二甲双胍格列吡嗪片

 药品研究综述 二甲双胍格列吡嗪片 张培贤 国内外有关该品的研究现状 （一）国内外糖尿病治疗药研究开发概况 糖尿病已成为威胁人类健康的常见病、多发病。据国际糖尿病联盟 （IDF）统计，目前全球糖尿病患者达 1.94亿人，我国已超过 4000万 人；21世纪糖尿病将在中国、印度等发展中国家流行，到2025年，全 球糖尿病患者将突破 3亿，我国糖尿病患者总数接近 1亿，成为世界 上糖尿病患者人数仅次于印度的第二大国。 糖尿病一般分为胰岛素依赖型（Ⅰ型）和非胰岛素依赖型（Ⅱ 型）两类。Ⅰ型糖尿病是病毒感染对有遗传倾向的人通过免疫机制引起 胰岛β细胞的异常反应，致使胰岛开始破坏至完全丧失功能。约5%的 糖尿病为Ⅰ型。Ⅱ型糖尿病少数是胰岛 β细胞直接受损，使胰岛素分 泌减少；多数是上述因素造成体内肌肉、肝、脂肪组织对胰岛素敏感性 降低，对葡萄糖摄取减少。大多数糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病。 目前，对于Ⅰ型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便、有效的 胰岛素制剂及代用品。而对于Ⅱ型糖尿病的治疗，已研制出具有多种作 用机制的新型抗糖尿病药物用于临床。 1.胰岛素分泌促进剂 1.1 磺酰脲类 二甲双胍格列吡嗪片 1/11  药品研究综述 此类药物在胰岛β细胞膜上与特异性受体结合后，可促进细胞钙 离子内流，抑制磷酸二酯酶活性，使细胞内 cAMP水平升高，从而刺激 胰岛素的释放。磺酰脲类降糖药按其问世先后分为两代，第一代包括甲 苯磺丁脲和氯磺丙脲；第二代有格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡 嗪和格列喹酮等。第二代药物的降血糖活性较第一代大数十至上百倍， 口服吸收快，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的发生率 较小。 1.2 非磺酰脲类 这类药物和磺酰脲类药物作用机制相同。它们的不同之处在于对 β细胞的结合部位不同。此类药物有瑞格列奈和那格列奈等。 1.3 胰高血糖样肽-1 胰高血糖样肽-1（GLP-1）是前胰高血糖素原的片段，通过与一种 位于β细胞面的特异性受体结合，刺激胰岛素分泌，同时竞争胰高 血糖素受体，降低胰高血糖素浓度。其优点是皮下注射后，很快被一种 特异性蛋白酶DDP-Ⅳ降解，很少引起低血糖，但其缺点是必须注射， 而注射的 GLP-1又不能提供生理波动的 GLP-1水平。 2.胰岛素增敏剂 2.1 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮（thiazolidinediones）药物是近年来新开发的一种 很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2，4-二酮 衍生物。因具有不同亚基，其药理特点各不相同，但它们都能改善胰岛 二甲双胍格列吡嗪片 2/11  药品研究综述 素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。已上市的噻唑烷二酮类药物有曲 格列酮(因肝毒性问题已从欧美等国市场撤市)、吡格列酮、罗格列酮等。 2.2 双胍类 此类药抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促进细胞对葡萄糖 的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖原异生。丁双胍应用不广泛。苯 乙双胍因可导致乳酸中毒，现多已停用。二甲双胍致乳酸中毒作用小且 完全可避免，因此二甲双胍已逐步替代了苯乙双胍，成为临床应用最 广泛的双胍类药物，目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。虽然 二甲双胍降糖作用比磺酰脲类的格列本脲和格列吡嗪差，但与磺酰脲 类降糖药相比，无低血糖反应，对肥胖和非肥胖患者均有效；对单纯 饮食治疗无效者，单独用二甲双胍可降低其血糖浓度约 20%，是超重 型 NIDDM的首选药。 