% • 疼痛刺激诱发的运动反应、有目的的屈肌或伸肌运 动，是估计PRE患者神经系统预后最可靠的体格检查 • 脑复苏临床试验-1中，72h后缺少运动反应是预后不良 唯一的独立预测指标，比其他任何联合检查都更精确 CPR后肌阵挛和癫痫 • 很常见，发生率>44%。对于预后可能有不同影响 • 单次痫性发作和偶发局灶性肌阵挛不一定预后不良 • 肌阵挛状态（自发、反复、不间断的全身性多灶性肌阵挛，累及面 部、四肢和中轴肌）常与院内死亡或不良预后相关 • 当EEG同时出现等电位或爆发-抑制图型时，肌阵挛则更具有预测 性，尽管这些患者可能保留完整的脑干反射或某些运动反应 AAN2006指南 • 第1天的肌阵挛状态与不良预后相关(100% ) • 偶有预后良好的患者，其循环骤停通常继发于呼吸衰竭 • 癫痫持续状态与发病率和死亡率相关，患者30d内近期死 亡率≥20% • 早期抗癫痫药物治疗可显著改善其预后，但不能改善肌 阵挛状态的预后 AAN2006指南 • PRE患者在CPR后72h缺少瞳孔对光反射或角膜反射，或 者缺少伸肌反应，常常提示预后不良（推荐级别A） • 在原发性循环骤停患者CPR后的24h内出现肌阵挛状 态，表明预后不良（推荐级别B) • Glasgow Coma Scale (GCS）是经典检查评分 • GCS运动评分较总分更敏感和更准确提示预后 • CPR后72h的GCS运动评分＜2或缺少脑干反射，与不良 预后相关 比利时重症监护学会脑复苏研究 • GCS评分<5分和>9分可分别预告预后不良和预后良好 • GCS评分在5-9分的患者，在6d内需重复评分 • GCS>8分者预告转归良好 • 与GCS评分>6分者比较，首次GCS评分<5分者不良预后的优势比为 6-8 • 慎重!! • 不能仅仅用体格检查的结果作为判断依据 • 首先，治疗药物和非法药品的使用会影响体征 • 其次，代谢异常、局部缺血、癫痫和低血压同 样也会影响体征 3 3 复苏后脑病的评估-电生理检查 脑电图(EEG) 记录大脑皮层神经元产生的突触后电位 对广泛缺血高度敏感 • 皮层损伤的判断 • 无创的动态观察 • 判读的专业性、统一标准以及预后相关性研究 • CA时EEG表现为等电位 • CPR后EEG皮层无电活动的患者中，50%以上最终转为持续 昏迷或脑死亡 • 缺少皮层电活动并不是预后不良可靠指标，至少要在24h 后重复 • CPR后第1周内EEG等电位或爆发-抑制:昏迷⇒死亡/持续 植物状态，预告价值100% (Zandbergen等) α或θ昏迷 • 分为完全性和不全性 • 完全性:以单纯额叶为主的反应性α/θ波，常与不良 预后相关 • 不全性:局部反应或后部占优势的α/θ波，有恢复可 能 惊厥性癫痫持续状态的研究 • 相对于EEG无痫性放电的患者，其死亡率和预后不良率 增加2-3倍 ANN2006指南 • EEG出现爆发性抑制或泛发癫痫样放电提示预后不良， 但是预测的精确度不够（推荐级别C） • 周期性单侧痫样放电（PLEDs)、α或θ波形，以及广 泛的周期性发作波的预测价值不肯定 体感诱发电位（SSEP） 无风险、廉价、方便，直接实施和判读而不易产生电干 扰或受代谢异常和药物的影响。但是，要在24h后进行检 查。不适用于局部脑损伤（如硬膜下血肿或卒中） 可提供关于预后可靠的信息: • 短峰电位潜伏时间信号（N20） • 长峰电位潜伏时间信号（N70） 系统回顾17年间41篇有关体感诱发电位报道(Robinson) • PRE昏迷成人患者如果缺乏SSEP，清醒的可能性将<1% • 自发循环恢复后立即检测，缺乏SSEP对意识无法恢复的 诊断敏感性达100% (Nakabayashi等) • SSEP保留也不一定提示预后良好。