小细胞肺癌的治疗进展

http://www.paper.edu.cn 小细胞肺癌的治疗进展 王洪武 北京煤炭总医院 Email:whw@endocare.cn 摘 要：小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度很高的肿瘤。近年来由于化疗药物、、方 法的不断创新，以化疗为主的多学科治疗在 SCLC 中取得了较大的进展，长期生存率较以往 有较大的提高。局限期（LD）SCLC 最有效地治疗方案是 PE（顺铂+VP16）同步脑放疗（TRT）。 广泛期（ED）SCLC 方案 IP（依立替康+顺铂）优于 PE。手术亦能延长 SCLC 患者的生存期 和存活率。 关键词：小细胞肺癌 化疗 放疗 手术 SCLC是一种常见的恶性肿瘤，在肺癌中占 17–29%%。近年来在女性肺癌中有增加的趋 势[1]。SCLC肿瘤倍增时间短、生长迅速、恶性程度高、转移快，预后极差，但对化疗和放 疗最敏感，现在被公认是一种全身性疾病。90％以上SCLC在就诊时已有胸内或远处转移， 在确诊时 11％~47％有骨髓转移、14％~51％有脑转移。此外，尚有潜在性血行及淋巴道微 转移灶。28%的SCLC合并NSCLC。在确诊后, 患者的平均生存时间(MST)只有 8 到 9 个月。 SCLC治疗方案的选择主要根据其临床分期（1989 年国际肺癌研究协会）： 局限期（LD-SCLC）：病变局限于一侧胸腔，但包括（1）有或无同侧或对侧纵隔或锁骨 上淋巴结转移。（2）同侧胸腔积液，左喉返神经受累和上腔静脉阻塞。 广泛期（ED-SCLC）：病变超过局限期范围，包括心包积液和双肺间质受累。 局限期 SCLC的 2年生存率超过20％，而广泛期病变的患者不足10％。近年来采用NSCLC 的 TNM 分期方法，手术也介入到 SCLC 治疗当中。 近年来由于化疗药物、方案、方法的不断创新，以化疗为主的多学科治疗在 SCLC 中取 得了较大的进展，长期生存率较以往有较大的提高，局限期 5 年生存率达 24%~50%；SCLC 己被列为潜在可治愈的疾病。目前研究重点围绕在提高化疗疗效，进一步增加 SCLC 长期生 存率。国内主张先化疗、后手术，5 年生存率 28.9%~51%，而单一手术的 5 年生存率仅 8％ ~12％。 一、化疗：是一种兼顾局部和全身的治疗策略，是 SCLC 最为有效的治疗方法，适用于 各期 SCLC，尤其对晚期价值更大。 SCLC 对于化疗有高度的反应性，有较多的化疗药物能提高缓解率，如足叶乙甙 （VP-16）、鬼臼噻吩甙（VM-26）、卡铂（CBP）及异环磷酰胺（IFO）等，其单药的缓解 率约为 60％~77％，还有环已亚硝脲（CCNU）、顺铂（DDP）、长春碱酰胺（VDS）、表阿 霉素（EPI）、CPT-11 等亦均被认为对 SCLC 有效，使其化疗有新的发展，缓解率提高到 50 ％~90％。 表 1 SCLC 常用单剂化疗药物的临床应用 药物 缓解率（%） 剂量和方法 主要不良反应 异环磷酰胺（IFO） 50 1.2g/m2 VD 膀胱出血 美斯纳 0.4X3/d iv 骨髓抑制 VM26 50 100mg D1-4 VD 骨髓抑制, 血小板↓ VP16 50-60 80mg/m2 D1-5 脱发 100 mg, po, D1-14 骨髓抑制, 血小板↓ -1- http://www.paper.edu.cn 阿霉素(ADM) 30 50mg/m2 D1 VD 心脏毒性, 脱发 表阿霉素(EPI) 40-50 80-110mg/m2 D1 VD 心脏毒性 长春地辛(VDS) 30 2.5-3mg/ m2 D1 VD 骨髓抑制,神经毒性 长春新碱(VCR) 30 1mg/ m2 D1,8 VD 神经毒性, 骨髓抑制, 长春花碱(VBL) 30 25 mg, D1,8,15 VD 神经毒性, 骨髓抑制, 异长春花碱(NVB) 30-45 25-30mg/ m2 D1-2 VD 同上 顺铂(DDP) 15 90-100 mg/ m2 D1-3 VD 胃肠, 肾毒性 卡铂(CBP) 40-50 350-400 mg/ m2 D1 骨髓抑制, 血小板↓ SCLC 化疗药物选择的原则为： 1. 