2.3 β3-肾上腺素受体激动剂 β3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3受体激动剂可明 显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体 重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高胰岛素血症。 2.4其他 胰岛素增敏剂还包括胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰剂、 腺苷 A1受体激动剂、胰岛素降解抑制剂、ACE抑制剂和α-受体阻滞剂等。 3.减少碳水化合物吸收的药物 3.1α-葡萄糖苷酶抑制剂 二甲双胍格列吡嗪片 3/11  药品研究综述 其作用机制是抑制小肠上段的α-糖苷酶，阻断碳水化合物分解 成单个葡萄糖，使未分解的碳水化合物到达小肠的中下段，使这些部 位的α-糖苷酶活性增加，分解碳水化合物成单个的葡萄糖并吸收入 血，因此它们可以使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对Ⅰ， Ⅱ型糖尿病均适用。目前主要有3个α-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床， 即：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。 3.2淀粉不溶素 该药主要作用机制是减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收，也可 能是减少食物诱发的胰高血糖素释放，目前处于Ⅲ期临床研究中。 4.醛糖还原酶抑制剂 醛糖还原酶（AR）是聚醇代谢通路中的关键限速酶，七十年代开 始成为糖尿病治疗研究领域的新热点。大量动物实验和临床研究表明， AR抑制剂可以有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓 糖尿病并发症的目的。此类药物的代表性品种有托瑞司他(因疗效不确 切在全世界停售)、依帕司他等。 5.胰岛素类似物及其制剂 对于 1型糖尿病一般采用运动饮食疗法和胰岛素控制血糖水平的 联合治疗。科研人员在开发胰岛素类似物并寻找更方便的输药系统方面 做了大量工作，目前已有多种产品面市，如速效胰岛素和长效胰岛素 等。 6.其他 二甲双胍格列吡嗪片 4/11  药品研究综述 糖尿病治疗用药除了以上介绍的之外，还有一氧化氮合酶抑制剂、 胰岛素样生长因子-1(IGF-1)以及某些减肥药等。此外，长期补充维生 素 E能抑制氧化应激，有助于糖尿病控制，并能预防和延缓糖尿病并 发症的发生。 随着对糖尿病认识的加深，已打破了Ⅰ型、Ⅱ型糖尿病在治疗上的 界限，治疗药物的化学结构也打破了传统的磺酰脲类、双胍类等基本结 构，新的作用机制药物不断进入临床，预计不久在糖尿病防治药的开 发上会有新的突破，使糖尿病患者能更好地控制血糖水平，阻止糖尿 病并发症的发生、发展，进一步提高患者的生活质量。 （二）国内外二甲双胍格列吡嗪片的研究开发情况 国外批准上市的复方盐酸二甲双胍制剂有：盐酸二甲双胍＋格列 吡嗪、盐酸二甲双胍＋格列本脲、盐酸二甲双胍＋马来酸罗格列酮等三 种，这三种复方制剂我国现均无生产。 二甲双胍格列吡嗪片由美国施贵宝公司研制生产，于 2002年 10 月由 FDA批准上市，商品名：METAGLIP，共三种规格：2.5 mg/250 mg、2.5 mg/500 mg、5mg/500 mg。 盐酸二甲双胍为双胍类口服降糖药，临床适用于肥胖型成年糖尿 病，与胰岛素合用对儿童不稳定型糖尿病可起稳定作用，且可减少胰 岛素用量，与磺酰脲类合用治疗成年型及稳定型糖尿病疗效较单用为 佳。本品降血糖的机制可能是：增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加 胰岛素介导的葡萄糖利用。增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用， 二甲双胍格列吡嗪片 5/11  药品研究综述 如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输 出。抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血 甘油三酯、总胆固醇水平。 与胰岛素作用不同，本品无促进脂肪合成作 用、对正常人无明显降血糖作用，对Ⅱ型糖尿病单独应用时一般不引起 低血糖。