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作用于EGFR的分子靶向药物

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作用于EGFR的分子靶向药物 作用于EGFR的抗肿瘤药物 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 2 • 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛 分布于人体各组织细胞膜上的多功能 糖蛋白,是HER/ErbB 家族成员之一。 该家族包括EGFR、HER2、HER3 和 HER4。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainy...
作用于EGFR的分子靶向药物
作用于EGFR的抗肿瘤药物 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 2 • 皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种广泛 分布于人体各组织细胞膜上的多功能 糖蛋白,是HER/ErbB 家族成员之一。 该家族包括EGFR、HER2、HER3 和 HER4。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 3 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 4 • EGFR的蛋白结构由三部分组成: 1.胞外区:伸出膜外与配体结合的氨基酸区域, 由621个氨基酸残基组成。 2.跨膜区:锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 3.胞内区:具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基 端区域,包含542个氨基酸残基。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 5 EGFR的配体包括表皮生长因子(EGF)、 转化生长因子TGFα、amphiregulin、肝 素结合表皮生长因子、betacellulin等。其 中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重 要的两个配体。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 6 • EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其它 成员形成的异源二聚体。??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 7 • 表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 8 • 受体二聚体化后,内在的蛋白激酶活 化,TK 磷酸化从而激活其下游的3 条 主要信号通路:Ras2/Raf2/MAPK 通 路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和丝苏 氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和 STAT通路。 • 3 条信号转导通路最终介导细胞分化、 生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤 修复等一系列过程。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 9 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 10 • 表皮生长因子受体(EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用, 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 11 表皮细胞生长因子受体(EGFR)广 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中: • 非小细胞肺癌 • 乳腺癌 • 结直肠癌 • 胃癌 • 前列腺癌 • 卵巢癌 • 头颈部肿瘤 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 12 • 以EGFR为靶点的药物主要 有: 1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 剂(TKI) 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、 GW-2016及CI-1033 2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb) 西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。 3.其他类:如免疫导向治疗、基因治疗等。??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 13 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 14 • 酪氨酸激酶(TK)抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。 • 酪氨酸激酶(TK)抑制剂能竞争 性地与ATP结合位点结合从而阻 断配体激活表皮生长因子受体 (EGFR)。他们的小分子结构使 其能轻松地进入肿瘤并且能通过口 服用药。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 15 • 多种酪氨酸激酶抑制剂在开 发中,其中最常用的为: 1.喹唑啉类 2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶 类 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 16 喹唑啉 • 喹唑啉类分子能高选择性地 与EGFR结合,并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使 细胞停留在G1期。 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 17 • Gefitinib(ZD1839,Iressa)--一种选择 性,可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 • Erlotinib(OSI-774,Tarceva)--能够高 度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结 合,在我国目前已被批准用于NSCLC、胰 腺癌。 • Lapatinib (GW572016)是一口服吸收酪氨 酸激酶抑制剂,可同时作用于EGFR 和 Her2 的TK 部分的两个靶点,主要不良反 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。。 ??QQ? 2970957 ??QQ? 2970957 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 18 • Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批 准,用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺 癌(NSCLC),并已于2005 年3 月在中国获 准上市。 ??QQ? 2970957 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 19 • Gefitinib(ZD1839,Iressa)能抑制 多种人类肿瘤异种移植物的生长,包括非 小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、卵巢 癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。 • Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面 生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK ) 催化区域Mg-ATP结合位点上,截断EGFR 生成信号传到至细胞内,从而起到抗肿瘤 作用。 ??QQ? 2970957 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 20 • 在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑 制肿瘤细胞时, Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的, Gefitinib 在 与放射治疗同时应用时,也具有累加和协 同作用。