单药化疗药物的疗效应以达到 30％为宜 2. 考虑联合用药的相互协同作用，缓解率高 3. 各种药物的主要毒副作用不重叠 4. 考虑各种药物的作用机理，符合药代动力学 提高 SCLC 化疗疗效的研究 增加联合化疗种类：SCLC 虽然对化疗敏感，但肿瘤内存在一定数量的原发性耐药细胞 株，在化疗过程中也会出现获得性耐药。如采用多个具有不同作用点的化疗药物治疗耐药细 胞株，就有可能预防或减少新耐药细胞株的发生。当然，在一定限度内(4 种药物)增加化疗 药物的种类疗效会随之增加，但毒副作用也会随之增加。据 Lienbaum 在 Meta 分析 38 个随 机总共 5156例肺癌化疗结果所得出的结论：联合化疗(2~4种药物)可高于单剂 2倍的缓解率， 并可较单药延长生存期，近些年新化疗药物的不断进入临床应用，使化疗疗效不断提高，化 疗药物较前有更多的选择。 表 2 顺铂或卡铂与 VP16 联合化疗方案的疗效 研究者 年 方案 病例数 缓解率（%） 中位生存期（月） (mg/m2) 局限 广泛 局限 广泛 局限 广泛 Ellis 1995 CBP 600 D1 28 26 RR93 81 14.5 9 VP16 120 D1-3 CR52 4 Katakami 1996 CBP 400~700 D1 44 27 RR80 85 11 7 VP16 100 D1-3 CR52 23 Pfeiffer 1995 CBP 300 D1 44 62 RR89 53 15 8.5 VP16 240 D1-3 CR41 8 Kosmidis 1994 CDDP 50 D1-2 41 30 RR73 50 12.5 VP16 100 D1-3 CR44 10 对SCLC有活力的化疗药物，要求它们对未用过化疗患者的缓解率为 20％。已治者要求 ＞10％，以往经常采用CTX＋ADR＋VCR组成的CAO方案，其缓解率高达 78.6%，也有用 CAO＋VP16 者，对病变超过同侧胸腔和所有N2，即广泛期患者有较好作用。VP16 取代CAO -2- http://www.paper.edu.cn 方案的ADR，广泛期患者的中数缓解期得到改善。对未经治疗的SCLC患者CAO＋VP16＋顺 铂（剂量 20mg/ m2×3~4d）较CAO＋VP16 优先，二者的缓解率分别为 53％和 48％，近年国 外在研究VM-26 或CBP（卡铂）为主的联合治疗方案。 国内几种比较有效的治疗方案： 1． CAO -VP-16 方案: CTX 1g/m2 D1 静脉注射; ADR 40~50mg/ m2 D1 静脉注射; VCR 1mg/ m2 D1 静脉注射; VP-16 100mg/d D2-4 静脉注射 2． IAO 方案: IFO 2g/d D1~4 静脉滴注; ADR 40~50mg/ m2 D1 静脉注射; VCR 1mg/ m2 D1 静脉注射 3． PE 或 CE 方案: DDP 80mg/ m2 D1 静脉注射; VP16 60~120mg/ m2 D1~4 静脉滴注; 或CBP（卡铂） 300~500mg/ m2 D1 静脉注射 4． VM26 DDP 或 VM26 CBP 方案： VM26 60mg/ m2 D1~2 静脉注射 DDP 80~90mg/ m2 D1 静脉滴注 CBP 300~500mg/ m2 D1 静脉滴注 5．CMC-VP16 方案： CTX 1g/ m2 D2 静脉注射 MTX 25mg/ m2 D2 静脉注射 CCNU 70mg/ m2 D1 口服 VP-16 100mg/ m2 D5 静脉滴注 上述化疗间期为 3~4 周 。 在英国 2311 例预后良好的患者中[2]，应用了 23 种治疗方案，其中最多的是ACE （ADR+CTX+VP16）, ICE (IFO+CAP+VP16), CAV (CTX+ADR+VCR), CE (CAP+VP16)和 PE (DDP+VP16)。 