广泛中枢神经系统损 伤时也可见到SSEP的保留 AAN2006指南 • CPR后24h到72h或更迟，如果刺激正中神经，SSEP缺少 双向的N20成分（皮质）提示预后不良（推荐级别B） CA后低温治疗研究登记 57例患者CPR后24-48h接受SSEP检查 • 低温治疗的30例N20潜伏期延长 • 缺乏N20的11例患者（3例低温，8例常温)未恢复意识 • SSEP对于预后不良具有100%特异性 • 低温治疗时N20反应可能会由于温度降低而延迟 • SSEP的特异性，尚未在大样本的低温治疗人群中进一 步证实 4 复苏后脑病的评估-生化标志物 评估PRE预后的理想生化指标 • 损伤神经元释放，易透过血脑屏障，而且具有高度敏 感性和高度特异性，实验室易检测。其定量分析与损 伤程度相关 • 目前认为较为理想的生化指标 • -神经元特异性烯醇酶（NSE):存在于脑组织（神经元 胞体和轴突）、神经内分泌细胞（APUD）和神经内分 泌肿瘤中，是一种胞质内的烯醇酶。分子量很高，半 衰期约24h。 • -S-100蛋白 • -CSF内脑型肌酸激酶同功酶（CKBB） NSE • 血浆NSE>23.2 μg/l，对昏迷、持续植物状态或死 亡，具有100%的阳性预测价值 • CPR后24、48、72h，血浆NSE>33 μg/l的患者，预后 不良 • 测定ICU的CPR患者的血浆NSE，在CPR后24h和48h结合 GCS评分和血浆NSE测定，对于预后的预测价值与SSEP 相当(Meynaar等) AAN2006指南 CPR后24-72h，血浆NSE >33 μg/L可精确 提示预后不良（推荐级别B） 4 • 比较PRE患者中34例低温治疗（33±1℃）和32例常温 治疗的两项血清标记物—NSE和S-100B • 分别在CPR后24h、36h和48h测定血浆NSE和S-100B，比 较６个月后的神经系统预后 • 结果: 低温组的NSE水平较低，而S-100B组间无明显差 别。24-48h内NSE值降低与６个月后预后良好，意识恢 复，以及至少存活６个月相关 • 结论: 低温治疗的PRE患者，血浆NSE下降（而非S- 100B）表明低温治疗选择性减轻了迟发性神经元死亡 S-100 • 神经胶质细胞和施旺氏细胞中含量较高的钙结合蛋 白，也存在于某些黑色素瘤、神经胶质瘤、施旺氏细 胞瘤和神经细胞瘤中。半衰期约0.5h • 甚至只是短暂缺氧，在24h内血浆S-100也会上升，从 而提示s-100对于预后不良高度敏感 • 在自主循环恢复后48h，血浆水平S-100＞0.217 μg/l 提示严重的神经系统损伤，与预后不良100%相关 • 低温治疗的PRE患者，在入院和CPR后24h内血浆S-100 明显降低。这一差别可能与S-100血浆半衰期较短有关。 24h内S-100的浓度降低可能预示神经功能预后良好， 但是其估计预后不良的价值尚不清楚 CKBB • 正常存在于神经元的细胞质内，除非细胞损伤否则不会 透过血脑屏障 • 纳入ICU中的351例PRE患者，CPR后48h-72h，CSF中低浓 度的CKBB与清醒密切相关 -清醒者中，75%的CKBB水平<24 U/l -未清醒者，75%>86 U/l • 1例清醒者其CSF的CKBB水平高达204U/l。