普卢利沙星片

 药品研究综述 普卢利沙星片 张培贤 国内外有关该品的研究现状 1、国内外喹诺酮类药物研究开发概况 喹诺酮类药物是近些年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱 广、抗菌力强、结构简单、给药方便等诸多特点，与其它常用抗菌药无交 叉耐药性，且合成稳定，疗效价格比高，因而越来越受到世界各 国的关注与重视，成为竞相生产开发与应用的品种。目前世界上已上市 的喹诺酮类产品多达几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域 之一。今后随着药物化学的发展，人们可以通过计算机辅助药物设计和 对药物靶向作用的研究，加速喹诺酮类药物的研究深度和广度，其发 展趋势有可能会超过β-内酰胺类药物，成为 21世纪抗感染药物的主 要品种。国际上许多大型跨国公司，如Pfizer、Spuibb、Bayer、Glaxo以 及日本公司等，均投入大量人力物力财力，正在加速研发喹诺酮类药 物。 喹诺酮类药物为高效杀菌药，其杀菌机理是以细菌的 DNA为作用 靶，通过阻碍 DNA拓扑异构酶使细菌 DNA无法形成超螺旋，进一步造 成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。 国际学术界认为喹诺酮类药物的发展大致经历了四个阶段： 第一阶段为 20 世纪 70 年代的发展初期，主要产品有萘啶酸 普卢利沙星片 1/11  药品研究综述 （Nalidixic Acid）、吡哌酸（Pipemidic Acid）等，这些产品仅具有 中等抗菌活性，药代动力学及安全性不理想，现已基本淘汰。 第二阶段为喹诺酮类药物快速发展时期，通过化学修饰在其主环 6 或 8 位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代产品有诺氟沙星 （ Norfloxacin ） 、 氧 氟 沙 星 （ Ofloxacin ） 、 环 丙 沙 星 （Ciprofloxacin）。氟喹诺酮类产品的相继问世，使学术界对喹诺酮 类产品有了全新的评价并得到了广泛的临床应用，其对革兰氏阴性菌 综合临床疗效已超过了青霉素类药物，达到了第一、二代头孢菌素的水 平。其中抗菌活性最强的环丙沙星，已占同期国际上该类产品销量第一， 1990 年销售额超过８亿美元，位居所有抗感染药物第二位，1989- 1995年连续稳居美国处方药物第四位，据预测，其后几年环丙沙星仍 可保持畅销，年销售额可达到15亿美元。 第三阶段为 20世纪 90 年代以来的新上市产品，与老的氟喹诺酮 类化合物相比，药效学上的抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌，衣 原体、支原体及细胞内致病菌，抗菌活性大大提高，药动学及安全性也 有很大改善，综合临床疗效达到新水平，学术界公认已完全达到或超 过第三代头孢菌素。主要产品有司帕沙星（Sparfloxacin）、那氟沙星 （Nadifloxacin）、左氧氟沙星（ Levofloxacin）、格帕沙星 （ Grepafloxacin）、曲伐沙星（ Trovafloxacin）、阿拉沙星 （Alatrafloxacin）。其中左氧氟沙星自上市以来，以其高效、广谱和 安全等优点，赢得了市场并得到广泛应用。据日本国内统计，1998年 普卢利沙星片 2/11  药品研究综述 左氧氟沙星年销售 240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药首 位。 第四阶段为 20世纪 90 年代后期开始研制的新一代喹诺酮类产品 与先前相比，这一时期部分产品在分子结构、抗菌谱及抗菌活性方面有 很大的改进和提高。对大部分致病菌而言，新一代喹诺酮类药物已经达 到或超过 β-内酰胺类抗生素。这个时期的代表产品有加替沙星 （ Gatifloxacin ） 、 巴 罗沙 星 （ Balofloxacin ） 、 克 林沙 星 （ Clinafloxacin）、帕珠沙星（Pazufloxacin）、普卢利沙星 （Prulifloxacin）和莫西沙星（Moxifloxacin）。 2. 