美国SCLC最常用的一线治疗方案是PE，疗效最好[3]。对复发性肿瘤，通过三期临床试 验FDA批准用拓扑替康治疗SCLC ，与CAV（CTX+ADR+VCR）方案相比，虽生存率无明 显差别，但与疾病有关的症状改善较明显。吉西它宾是治疗SCLC的新一代药物，单药中等 活性，但与其它药结合后反应率明显改善。在 II/III期临床试验中，吉西它宾与DDP、VP16 结合应用已取得比标准化疗更好的治疗效果。 吉西它宾/紫杉醇及吉西它宾/拓扑异构酶I抑 制剂的疗效也令人感兴趣，结果满意。 治疗LD-SCLC：EP方案优于CEV方案。挪威肺癌研究组最近报告的一项研究表明[4]， VP16 联合顺铂方案（EP）治疗LD-SCLC的疗效，优于CTX、EPI与VCR联合方案（CEV）。 该研究共纳入 436 例患者，其中LD-SCLC 214 例， ED-SCLC 222 例。患者被随机分为２组， 一组 218 例接受EP方案(DDP+VP16 IV+VP16 口服)。另一组 218 例接受CEV方案(EPI +CTX+VCR)。以上方案均以３周为１个疗程，最多５个疗程。另外，LD-SCLC组患者在第 ３疗程化疗期间同时接受胸部放疗，治疗期间获得完全缓解的患者还接受了预防性全脑照 射。随访时间至少为５年，结果显示，EP组患者２年和５年生存率 14％和５％，均显著高 -3- http://www.paper.edu.cn 于CEV组６％和２％（Ｐ＝0.0004）。在LD-SCLC组患者中，EP组中位生存期为 14.5 个月， CEV组为 9.7 个月(Ｐ＝0.001)；EP组患者２年和５年生存率分别为 25％和 10％，而CEV组 则分别为８％和３％（Ｐ＝0.0001）。 日本横滨神奈川癌症中心的野田和正研究比较了(依立替康 Camptosar+DDP)疗法和标 准治疗（DDP+VP16）的疗效。追踪参与试验的 154 位患者，发现用新疗法存活 12~15 个月 （MSTMST 为 13 个月），而用标准疗法存活 8~11 个月。接受 CPT-11 治疗的患者在一年存 活延长期的指标中提高了 55%, 并且和依靠接受 DDP和 VP16 治疗的患者相比, 因患肺癌而 死亡的危险系数也下降了 40%。此外能存活 2 年的概率也比增多了 3 倍。CPT-11 依靠阻断 细胞内的拓扑异构酶来干扰癌症细胞的扩增。而后组平均存活时间略多于 9 个月。SCLC 晚 期患者联用标准抗癌药顺铂和依立替康时，能延长 3 个月的生命。 ACE是治疗 ED-SCLC的标准治疗方案之一。近来JCOG研究显示，PI方案明显优于PE 方案[5]。设计的I期I临床试验为第一、三周期为PI (P: 60 mg/m2 d1 和I: 60 mg/m2 d 1, 8, 15)， 第二、四、六周期为ACE (阿霉素: 50 mg/m2 d 1, CTX: 750 mg/m2 d 1 ，E: 80 mg/m2 d 1, 2, 3)。 每个方案 3-4 周重复一次。28 个病人入组。结果：27 个可评价的患者中， 4 例CR，21 例 PR，总有效率为 92.6%。平均生存时间为 13.8， 1 年生存率 51.6% ，2 年 9.0%。3-4 级毒 性反应为中性粒细胞减少症 96.3%，发热性粒细胞减少症 37.0%，血小板减少症 25.9%。无 治疗相关性死亡。 两种交替治疗方案对ED-SCLC安全、有效。 Ardizzoni 等近期报道了欧洲肺癌治疗研究组组织的前瞻性 II 期研究的结果，这是第一 个评价剂量和剂量密度对 SCLC 总生存率影响的研究。244 例未曾接受化疗的 SCLC 患者， 随机分为常规剂量组（CTX+ADM+VP16）和高剂量组（CTX+ADM+VP16＋G-CSF 剂量提 高 25%，剂量密度提高 33%，剂量强度提高 70%），结果发现两组患者临床缓解率分别为 79%、 84%，中位生存率分别为 54、52 周，2 年生存率为 15%、18%，均无显著性差异。