二甲双胍主要由小肠吸收，吸收半衰期为 0.9～2.6小时，生 物利用度为50%～60%。口服二甲双胍 0.5g后2小时，其血浆浓度达峰 值，近2μg/ml。二甲双胍在胃肠道壁内集聚较高浓度，为血浆中的10 ～100倍，肾、肝的唾液内含量约为血浆中的2倍多。二甲双胍主要以 原形由肾脏排泄，随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为 1.7-4.5小 时，12小时内90%被清除。 格列吡嗪为第二代磺酰脲类口服降糖药，对大多数 2型糖尿病患 者有效，可使空腹及餐后血糖降低，糖化血红蛋白（HbAlc）下降1%～ 2%。其作用机制是与细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，使 K+通道关闭， 引起膜电位改变，Ca2+通道开启，胞液内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌。 此外还有胰外效应，包括改善外周组织（如肝脏、肌肉、脂肪）的胰岛 素抵抗状态。格列吡嗪口服后通过小肠吸收，t1/2为2～4小时，达峰时 间 1～2小时，维持降血糖长达 10小时以上，药物在体内代谢成无活 性物质，排泻药量的 97％三天内全部由肾脏排出体外，不会造成药物 积蓄性低血糖。 盐酸二甲双胍和格列吡嗪是两种使用广泛、疗效好的口服降糖药， 两者联合用药，具有协同降糖作用，降低了两者用药的初始剂量，增 二甲双胍格列吡嗪片 6/11  药品研究综述 加了用药的广泛性，为糖尿病的治疗提供了一个新途径。二甲双胍格列 吡嗪片适用于患有高血糖症而又不能单纯依赖食物和运动获得满意治 疗的2型糖尿病人的初步治疗；还适用于经食物、运动和单用磺酰脲类 或二甲双胍初步治疗均不能取得血糖过多适当控制的 2型糖尿病人的 二线治疗。 二甲双胍格列吡嗪片的药代动力学研究显示，在对健康人员的单 剂量研究中，给予 METAGLIP 5mg/500mg与分别给予格列吡嗪片和盐酸 二甲双胍片等效。健康人员给予 20%葡萄糖溶液或 20%葡萄糖溶液与食 物，并同时服用 1片 METAGLIP 5mg/500mg后，与空腹给予 20%葡萄糖 溶液及相同剂量药片相当，食物对格列吡嗪的 Cmax只有少量影响，对 AUC无影响，达峰时间（Tmax）延长 1小时。食物使二甲双胍的 Cmax降低 约14%，对AUC无影响，餐后二甲双胍的达峰时间（Tmax）延长 1小时。 在一项双盲国际多中心临床试验中，对食物和运动未加控制的高 血糖症 2型糖尿病人随机接受格列吡嗪5mg、二甲双胍 500mg、METAGLIP 2.5 mg/250 mg 或 2.5 mg/500 mg的初步治疗，24周后，用 METAGLIP 2.5 mg/250 mg 或 2.5 mg/500 mg治疗比用格列吡嗪和二甲双胍治疗 的 HbA1c有较显著下降，用 METAGLIP 2.5 mg/250 mg比用二甲双胍治 疗的FPG也有显著下降。在另一项美国临床试验中，247名未加控制的 2型糖尿病人随机接受格列吡嗪 30mg、二甲双胍 500mg、METAGLIP 5 mg/500 mg治疗，18周后，用该品每天剂量达 20mg/2000mg平均最终 HbA1c显著降低，FPG平均降幅明显要大；用该品治疗降低了三小时餐 二甲双胍格列吡嗪片 7/11  药品研究综述 后葡萄糖AUC，比格列吡嗪和二甲双胍治疗程度明显增大。该品对空腹 胰岛素水平无明显影响。 国内外有关该品的上市销售和生产应用 （一）国内降糖药生产和上市情况 世界卫生组织的资料显示，糖尿病在发达国家和发展中国家增加 的幅度明显不同，欧美国家为45％，而发展中国家可达到200％。这意 味着糖尿病将在逐步走向富裕的国家肆虐。据了解，我国 1994年花在 糖尿病和心血管病的医疗费用大约是 419亿元人民币，到2000年猛增 到1216亿元。 据有关数据统计显示，目前在我国上市而且在医院销售位居前列 的糖尿病用药有二甲双胍、格列吡嗪、阿卡波糖、格列齐特、格列本脲、罗 格列酮及吡格列酮等，且增长较快。同时还有一批包括消渴丸、玉液消 渴颗粒、辅仁糖尿乐胶囊、参芪降糖颗粒、珍芪降糖颗粒等中成药也销售 不错。以 2003年 11月为例，在全国药品零售市场中，糖尿病用药占化 学药销售金额的5.76%，排名第七位；占中成药销售金额的 1.14%，排 名第21位。