普卢利沙星片的研究概况 普卢利沙星片是由日本新药公司和明治制果公司共同研制开发的 新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药，于 2002年 12月在日本首次上市。普卢 利沙星片对革兰氏阴性菌和阳性菌特别是对绿脓杆菌具有很好的活性。 适用于敏感菌所致的皮肤科感染、呼吸道感染、泌尿科感染、胆道感染 、 肠道感染、内生殖器感染、眼科感染、耳鼻喉感染等。 （1）主要药效学研究 普卢利沙星的活性代谢产物 UFX对革兰氏阴性菌和阳性菌均有效， 特别是对绿脓杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属的革兰氏阴性菌具有较强的抗 菌力。UFX的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度相近，UFX在低于最小抑菌 浓度即显示出较强的杀菌效果。动物试验表明，其口服活性优于环丙沙 星，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的小鼠全身感染，普卢利沙 普卢利沙星片 3/11  药品研究综述 星的作用高于环丙沙星、氧氟沙星和依诺沙星。对小鼠实验全身性的感 染模型具有较强的防治作用，对小鼠实验性呼吸系统和尿路的绿脓杆 菌等感染模型有较好的治疗作用。有关普卢利沙星的作用机制研究表明 本品的活性代谢物 UFX在体内对DNA回旋酶有较强的抑制活性。 （2）药代动力学研究 普卢利沙星口服后，吸收部位在小肠中上部，在肠道组织、门静脉 血液和肝脏被水解成活性物质UFX并分布全身，是前体药物。健康志愿 者单次空腹口服给予普卢利沙星 132.1、264.2和 528.4mg后，血浆中 普卢利沙星活性代谢物 NM394浓度剂量依赖性增加，峰值浓度出现时 间为服药后0.5～1小时，峰值浓度分别为0.68、1.09和1.88μg/ml， 血清半衰期为7.7～8.9小时，AUC 剂量依赖性增加。血清半衰期不受 不同给药剂量的影响。给药后 48小时，尿液中NM394的累计排泄率分 别为给药量的 46.0、38.3和 30.6%，其他代谢物约为 7%。唾液中的 NM394浓度约为血浆的20%。528.4mg剂量组口服给药后72小时，粪便 中NM394的累计排泄率为给药量的 52.9%，药物原形为 4.2%。与空腹口 服给药相比，餐后 Cmax、AUC和尿液中排泄率未见显著性差异，Tmax 略延长。Cmax和 AUC 剂量依赖性增加。尿液中药物的排泄率不受不同给 药量的影响。普卢利沙星在肠道组织、门静脉和肝脏中的主要代谢物为 UFX，血浆和尿粪中的主要代谢产物为 UFX、UFX的乙酰化产物和葡萄糖 醛酸的结合产物。健康成人单次口服给予普卢利沙星 132.1和 264.2mg 后 24 小时，尿液中 UFX 的累计排泄率分别为给药量的 43.1％和 普卢利沙星片 4/11  药品研究综述 36.2％。重复给药时，未见药物在体内蓄积性。与健康成人比较，肾功 能衰竭患者和老年人饭后单次口服 264.2mg本品后，血清 UFX浓度半 衰期延长、AUC增大、累积尿液中 UFX的排泄率减少。 （3）毒理学研究 小鼠和大鼠口服或皮下给予普卢利沙星，其 LD50为 5000mg/kg以 上。腹腔注射 LD50雄性小鼠为1757mg/kg，雌性小鼠为1652mg/kg，雄 性大鼠为 915mg/kg，雌性大鼠为 1076mg/kg。狗口服给药的 LD50 为 5000mg/kg以上。静脉注射给予 NM394，雄性大鼠LD50为 226mg/kg，雌 性大鼠为238mg/kg。 对普卢利沙星和 NM394的致突变研究中，在 5～320mg/ml剂量范 围，人淋巴细胞中染色体异常的细胞未见有明显增加。在 625～ 5000mg/kg 剂量下用 Slc:ddY 雄性小鼠骨髓细胞进行的微核试验中， 未见微核多色红血球有明显增加。 在生殖毒理研究中，普卢利沙星对大鼠双亲动物的一般毒性为 30mg/kg，对大鼠双亲动物的生殖功能和胎儿发育的一般毒性为 1000mg/kg。对怀孕和分娩大鼠母体动物的致畸毒性为 3000mg/kg，对 大鼠后代发育的致畸毒性为 300mg/kg。