早在 1987 年美国 ECOG 就得出了相似的结果。Ihde 等希望通过提高剂量改善 ED-SCLC 的随机研究也 归于失败。 美国的一项 III期临床试验显示 [6]，233 例ED-SCLC患者接受VIP治疗（VP16 75 mg/m2,IFO 1.2 g/m2 ，DDP 20 mg/m2 。间歇 4 周，4 个循环。其中 144 例无进展期患者（PFS） 随机分为两组，72 例维持口服VP16 三个月，72 例作为观察组。随访 2 年。口服VP16 的毒 性很低。维持服药组PFS明显长于对照组（8.23 对 6.5 个月，P = 0.0018）。MST为 12.2 个 月对 11.2 月，1 年生存率为 51.4% 对 40.3%, 2 年生存率为 16.7%对 6.9%， 3 年生存率为 9.1%对 1.9%（P = 0.0704）。结果显示，维持口服VP16 三个月能明显改善PFS，延长患者生 命。 三、放射治疗（简称放疗）： 放疗对SCLC效果较好，剂量较小。一般 40.0~70.0 Gy为宜，分 5~7 周照射。常用的放 射线有60钴γ线，电子束β线和中子加速器等，精心制定照射方案，严密观察病情动态变化， 控制照射剂量和疗程，常可减少和防止放射反应如白细胞减少、放射性肺炎、放射性肺纤维 化和放射性食管炎。 最近一项新的临床研究分析显示，SCLC 在化疗和或手术治疗同时用放射治疗，可以延 长某些患者存活期并改善生活质量。此项结果是从几项以前发表过的中，包括 987 位患 SCLC 目前已经完全缓解的患者分析得出的，此项分析结果比以往研究中仅从少量患者 身上得出的单个的分析结果更准确。 纽约大学卡帕兰肿瘤中心的医学肿瘤部主任和美国癌症协会的一位官员都认为，此项分 析得出了一个非常明确的答案，即预防性的脑部放射延长了那些完全缓解患者的生存期。这 为改善 SCLC 患者的预后向前迈进了一大步。 此项研究的作者们发现，放疗使死亡率降低了 5.4％，减少了肺癌脑转移的危险性。证 -4- http://www.paper.edu.cn 明预防性头颅照射，不仅是推迟而且是预防了脑转移。但最适当的剂量和治疗方案还没有确 定，研究人员希望今后的临床实验应着重于发现放疗的最佳剂量和时间。 PE同步联合TRT是局限期（LD）SCLC的标准治疗方案。依立替康 (I)是对SCLC有效 的药物，对广泛期患者 IP方案优于PE。日本Mitsuoka在LD患者中评价了PE同步联合TRT继 之IP方案的有效性和安全性[7]。方法：入组标准包括未治疗的LD-SCLC，年龄 70, ECOG评 分 0–2 ，器官功能正常。P 80 mg/m2 d 1 和E 100 mg/m2 d1–3 同步联合 TRT (1.5 Gy/BID,总 量 45 Gy)，继之 3 周期的I 60 mg/m2 d1, 8, 15 和 P 60 mg/m2 d1。结果： 51 例患者平均年 龄 62 岁(45–70); 男/女, 42/9; PS 0/1/2, 22/28/1. 8 例患者 PE/TRT后退出. 评价了结 9 例患者 的疗效。总有效率和CR 分别 87.8%、40.8%。4 级毒性反应包括中性粒细胞减少症 84%,贫 血 10%, 血小板减少症 0%, 腹泻 2%和感染 2%. 1 年和 2 年存活率分别为 86.4%和 50.7%。 结论认为PE同步TRT继之IP 方案是治疗LD-SCLC的有效方案。 丹麦Sorensen 报道[8], 17 项SCLC研究中 1202 例患者脑转移率为 25%, 从第一次发现 时的MST为 3~5 个月。 在两项随机试验中显示，没有脑放疗（PCI）的 260 例患者脑转移 作为第一个转移部位的 5 年累计发生率为 37%，而 245 例有PCI的为 20% (p < 0.001)。 在 七项随机试验的Meta分析显示，987 例患者中有PCI和无 PCI，有的完全缓解无脑转移，有 的脑放疗效果不佳，统计学显示 PCI组在存活率、无疾病存活时间、脑转移的危险性方面 明显为优。