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 21 pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶 • 这类化合物对EGFR酪氨酸激酶 也具有高度的选择性。 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 22 • CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。 • PKI 166--在体内实验中,口服应用并 能抑制肿瘤异种移植物的生长,与 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 • PD 158780--吡啶并嘧啶的一种衍生 物,能有效地对抗EGFR家族的所有成 员。 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 23 单克隆抗体(MAb) 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 24 • 与天然的配体相比,抗表皮生长因子受体 (EGFR)的单克隆抗体与EGFR结合时, 具有更高的亲和力,因此阻断EGFR介导的 细胞通路是一种具有极高特异性的作用方 式。 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 25 • 表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率, 单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很 小的。 • 单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR,抑 制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性,并促 进EGFR的内吞和降解,从而起到抗肿瘤效 应。 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 26 • EGFR靶向抗体: • C225(又名Cetuximab,Erbitux)为目前唯一 获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌合抗EGFR 抗体 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 27 • 体外研究资料表明,C225能阻断EGF 诱导的EGFR磷酸化,并促进EGFR的 内吞降解,进而减弱下游信号通路的 传递。同时它还可以通过下调VEGF等 相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转 移。 • C225与其它化疗药物还有相加或协同 作用。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 28 • I期临床试验显示,C225能达到与 EGFR完全结合的效应。 • II期临床试验显示,C225单药或与放 化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细 胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌具有 显著疗效。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 29 • 其他尚在研究的EGFR靶向抗体包括: ABX-EGF、MDX447、EMD72000 (Matuzumab)、Mab425及MINT5等。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 30 •其它 1.免疫导向疗法 配体-毒素和免疫毒素联结物 2.基因治疗 反义核苷酸策略 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 31 配体-毒素和免疫毒 素联结物 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 32 配体-毒素和免疫毒素联结物分别 由抗表皮生长因子受体(EGFR)的抗 体或EGFR配体与强效的细胞毒素(例 如:假单胞菌外毒素A或蓖麻毒素)通 过联结反应而生成。 这些联结物与EGFR结合后进入细 胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 33 能直接作用于EGFR的配体-毒素联 结物包括heregulin/neu分化因子、 EGF或转化生长因子(TGF)-α与多 种毒素而通过结合反应而生成的产物。 这些合成物在体外实验、裸鼠和人 类恶性肿瘤异种移植物实验中都表现 出抑制肿瘤的作用。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 34 • 进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白 的开发,这种蛋白是一种EGFR配体与酪氨 酸激酶(TK)抑制剂的合成物。 • 例如,人类表皮生长因子(EGF)与 genestein的合成物,genestein是一种天 然的酪氨酸激酶抑制剂,它能在低浓度的 条件下快速地发动细胞凋亡。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 35 反义核苷酸策略 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 36 • 反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链 DNA或RNA,它具有与某些mRNA互补的 序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的 蛋白质,例如:表皮生长因子(EGFR)或 它的某一个配体。这种方法具有很高的敏 感性并有可能用于疾病的治疗,包括抗癌 治疗。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 37 • EGFR靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒 性药物同时应用于人类结肠细胞株 时,可以抑制细胞增生,诱导凋亡。 同样在体外实验中,抗EGFR寡聚核苷 酸也能抑制乳腺癌和胃癌细胞株的生 长,同时在体内实验中EGFR反义 RNA能抑制人类头颈部的鳞状细胞癌 (SCCHN)。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 38 • 转化生长因子(TGF)-α,双调蛋白 和表皮生长因子相关肽(cripto)寡核 苷酸能在体外实验中抑制一些人类肿 瘤细胞株的增生,包括卵巢癌、结肠 癌和头颈部鳞癌。在应用化疗药物处 理卵巢癌细胞株后,使细胞继续暴露 在反义核苷酸中,可以得到累加的细 胞抑制作用。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 39 • 当EGF样生长因子靶向的反义核苷酸 和EGFR单克隆抗体联合应用时,同样 也能得到累加的细胞抑制作用,这提 示通过多途径来抑制EGFR通路的治疗 方法要比单一治疗方法更有效。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 40 • 在细胞中有多种内源性和外源性的核 酸酶能降解寡聚核苷酸,因此降低药 物的生物利用度,这可能成为反义核 苷酸治疗方法的潜在障碍。 ??QQ? 2970957 2012-5-17 copyright 2006 www.brainybetty.com 41 谢 谢 ! ??QQ? 2970957 作用于EGFR的抗肿瘤药物� 幻灯片编号 2 幻灯片编号 3 幻灯片编号 4 幻灯片编号 5 幻灯片编号 6 幻灯片编号 7 幻灯片编号 8 幻灯片编号 9 幻灯片编号 10 幻灯片编号 11 幻灯片编号 12 幻灯片编号 13 幻灯片编号 14 幻灯片编号 15 喹唑啉 幻灯片编号 17 幻灯片编号 18 幻灯片编号 19 幻灯片编号 20 pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶 � 幻灯片编号 22 幻灯片编号 23 幻灯片编号 24 幻灯片编号 25 幻灯片编号 26 幻灯片编号 27 幻灯片编号 28 幻灯片编号 29 幻灯片编号 30 幻灯片编号 31 幻灯片编号 32 幻灯片编号 33 幻灯片编号 34 幻灯片编号 35 幻灯片编号 36 幻灯片编号 37 幻灯片编号 38 幻灯片编号 39 幻灯片编号 40 幻灯片编号 41
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