由此可见，我国临床所用的糖尿病治疗药，仍以化学药占 主导地位。 （二）国外降糖药生产和上市情况 专家预测，随着肥胖、缺乏运动、人口老龄化和诊断技术的提高， 降糖药市场将会因Ⅱ型糖尿病发病率在全球的增加而有 3倍以上的增 二甲双胍格列吡嗪片 8/11  药品研究综述 长。市场的这种增长主要将靠口服降糖药，但胰岛素制剂也将有新的增 长。据国外最新显示，全世界糖尿病的流行及治疗糖尿病新药的飞 速发展，将使糖尿病药物的市场每年增长 16％，预计从 1998年的年 销售额 30亿美元增加到2006年的200亿美元。 二甲双胍片由美国施贵宝公司在美国上市，目前占美国口服降糖 药市场的28％，其专利 2001年到期。施贵宝公司在美国开发它的几个 新适应症，以延长该药在美国的使用期限，包括一天一次制剂（目前 一天需给药二次或三次）以及和其他口服药物的固定复方。1999年该 药销售额为 9.56亿美元，预计到 2006年将翻番，与罗格列酮持平 。 2000年 8月，美国 FDA批准施贵宝公司生产的复方盐酸二甲双胍格列 本脲片上市后，一年内的销售额达 18亿美元。而磺酰胺类的市场份额 将有可能从1999年的 16%缩减至2006年的10%。目前这类药的趋势是 老药正逐渐被第二代药所替代，如格列吡嗪、格列美脲和格列本脲等。 这些新型药物疗效及安全性均优于老药，但它们到 2003年都将失去专 利保护。目前，一类具有膳食调节作用的非磺酰脲类降糖药瑞格列奈和 那格列奈已经上市，预测 2006-2007年瑞格列萘的销售额为 4.5亿美 元，2008年那格列萘的销售额为4.2亿美元。 相比较而言，II型糖尿病治疗药市场增长更快，由于第二代噻唑 烷二酮类降糖药吡格列酮和罗格列酮的问世，大大降低了其第一代产 品曲格列酮引起的严重肝毒性问题，同时，由于该类产品价格较高 （每天费用大约为 4.5美元，而老一代的磺酰脲类每天费用为 0.5美 二甲双胍格列吡嗪片 9/11  药品研究综述 元），使得市场价格膨胀，将驱动市场更快增长。另外，由于市场压力 和直销市场的发展，也将推动联合用药的增加，如将二甲双胍与磺酰 脲类或与噻唑烷二酮类药物联合使用。现估计美国约有 38％的糖尿病 患者正在接受联合用药的治疗，而到 2006年这一比例可增至 54％。在欧洲和其它主要市场上，估计现今被实施联合用药方案的患者 也占有相似的比例（37％），但到2006年这一比例也可增加到43％。 （三）国内外二甲双胍格列吡嗪片生产和上市情况 美国 FDA于 2002年 10月 21日批准了施贵宝公司的二甲双胍格列 吡嗪片(商品名：METAGLIP，规格：2.5mg/250mg、2.5mg/500mg、 5mg/500mg )上市，用于成人初发性糖尿病和Ⅱ型糖尿病的治疗。这是 FDA批准的第三个盐酸二甲双胍复方制剂，另外二个产品分别是：盐 酸二甲双胍/格列本脲和盐酸二甲双胍/罗格列酮。国外市场二甲双胍格 列吡嗪片的售价：2.5 mg /250mg×30片为 26.99 美元；2.5 mg / 500mg×60片以及5 mg /500mg×60片均为59.99美元。据估计，二甲 双胍格列吡嗪片每月平均治疗费用为 24.64～58.58美元，依所需服用 的剂量而定。 盐酸二甲双胍和格列吡嗪是国内临床常用的降糖药物，并已分别 列入《国家基本医疗保险药品目录》（2000年）和中国药典 2000年版。 截止到2004年 3月底，国家药品监督管理局已批准盐酸二甲双胍原料 药和制剂生产文号 143个，批准格列吡嗪原料药和制剂生产文号 76个。 国家药品监督管理局亦曾批准贵州神奇制药有限公司生产复方二甲双 二甲双胍格列吡嗪片 10/11  药品研究综述 胍格列吡嗪胶囊（国药准字 H52020554，属地标升国标品种），但该 品配方与二甲双胍格列吡嗪片不同，并含有中药提取物。据查，国内目 前尚无二甲双胍格列吡嗪片生产和上市销售。 二甲双胍格列吡嗪片为国外已上市的复方制剂，安全有效，临床 用途广，市场前景广阔，研究开发该品，将能填补国内空白，创造良 好的经济效益和社会效益。 知识产权状况 二甲双胍格列吡嗪片所含活性成份盐酸二甲双胍和格列吡嗪已列 入中国药典 2000年版、英国药典 2002年版和美国药典 25版，这两个 化合物在中国均未申请专利，经调研二甲双胍格列吡嗪片在中国未申 请配方、适应症和制剂工艺专利。因此，研究开发该产品应不受知识产 权保护影响。 二甲双胍格列吡嗪片 11/11