两项随机试验评价了 350 例患者PCI前的神经毒性，发现异常率为 24~60%。随 后几年重复脑CT检查或神经生理试验，PCI组和对照组无明显差异。42 个PCI试验 4,749 例 患者显示，最理想的放疗剂量是 30~35 Gy （分次为 2 Gy）。在一项大的随机试验中也显示 总剂量 24 Gy（分次剂量 3 Gy）也是安全的。以前的研究和Meta分析显示，早期PCI疗效优 于晚期。 结论认为，PCI改善了完全缓解患者总的存活率和无疾病存活时间，降低了脑转 移的危险。 日本Tsuboi报道[9]，几项III期临床试验和meta分析表明，LD-SCLC放疗如下： 1) 化疗结合胸部放疗优于单一放疗和化疗 2) 放化疗同步进行的患者生存率高于序贯治疗 3) 放化疗同步进行方案的改善取决于放疗的适形性、放疗敏感性和/或细胞毒性的增加 4) 放化疗能被耐受而无严重的并发症（如肺炎和食道炎等）。 日本Sueyama 认为LD-SCLC中生存率最高的治疗方法是PE方案加上同步TRT[10]。 化疗早期结合 TRT 的生存率优于晚期合用。建议使用化疗结合超分割放疗（每天 2 次的 TRT 加速超分割），可提高局部控制率和生存率。Meta 分析显示，完全缓解的 SCLC 给予 PCI 能降低脑转移发生率，增加 5%的 3 年生存率。 Videtic回顾性分析了一组加拿大国家癌症研究所LD-SCLC 10 年放、化疗的随机经验[11]。 患者经 2 个周期的化疗后同步给予亚分割放疗。215 例LD-SCLC 患者接受了 6 个周期的化疗 （CAV-PE，每 3 周交替一次）。第二或三个周期化疗时同步给予TRT，剂量为 40 Gy （3 周 15 次）或 50 Gy （5 周 25 次）。在CR患者中给予PCI。215 例总的存活率 2、5年分别为 22.7% 和 7.2%, 平均存活时间 14.7 个月。122 例(57%) 行TRT 40 Gy （3 周） 、92 例(43%)行 50 Gy（5 周）。 40 Gy组 44%接受了 PCI 、50 Gy 组为 56%。有 26%的患者在放化疗时因毒性作 用而使放疗（RT）中止，平均时间为 5天。两个放疗组间与治疗相关的毒性无明显差别。40Gy 组 5 年总的和无疾病生存率分别为 14.3% 和 12.0%，50-Gy 组分别为 20.7% and 22.2%。第 一次治疗失败占 61%。第一次任何部位的复发 40Gy组和 50Gy组分别为 40% 和 42%，胸部作 为第一复发部分分别占 34%和 45%。证明超分割和常规放疗的疗效相似。 四、手术： 化疗结合局部治疗后，尚残存微转移灶，因此继续全身化疗有其重要性。如一组 59 例 SCLC 化疗缓解后作手术切除，术后 11 例未用化疗，均于 13 个月内死亡，而余 48 例术后 -5- http://www.paper.edu.cn 化疗者 5 年生存率达 33.2%。 广州孙逸仙医院报道 51 例SCLC(其中 IB 7 例, IIA 5 例, IIB 15 例, IIIA 20 例和IIIB 4 例)进行了手术治疗[12]。12 例患者接受全肺切除，35 例患者接受肺叶切除， 3 例接受肺 段切除，1 例探查。13 例仅行手术切除，38 例术前或术后接受 2~6 周期的化疗。 MST为 20.8 月。1, 3, 5年总的生存率分别为43.0%, 25.9%和20.1%。IB 期1, 3和5生存率分别为100.0%, 80.0%和 30.0%。II 期分别为 79.7%, 39.8%和 34.5%。III期分别为 52.4%, 21.8%和 5.46%。 手术结合化疗 1,3，5 年生存率分别为 77.5%, 38.5%和 23.8%，而单纯手术组分别为 41.7%, 16.7%和 8.3%(P< 0.01)。因此，手术结合化疗能更有效地提高存活率，是LD-SCLC的综合治 疗中的一种重要方法。 波兰Badzio研究显示[13]，在LD-SCLC 中接受手术治疗和非手术治疗的平均生存时间分别 为 22 个月和 11 个月（p<0.001)，而局部复发率分别为 15% 和 55% (p<0.001). 