对家兔母体动物的致畸毒性为 10mg/kg，对怀孕家兔母体动物及其后代发育的致畸毒性为 30mg/kg。 从怀孕第17天到分娩后第 21天分别口服给予雌性大鼠 0（对照组） 、 30、100、300mg/kg，结果表明，普卢利沙星对围产期母体动物的一般毒 普卢利沙星片 5/11  药品研究综述 性为 30mg/kg，对怀孕和分娩母体动物及其胎儿发育的一般毒性为 300mg/kg。 在用豚鼠对普卢利沙星与其他喹诺酮类药物氧氟沙星、洛美沙星、 环丙沙星、依诺沙星、萘啶酸进行的光敏比较研究中，由氧氟沙星引起 的光敏反应为 40mg/kg，洛美沙星为 3mg/kg，环丙沙星为170mg/kg， 依诺沙星为 80mg/kg，未见普卢利沙星（170mg/kg）和萘啶酸 （30mg/kg）有光敏反应。结果表明，在本研究条件下，普卢利沙星的 光敏反应不比其他喹诺酮类药物严重。 国内外有关该品的上市销售和生产应用 1、 国内外有关该品生产和上市销售情况 喹诺酮类药物的使用量已经位于抗感染药物前列，在 2002年已经 超过大环内酯类，接近青霉素类药物的市场份额。国际市场上，2000 年以前喹诺酮类药物约占抗感染药物市场份额 15%左右，并仍保持高 速增长。1985年全球喹诺酮类药物销售额仅为1.04亿美元，1988年上 升至 10亿美元，1992 年达到 22亿美元，1996年又猛升到 60亿美元， 令业内人士刮目相看。喹诺酮类药物的急剧增长，改变了抗感染药物的 市场结构。1992年美国抗感染药物市场销售额为 60亿美元，其中喹诺 酮类药物占6.5亿美元，仅次于β-内酰胺类药物位居第二。1992年日 本口服抗菌药物市场销售额为 4000亿日元，其中喹诺酮类药物为 1400亿日元，占 32.5%，已超过β-内酰胺类药物，并至今一直占据 普卢利沙星片 6/11  药品研究综述 抗感染药物市场的最大份额，到 2001年世界喹酮类药物市场占有率达 到18%，年均增长8%-10%，销售额超过 80亿美元。据预测，世界喹诺 酮类药物有望占据抗感染药物的最大份额，21世纪将是喹诺酮时代。 我国开发喹诺酮类药物始于 20 世纪 70年代，由于该类药物显示 出巨大的发展前景，国内一些企业和研发机构便积极进行研制。依据国 家食品药品监督管理局数据库进行的不完全统计显示，目前我国已批 准的喹诺酮类原料药和各种制剂产品生产文号共有 2520多个，其中批 准文号数量居前十位的品种是：诺氟沙星（1051）、吡哌酸（457）、环 丙沙星（387）、氧氟沙星（302）、左氧氟沙星（119）、洛美沙星 （82）、氟罗沙星（45）、依诺沙星（34）、培氟沙星（25）、司帕沙星 （12）。另有萘啶酸、加替沙星、芦氟沙星少量生产。截止 2003年10月 上旬，还有托氟沙星、那氟沙星、巴洛沙星、莫西沙星、帕珠沙星和普卢 利沙星等新的喹诺酮类药品在申请注册中（共有 393个受理号）。据统 计，2001年我国环丙沙星胶囊销量大约 15.24亿粒左右。在喹诺酮类 制剂产品的带动下，喹诺酮类原料药市场也得到了蓬勃发展，目前， 国内喹诺酮类原料药生产企业已有70多家。一些重点产品如氟哌酸、环 丙沙星、吡哌酸等原料药已经形成规模化生产，我国 2001年喹诺酮类 原料药的产量已超过 5000吨，除供应国内制药企业外，尚有相当数量 可供出口。 从国外药品市场喹诺酮类药物的发展和使用情况可以看到，喹诺 酮类药物增长迅猛。在美国的抗感染药物市场，喹诺酮类药物的使用量 普卢利沙星片 7/11  药品研究综述 仅次于β-内酰胺类药物而居第二位；在其发源地日本的抗感染药物 市场，喹诺酮类药物更是超过β-内酰胺类药物而名列第一位。可以预 见，在我国，随着喹诺酮类药物在整个抗感染药物中使用比例的不断 增加，必将带动整个喹诺酮类原料药市场需求的进一步扩大，催生更 大的市场空间。从具体产品来讲，环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、氧 氟沙星等经过多年的临床验证，应用已趋成熟，市场地位也将更加巩 固，对该类产品的原料药需求相应会稳步增长。其中氧氟沙星由于其替 代产品左氧氟沙星市场扩大，相应趋弱。新一代产品如司帕沙星、氟罗 沙星、洛美沙星等产品正处于市场增长期，预计该类产品原料药的需求 增长潜力也很大。