故认为CKBB特 异性不能达到100%阳性预测值，敏感性48% AAN指南 对于PRE患者，除了血浆NSE，还没有足够的证据支 持或反对其他血浆或CSF生化指标的预测价值(推荐级别 U) 5 复苏后脑病的评估-影像学 脑CT检查 通常用来筛查颅内可造成CA和昏迷的病因 弥散性脑肿胀常常在CPR后3天出现 • 急性损伤早期表现:脑沟消失和脑干池的消失；全脑大 脑灰白质境界模糊；基底节和双侧分水岭区低密度 • CT定量分析(Torbey等)提供了客观评定灰质和白质密度 以预告转归的方法，基底节是比值变化最敏感的区域 • 相对于正常对照组，PRE患者灰质/白质(GM/WM)CT值比 值显著降低，在基底节层面最明显 • PRE患者可立刻出现GM/WM比值的降低。12例 GM/WM<1.18，无1例存活;13例比值较高者，6例存活 • 预后不良的GM/WM阈值可能为1.18。尚需进一步证实 脑MRI检查 • 确定病因不明的患者 • 评估传统检查提示预后良好但未苏醒的患者 • 小样本研究(Wijdicks等) • 10例PRE昏迷1-15d的患者，脑干反射和SSEP正常。MRI的 FLAIR序列显示有大面积异常信号的8例全部死亡，局灶性 损害或无异常的2例存活 • 亚急性期（<2周) -模糊的深部灰质（GM）和灰-白质（WM）异常信号 -DWI像弥散、对称的室周高信号 • 慢性期（CPR后数周）: T1W像高信号的片状皮层坏死 • 将DWI参数设置为长回波时间和高b值(b=3000s/mm2， TE=190 ms)，可提高对全脑缺氧早期检测的敏感性 • 前瞻性研究基于对病人检查时转运的可行性和 安全性考虑，并不建议常规进行MRI检查; • 但是，如果患者在DWI上皮层出现弥散异常信 号，则提示预后不良 AAN指南 没有足够的证据可以证明或否定神经影 像学对不良预后的预测价值(推荐级别U) 5 多参数综合评估 多领域得出的信息联合预测，可改善预测的可信度 许多单因素对患者不良预后的鉴定，阳性预告值好但敏感性差  对CPR后昏迷>6h的患者(Bassetti等) GCS、EEG、SSEP、血 钙和NSE的检测 -48h时GCS<8+异常SSEP，死亡/持续植物状态风险为97% -GCS + SSEP + EEG，阳性预告值和阴性预告值达82% -生化指标未进一步提高预告值精确度  综合分析>30项研究(Zandbergen) 阳性预告值为100%但敏感性仅为6%-50%的4个指标:  CPR后48h:GCS<5;脑干反射异常;EEG显著异常;SSEP异常  这些指标联合应用阳性预告值可达100% ，敏感性可达77% 97例非外伤性CPR患者(Pfeifer等) • CPR后72h，采用GCS等临床指标以及血浆中NSE和S- 100，能较可靠地评估PRE患者的预后 • CPR后72h，如果GCS<6分，神经系统预后不良的风险增 加11.2 倍 (95% CI为3.55-36.44, p<0.001) • 血浆NSE≥65 ng/ml，S-100≥1.5 μg/l ，死亡/持续 植物状态的风险增加，分别为16.8倍和12.6 倍 (95% CI为2.146-131.520) (95% CI为1.1093- 99.210) • GCS+血浆中这2种生化指标，评估PRE患者神经系统预 后不良的特异性为100% 存在的问题 • CPR后患者面临多器官缺血损伤(复苏后综合征) -代谢紊乱 -急性肾功能衰竭 -肝功能衰竭以及 -休克 • 患者可能还接受了镇静药、神经肌肉阻滞剂或诱 导低温治疗 • 治疗和全身并发症都会影响监测指标的稳定性 • 混杂因素对预测精确度有潜在影响 • 需要系统分析，才能够改善对于具体患者预后评 估的精确度