手 术组 2年和 5年生存率分别为 43%和 27%，而非手术组分别为 17% 和 4%。结果表 明，手术能有效地控制局部病灶，延长患者生命。 手术原则基于以下三个因素[14]： 1) 少数 LD-SCLC（T1，T2 期）以顺铂为主化疗后再手术，患者可以长期存活 2) 化疗和放疗后，LD-SCLC 局部复发率可达 20%~30%。手术可能比放疗更易控制 LD-SCLC 局部肿瘤的发展，但需进一步验证 3) 手术能从病理上精确评价化疗反应，纠正 SCLC 的诊断，因为部分患者可能为混合 细胞癌（与 NSCLC 混合） 在计划手术的患者中，术前应完成脑 MRI、纵隔镜（排除亚临床症状的 N2/N3 患者） 和 PET 检查，以确定有无远处转移。即便是有些禁忌证存在，在没有淋巴结转移的 T1、T2 患者进行新辅助化疗后，手术亦可作为首选治疗方法。对 II、III 期的患者，手术应基于充 分综合治疗的基础上，待临床症状控制后再进行。 五、免疫及基因治疗 生物缓解调解剂（BRM）为SCLC提供了一种新的治疗手段，如小剂量干扰素（2×106单 位）每周 3 次间歇疗法，转移因子、左旋咪唑、集落刺激因子（CSF）在肺癌的治疗中都能 增加机体对化疗、放疗的耐受性，提高疗效。 英国Assersohn 等报道 28 例SCLC患者随机分组[15], A组 14 例接受化疗结合分支杆菌疫 苗(SRL172) ,B组 14 例化疗不结合分支杆菌疫苗。治疗 12~15 周时两组的化疗毒性和总的反 应性相同。A、B两组的MST分别为 8.6 个月和 12.9 个月(P=0.10)。结合免疫治疗组的生存率稍 高。 美国 IMMUNOGEN 公司开发了一种针对 SCLC 的药物 huN901-DMI，它包括靶向 SCLC 的人单克隆抗体(huN901)，并结合以 maytansine 的衍生物一种称为 DMT 的高强度细胞毒制 剂。细胞杀伤药物只有到达由单克隆抗体靶向的肿瘤细胞才有活性。在临床前期的研究中， huN901-DMI 可消灭 SCLC。 六、中医药治疗： 祖国医学有许多单方，配方在肺癌的治疗中可以与西药治疗协同作用，减少患者对放疗、 化疗的反应，提高机体抗病能力，在巩固疗效，促进、恢复机体功能中起到辅助作用。 七、与长期生存相关的因素： SCLC 生存 3 年为关键年，LD-SCLC 通常在治疗开始后的第 2~3 年开始复发。而 3 年 后第二原发癌及其它疾病死亡成为主要因素。总结 SCLC 长期生存的因素有以下几方面： 1．SCLC 长期生存与放疗开始的选择时间相关。 2．EP 方案，尤其是 DDP 的应用是生存率提高的主要因素。 3．以 DDP 为主的联合化疗是提高长期生存率的主要措施。 -6- http://www.paper.edu.cn 4．化疗新药如：Taxol、Docetaxtel、GEM、CPT-11 等药物将在提高 SCLC 长期生存中 将占有一定地位。 SCLC 系典型的全身性疾病，全身性化疗是治疗的基石，适用于各个期别和不同程度的 病变范围，但在早、中期尚需结合局部治疗，以提高疗效。如 I 期 SCLC 病变尚局限，以往 报告：手术后 5 年生存率 10%左右，最高报告 30%，主要的失败原因是远道转移，术后化 疗可降低远道转移率。II-IIIa 期 SCLC 已有肺门以远的淋巴结播散，应先化疗后手术，再作 术后化疗。广泛期的 IIIb 和 IV 期 SCLC 则以全身治疗为主。 对 SCLC 治疗失败分析和长期存活因素的分析提示：对 SCLC 治疗应重点在控制局部复 发率和降低远道转移率。局部治疗是否有效、彻底既涉及患者今后局部复发的有无，同时也 是患者今后远道转移的重要因素，对 SCLC 患者来说获得性耐药的出现决定了全身治疗效果 的有效与否，肿瘤在最初的细胞减量治疗后的“爆发生长”在实验动物及临床放疗、手术、 化疗均可观察到。