更新一代产品格帕沙星、曲伐沙星、阿拉沙星等上市不 久，亦将面临新的增长趋势。 普卢利沙星片由日本新药公司和明治制果公司共同研制开发，于 2002年 12月6日在日本首次上市，商品名：Sword，每片含普卢利沙 星 132.1mg（相当于含活性体 UFX 100mg）。普卢利沙星和制剂的开发， 必将以其新的作用特点而得到高度利用和迅速发展，预计本品市场容 量为20～50亿美元。在日本市场以外，意大利 Angelini公司获得普卢 利沙星在意大利市场的销售许可（正在等待批准），韩国 YuHan公司 获得普卢利沙星在南韩市场的排他性销售许可（预计2005年上市）。 2、有关该品的临床应用 普卢利沙星对临床分离的1556菌株研究结果表明，革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌、厌氧菌的细菌清除率分别为 86.1%、91.5%和 97.5%，总 普卢利沙星片 8/11  药品研究综述 清除率达 89.3%。对主要分离菌群金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎 金黄色葡萄球菌、粘膜炎莫拉菌、大肠埃希氏杆菌、肺炎克雷白菌、铜绿 假单胞菌、嗜血流感菌、志贺菌和沙门菌的细菌清除率分别为 83.2%、95.2%、83.3%、100%、97.8%、95.7%、60.5%、97.0%、100%和75.0%。 国外临床研究表明，2092名涉及内科、泌尿科、外科、妇产科、皮肤 科、耳鼻咽喉科、眼科、口腔科和肠道科患者接受普卢利沙星治疗，有效 率达 82.6%。呼吸道感染、感染性肠炎、泌尿道感染、浅在性化脓性疾病、 外科感染、胆道感染、妇产科感染、耳鼻咽喉科感染、眼科感染和口腔科 感染有效率分别为 85.1%、97.9%、82.6%、94.0%、86.3%、91.7%、91.9%、 77.0%、88.9%和74.6%。 日本明治制药进行的临床研究统计表明，普卢利沙星对接受治疗 的2307例患者的总有效率为 87.0%，对各科疾病治疗的有效率分别为： 皮肤科感染 95.2%、外科感染 86.4%、呼吸科感染 89.1%、尿路感染 81.1%、胆道感染 90.0%、感染性肠炎 98.1%、妇产科感染 96.4%、眼科感 染 91.2%和耳鼻科感染79.4%。 3、有关该品的不良反应 对研究的2024例患者，发生副作用71例，总发生率为 3.4％，其 中胃肠道症状 43例（2.1%），过敏反应 13例（0.6%），中枢神经系 统症状12例（0.6%），其他3例（0.1%）。 在日本进行安全性评价的2936例中，共 131例(4.46%)出现了172 次不良反应，主要为腹痛、腹泻、恶心等症状。在 2584例的检查中共 普卢利沙星片 9/11  药品研究综述 148例(5.73%)出现了 240次临床检验值的异常，主要为 AST(GOT)和 ALT(GPT)升高等。 综上所述，普卢利沙星作为新一代喹诺酮类抗菌药的突出特点是 高效低毒，主要表现在： （1）对革兰氏阴性菌和阳性菌均具有很好的抗菌活性，特别是对 绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌的抗菌力强； （2）毒副作用小，口服吸收良好，耐受性好； （3）反复给药在体内无蓄积性； （4）其作用优于环丙沙星、氧氟沙星和依诺沙星。 普卢利沙星片属新一代喹诺酮类药物，2002 年 12月首次上市， 目前我国尚无该产品生产和上市销售。根据国家食品药品监督管理局 《药品注册管理办法》（试行）的规定，本品应属于化学药品注册分类 3(1)。 知识产权状况 　　该产品化合物专利是 1987年由日本新药株式会社申请的，专利号： EP315828；日本新药株式会社 1988年 11月在中国申请了该产品原料 药合成工艺专利，专利公开号：CN1033055。普卢利沙星片所使用的工 艺未见专利保护。普卢利沙星原料药和片剂目前没有申请药品行政保护。 由于本产品的化合物专利即将过期，合成工艺专利未见专利授权，片 剂未见专利保护，其原料药和片剂目前均未到中国申请药品行政保护， 普卢利沙星片 10/11  药品研究综述 因此，目前研究开发普卢利沙星原料药和片剂，不受知识产权保护影 响。 普卢利沙星片 11/11