Jones 学说认为细胞减量治疗诱导肿瘤干细胞加速细胞周期导致肿瘤生长 加速，原因是机体在细胞减量后肿瘤供养系统并未受损坏，存活下来的肿瘤细胞较前获得更 高的营养供应；Trott 和 Kummernche 认为肿瘤象正常组织一样，在组织死亡后细胞残留部 分会加速生长，加速生长的细胞对局部治疗具有抵抗力，是肿瘤转移的大本营，并增加转变 成耐药细胞的可能性。组织加速再增殖难于估计，多数组织加速再增殖发生再肿瘤细胞减量 治疗的几周内，加速增殖迅速说明肿瘤在细胞减量治疗后残留的肿瘤干细胞比例高或增殖力 强，这也是肿瘤最为可怕的生物学特征之一。 Wong等回顾性分析了 52 例病理证实的SCLC患者的胸部CT片[16]。结果发现，胸内淋巴 结（LN）肿大和胸外转移的数量是两个独立的预后因素。无胸内LN转移的LD患者的生存期 明显长于胸内转移ED患者(平均生存时间为 1.6 年对 0.6 年，p=0.002)。无胸外转移而胸内 LN肿大在 0–2 个者生存期也明显长于有 3 个以上LN肿大者(平均生存时间 3.9 年对 1.3 年)。 在有胸外转移的患者中，有 0–2 个胸内LN肿大者生存期也明显长于有 3 个LN肿大者 (平均 生存时间 1.1 年对 0.6 年)。肿瘤大小不是预后的一个重要指标。 八、SCLC 综合治疗方法的选择 SCLC 的治疗是以多学科治疗为其治疗原则，多学科治疗的疗效又必须是根据每一患者 的具体情况对组成多学科治疗的化疗、放疗、手术及免疫和中医中药合理的有机的结合，才 能达到获得最佳疗效。 对于 SCLC 最好采用三明治疗法，即用化疗、放疗和再化疗的综合治疗。化疗每月 1 次，放疗穿插其中。SCLC 患者恶性程度高，其自发病开始即表现全身播散倾向，先行采用 化疗，有利于杀灭肿瘤区域以外的微小转移灶，防止或减少肿瘤发生耐化疗克隆，增加化疗 敏感性。更重要的是能最大限度地使瘤体缩小，临床期别降低，有利于放疗时尽可能保存周 围组织。另外，一段时间放疗后，瘤体局部血管完全闭塞，纤维细胞增生，血运减少，不利 于化疗。由于 SCLC 对化疗敏感，化疗目前在其治疗后，瘤体往往迅速缩小，随后进行放疗， 提高胸内肿瘤局部控制率，以后再行数个周期的化疗以巩固疗效，可大大提高其 5 年生存率。 所以在 SCLC 中采用三明治式疗法，不失为一种较为合理有效的方法。 挪威肺癌研究组进行了另一项II期临床试验[17]：患者接受 5 个疗程的化疗，紫杉醇 175 mg/ m2 D1;DDP 50 mg/ m2 D1; VP16 100 mg/ m2 D1; 口服VP16 100 mg 2/日，D 2- 5），间歇 3 周。化疗 3 个循环后放疗（ TRT）42 Gy 。患者达CR后行脑放疗。结果显示，39 例患者平 均随访 36 个月中，总有效率（RR）92% (CR 81%, PR 11%), MST21 个月。1 年和 2 年疾病 特异生存率各为 69%和 37%。29 例 CR患者中 83%复发，脑转移的复发率与局部复发率相 同，均为 42%。表明这种新的多元治疗模式对LD-SCLC非常有效，也易耐受。 日本临床肿瘤学组报道了LD-SCLC的III期临床试验[18]，231 例LD-SCLC 3 周余接受了 45 Gy 放疗（TRT），随机分组为序惯或同步放疗组。所有二者均给予 4 个循环的EP方案化 -7- http://www.paper.edu.cn 疗，序惯组化疗 4 个循环后开始TRT，同步组化疗第一个循环的第二天开始TRT。结果发现 同步放疗组生存率明显优于序惯放疗组。平均存活时间序惯组为 19.7 个月，同步组为 27.2 个月。2，3,5 年生存率序惯组分别为 35.1%, 20.2%和 18.3%, 而同步组分别为 54.4%, 29.8% 和 23.7%。但同步组的血液毒性明显为重。两组的严重食道炎并不常见，发生率分别为序惯 组 4%，同步组 9%。该研究强烈表明，LD-SCLC EP方案与放疗同步进行的疗效明显优于序 惯治疗。 中国科学远院肿瘤医院回顾性分析了 1260 例SCLC的疗效[19],其中LD 732 例,ED 500 例, 未分期 28 例)。化疗+放疗组（C+R）553 例，C+R+C组 355 例，R+C组 97 例，C组 126 例， R组 64 例，手术（S）+C+R组 65 例。C为 2-4 周期的化疗（COMP，COMC，COMVP，CE-CAP）。 R为 40-70Gy/4-7周。ED组接受化疗和/无姑息性放疗。结果表明，总的CR和PR率分别为 26.7% 和 52.3%。局部肿瘤的复发率和远处转移率分别为 58.8%和 61.5%。1，3，5 年生存率分别 为 50.2%，14.7%和 11.7%。MST为 12 个月。单因素和多因素分析表明，年代、性别、年龄、 肿瘤分期和治疗方法是重要的预后因素。S+C+R组疗效最好，C+R+C组的疗效优于C+R。因 此，如有可能，手术应作为LD-SCLC综合治疗的一部分。建议化疗早期应联合应用放疗， 以达到更好的疗效。 意大利学者Lucchi等[20]研究了 87 例SCLC术后标本微血管计数(MVC)和血管内皮生成 因子(VEGF)的情况。结果表明,血管生成在SCLC转移中起重要作用，SCLC中的MVC明显高 于NSCLC。MVC和VEGF的表达与预后明显相关。多变量分析表明，VEGF是一种独立的预 测指标。因此，血管抑制剂药物可能是治疗SCLC很有前途的药物。 德国学者Weinmann分析了 70 岁以上老人LD-SCLC的治疗情况[21],认为“多药联合化疗+ 胸部局部放疗, 完全缓解患者再给予头颅预防性脑放疗”这种传统的治疗方法同样适合于老 年患者。有些初步资料显示，在老年人中减少治疗方案的数量（如 2 个化疗周期代替 4 个周 期，与放疗结合）也可达到相似的结果。手术也适合于早期的LD-SCLC，且疗效优于单一 化疗。CE方案是最适合于老年人的两药联合治疗方案，但也有很多活性较高、毒性较小的 第三代化疗药，如泰素，吉西他宾和长春化碱等，同样适合于SCLC治疗。 美国西南肿瘤协作组报告了LD-SCLC 随访 10 年的长期疗效[22]，114 例患者接受了 3 个周期的PEV同步进行 45 Gy 胸部放疗（TRT）。巩固化疗包括 2 个周期的VCR，MTX，VP16， ADR和CTX。预防性脑照射（PCI）于化疗第三个周期时同步进行。PCI的总剂量是 30 Gy。 5 例存活且疾病无进展至少 13.2 年。平均随访时间为 14.2 年。38 例死于其它疾病，71 例死 于SCLC患者中，局部复发(LF) 24%，远处转移(DM)35%。LF与DM同步发生 25%，间歇发 生 16%。因此LF占 49%。10%出现第二个原发癌。因此，化疗与放疗同步进行能延长患者 生命。 德国Allica报道 150 例I-IIIa 期LD-SCLC多种治疗方案（包括化疗、放疗及手术）的疗 效[23]。所有手术的患者术前均行 3 个周期的新辅助化疗，部分患者还施行放疗。围手术期 死亡率 2%。平均存活时间 22.4 个月。所有患者手术的可能性为 84%。绝大多数患者手术 前后的分期有所不同。 1，2，5 年生存率分别为 79%, 47%, 和 32%。 Rowell报道英国 3 个随机研究、98 个非随机研究中[24]， SCLC伴上腔静脉阻塞（SVCO） 的发生率为 10.0%。在一项SCLC小的随机试验中证实，化疗结束后给予放疗SVCO复发率无 明显增加。SCLC化疗和/或放疗能使 77%的SVCO缓解;17% 还会复发。绝大多数SVCO患 者血管内置入支架后能使血管再通，长期有效率为 92%。支架置入后即便给予溶栓药复发 率仍然很高。激素的疗效和支架置入的最佳时间仍待探讨。 参考文献 -8- http://www.paper.edu.cn 1、Clarke C, Mulla i N, Tong C, et al。 Is incidence of small cell lung cancer (SCLC) on the raise? 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